1、術后硬膜外阿片類藥物鎮痛的研究分析【摘要】對近期硬膜外阿片類藥物術后鎮痛相關文獻進展了回憶，說明：持續輸注親水性阿片可產生選擇性脊髓鎮痛作用，而副作用發生率低；親脂性阿片藥鎮痛的產生可能脊髓作用有關，但單獨硬膜外給藥與靜脈內鎮痛相比并無明顯優勢；結合使用小劑量脂溶性阿片和局麻藥比全身性單獨注射阿片可能具有明顯的臨床優勢；還需進一步研究劑量范圍以獲得鎮痛最正確、副作用發生率最低的臨床效果。【關鍵詞】阿片類藥物鎮痛硬膜外術后1979年Behar1將嗎啡注入硬膜外腔治療頑固性疼痛獲得成功以來，人們對硬膜外阿片類藥物鎮痛進展了大量的研究。硬膜外單獨使用阿片類藥物或伍用局麻藥不僅可產生有效的鎮痛，還可減

2、少圍手術期生理紊亂的發生率，進步患者術后的綜合質量。1硬膜外阿片類藥物的作用機理1.1硬膜外阿片類藥物的鎮痛機理外周傷害信號通過纖維傳導至脊髓后角，促使突觸前程度釋放神經肽(P物質和神經激肽A)與興奮性氨基酸。激肽與突觸后膜神經激肽受體NK1、NK2結合，通過激活三磷酸鳥苷蛋白產生去極化和第二信使變化。谷氨酸可作用于后角神經元突觸后膜-氨基-3-羥-5-甲基-4-異惡唑丙酸(APA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NDA)受體。與NDA受體相連的離子通道通常為鎂離子所阻滯。然而，細胞去極化能使該鎂離子去除，引起鈣離子、鈉離子內流，導致進一步去極化。阿片類藥物可通過減少脊髓突觸前膜神經遞質的釋放以及

3、促使突觸后脊髓后角神經細胞膜超極化而產生鎮痛作用2。1.2硬膜外阿片類藥物的鎮痛特點硬膜外注射阿片類藥物不僅可以產生鎮痛作用，而且無運動或交感神經阻滯作用。阿片類藥物注入硬膜外腔后可通過脊髓滲入蛛網膜下腔或吸收擴散入血管。脊髓的主要屏障蛛網膜有親水區和疏水區，硬膜外阿片藥物必需首先能溶解并通過該兩區才能作用于脊髓發揮效應。脂溶性藥物易溶解并通過脊膜親脂區，但難以通過親水區，從而限制了其通過蛛網膜彌散的速率。中度脂溶性藥物易通過脊膜親脂質區與親水區，其脊膜通透性系數較高，如阿芬太尼、二氫嗎啡酮、哌替啶3。阿片類藥物的這些理化性質亦決定了其血管通透性。硬膜外注射高脂溶性阿片類藥物如芬太尼、舒芬太尼

4、后其擴散到血管內比蛛網膜下腔更容易。硬膜外注射后，脊髓阿片類藥物濃度是血管與蛛網膜下腔對該藥物攝取與分布速率相平衡的結果。高脂溶性和低脂溶性阿片類藥物脊膜通透性系數均較低。嗎啡屬親水性阿片，硬膜外單次注射后鎮痛作用起效較慢，但在腦脊液(SF)中滯留時間較長，從而鎮痛作用時效較長。Bernards等研究提示，硬膜外小劑量高脂溶性阿片類藥物可能通過某些選擇性脊髓作用而減輕低強度刺激產生的疼痛；但是硬膜外較大劑量高脂溶性藥物確系通過再分布入腦(脊髓以上作用)，即SF中嘴側擴散和(或)吸收入體循環而發揮其對高強度不良刺激的鎮痛作用。1.3不良作用呼吸抑制4、嗜睡、瘙癢5都與阿片類藥物在SF中向嘴側遷移

5、有關。親脂性和親水性阿片在硬膜外注射后這些副作用出現的時間不同。嗎啡的嘴側遷移有劑量依賴性現象，并且時間過程可以預測。相反，腰部硬膜外注射脂溶性阿片類藥物后藥物嘴側遷移與呼吸抑制發生率那么不能預測。Gurlay等6證明腰部硬膜外注射芬太尼后10in頸部SF出現峰值濃度，平均為腰部SF峰值的10。然而6個患者中有2個患者頸部SF峰值濃度為其他患者的兩倍。用低位硬膜外導管以14g/h連續輸注72h后，血漿和小腦延髓池SF蘇芬太尼濃度分別為腰部SF的56和82%7。因此，親脂性阿片也表現為嘴側遷移，只是不如嗎啡那樣可預測。這些差異提示，術后硬膜外注射親脂性阿片類藥物或嗎啡鎮痛，均需要對患者監護以防呼

6、吸抑制的發生。2術后硬膜外阿片類藥物的臨床應用2.1嗎啡嗎啡是FDA最早認可用于椎管內注射的阿片類藥物。硬膜外嗎啡可以連續推注或持續輸注給藥。大量研究顯示連續推注嗎啡平均劑量713g/d以及持續輸注嗎啡平均劑量614R/d時，呼吸抑制發生率分別為1/500、1/15008。新近一項臨床研究說明硬膜外持續輸注嗎啡的鎮痛質量優于連續推注給藥9。因此，從臨床鎮痛效果與呼吸抑制發生率來考慮，硬膜外持續輸注嗎啡更有益于患者。2.2二氫嗎啡酮二氫嗎啡酮的鎮痛質量和嗎啡相似，但起效較快，作用時間較短。硬膜外連續推注與硬膜外持續輸注E法用量分別是嗎啡的1/5和1/3。與嗎啡0.450.90g/h相比，二氫嗎啡

