國家衛(wèi)生和計劃生育委員會“十二五”規(guī)劃教材全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會“十二五”規(guī)劃教材供衛(wèi)生管理及相關(guān)專業(yè)用全國高等學(xué)校教材藥品管理學(xué)主編張新平劉蘭茹副主編陳飛虎周旭美PharmaceuticalPolicyandManagement第六章

新藥研究與藥品注冊管理章前案例——“磺胺酏劑事件”

1937年，美國藥師瓦特金斯為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實驗即全部進(jìn)入市場，用于治療感染性疾病。該年的9～10月間，開始出現(xiàn)大量腎功能衰竭的病人，共358，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)，成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。“反應(yīng)停”災(zāi)難

“反應(yīng)停”即沙利度胺（thalidomide）。聯(lián)邦德國ChemieGruenenthal制藥公司于1956年將“反應(yīng)停”作為非處方鎮(zhèn)靜催眠藥正式推向市場，并宣稱沙利度胺是“安全的催眠藥”。它可以減輕孕婦在懷孕初期常見的嘔吐反應(yīng)，是“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時的廣告語），因此被命名為“反應(yīng)停”、“臨時保姆”等。很快在歐洲、南美洲、加拿大及其他國家和地區(qū)上市。1960年，開始準(zhǔn)備“反應(yīng)停”向FDA申報在美國上市。FDA在審評中認(rèn)為Merrell公司提交的臨床試驗和動物試驗的數(shù)據(jù)不充分，暫時沒有批準(zhǔn)“反應(yīng)停”在美國上市。反應(yīng)停-海豹肢畸形兒童

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：新藥概念；藥品注冊的定義及分類；藥品注冊申請的類型；新藥注冊審批程序。熟悉：新藥研發(fā)的過程；藥品臨床研究的分期和要求；新藥審批程序；GLP、GCP的主要內(nèi)容。了解：藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則；藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)規(guī)定。第一節(jié)概述概述藥物的研究與開發(fā)（researchanddevelopment,R&D）是科學(xué)發(fā)展、人類進(jìn)步的重要領(lǐng)域之一。國家對藥物研究與開發(fā)的全過程實施監(jiān)督管理，其主要目的是為了保障藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。內(nèi)容：新藥的概念新藥研究的特點新藥研發(fā)的概況和趨勢藥品注冊管理的發(fā)展

一、新藥的概念新藥是指新研制的、臨床尚未應(yīng)用的藥物，其化學(xué)本質(zhì)應(yīng)為新的化合物或稱新化學(xué)實體（newchemicalentities，NCE）、新分子實體（newmolecularentities，NME）、新活性實體（newactivesubstances，NAS）等。新藥，是未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。

——《藥品管理法實施條例》二、新藥研究的特點

多學(xué)科交叉滲透研究投入巨大研發(fā)周期長研發(fā)風(fēng)險高

政府嚴(yán)格監(jiān)管三、新藥研發(fā)的概況和趨勢新藥研發(fā)策略上首先需要關(guān)注的是社會對醫(yī)藥的需求。（如人口結(jié)構(gòu)的變化以及疾病譜的演進(jìn)）

上世紀(jì)七十年代

惡性腫瘤、慢性疾病的治療藥物

抗高血脂、糖尿病、抑郁癥藥物

感染性疾病、消化系統(tǒng)疾病和抗高血壓藥物

上世紀(jì)九十年代

本世紀(jì)初

新藥研究開始逐漸轉(zhuǎn)向生物制藥領(lǐng)域

近些年三、新藥研發(fā)的概況和趨勢目前國際上新藥研發(fā)主要有五大模式：突破性新藥研究開發(fā)(創(chuàng)新新穎的分子結(jié)構(gòu)模型)

模仿性新藥研究開發(fā)(創(chuàng)制“me-too”新藥)延伸性新藥研究開發(fā)（已知藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)）發(fā)展制劑新產(chǎn)品（現