7、酮0.150.30g/hE法的瘙癢發生率僅為嗎啡的1/4(11與44)。Liu等10為到達同樣鎮痛效果，恥骨后前列腺癌根治術患者術后前3d靜脈注射和E法二氫嗎啡酮用量為2：1，硬膜外組騷癢發生率較高。該研究提示硬膜外注射二氫嗎啡酮可產生脊髓鎮痛，但在鎮痛改善、病人滿意或臨床效果方面并不優于靜脈注射。2.3哌替啶哌替啶為術后常用鎮痛藥，傳統上多用皮下、肌肉或靜脈注射。Yarnel等11比擬研究了哌替啶用于剖宮產術后患者自控硬膜外鎮痛(PEA)和肌肉注射鎮痛的效能和平安性。前者24h哌替啶的用量顯著減少，視覺疼痛評清楚顯降低，兩組不良反響無明顯差異。Rsaeg等12研究結果說明哌替啶PEA鎮痛效果

8、不如硬膜外單次注射嗎啡。ade等13對剖宮產術后PEA與靜脈內患者自控鎮痛(IVPA)的研究顯示，后者患者滿意率和副作用發生率明顯低于前者。諸多研究提示硬膜外哌替啶鎮痛相對于靜脈途徑并無顯著的臨床優勢。2.4芬太尼芬太尼用于硬膜外鎮痛尚有爭議。有研究說明硬膜外或靜脈注射芬太尼在鎮痛質量、副作用發生率、每日用量及用藥后24h的血漿濃度等方面相似14，15。因此，臨床上硬膜外注射芬太尼并不優于靜脈注射。這些研究提示術后硬膜外芬太尼注射鎮痛的機理主要是全身性的。然而，也有研究提示硬膜外注射芬太尼可能有脊髓作用。轉貼于論文聯盟.ll.2.5舒芬太尼如同芬太尼，舒芬太尼通過脊髓和脊髓上作用而產生鎮痛。研

9、究說明術后硬膜外與靜脈注射舒芬太尼鎮痛效果、血漿程度相近，只不過靜脈注射組呼吸抑制發生率高一些。值得重視的是對長期使用阿片類藥物(25g/d嗎啡或相當量)而產生阿片耐受的患者，硬膜外注射蘇芬太尼有良好的鎮痛效果。入院前口服嗎啡250g/d能獲得良好效果的癌痛患者，術后盡管硬膜外注射大劑量嗎啡(甚至到2g/h)伍用0.1的布比卡因仍無較好的療效。而改用較小鎮痛劑量(1417g/h)的舒芬太尼便可獲得充分的鎮痛效果16。由此可認為：耐受的形成是因為阿片受體的總量下降，而舒芬太尼具有較高的內在活性，表現為僅占據較少的受體就可發揮鎮痛效應。2.6阿芬太尼阿芬太尼的脊膜通透系數較高，似為術后硬膜外鎮痛的

10、良好選擇，然而其作用短暫。一次注射阿芬太尼15gg/kg僅維持約1h的術后鎮痛。hauvin等17比照研究了阿芬太尼PEA與IVPA術后鎮痛，研究說明，鎮痛質量、副作用發生率無明顯差異，提示術后硬膜外阿芬太尼鎮痛比靜脈途徑并無優勢。3阿片類藥物與局麻藥結合應用臨床上結合應用局麻藥和阿片類藥物術后鎮痛的目的在于：減少兩種藥物的應用劑量；維持或增強鎮痛程度；減少阿片和(或)局麻藥不良反響發生率。根底實驗18及臨床研究19都證實局麻藥(如布比卡因和利多卡因)和阿片(嗎啡和芬太尼)在分娩痛和術后疼痛上都有協同鎮痛作用。hestnut等19證實芬太尼2g/L伍用0.0625布比卡因均可到達上述的3個目的

11、。該研究中由于芬太尼和布比卡因用量都小于兩者單獨使用的鎮痛劑量，所以提示兩藥物有互相增強作用。Lenasla等8最近的研究說明，老年癌痛患者以0.1布比卡因結合0.01嗎啡以69l/h硬膜外輸注時鎮痛效果較好，副作用發生率低。結合應用布比卡因和舒芬太尼或芬太尼可能表達高脂溶性阿片應用于術后硬膜外鎮痛的價值。硬膜外注射小劑量阿片的副作用發生率可能低于靜脈。然而，臨床上理想的阿片類藥物與局麻藥的劑量范圍還需進一步研究。Tejani等18發現布比卡因增強阿片類藥物抗傷害性刺激的作用呈劑量依賴性，雖然增強嗎啡對阿片受體的結合是其主要的作用，但是大劑量布比卡因可抑制阿片配體與脊髓所有受體的結合。所以，硬

12、膜外結合應用局麻藥與阿片類藥物時應考慮這個問題。參考文獻1ajrPJretal.ASurg，1996；62：45.2DikensnAH.BredBull，1991；47：690.3Bernardsetal.Anesthesilgy.1991；77：750.4GurlayGKetal.Pain，1985；23：317.5ThasDAetal.Anesthesilgy，1993；79：548.6GaulgyGKetal.Pain，1989；38：253.7deLeneslaAetal.Anesthesilgy，1992176：853.8deLeneslaAetal.Anesthesilgy，1994；81：368.9RaukRLetal.Anesth1994；19：316.10LiuSetal.Anesthesilgy，1995；82：682.11YanelRetal.RegAneth，1992；17(6)：329.12RsaegPetal.anJAnaeth，1994；41(11)：1063.13adeLetal.AnaesthIntensiveare，1993；21(4)：416.14GlassPSAetal.AnesthAnalg，1992；74：345.15SandlerANe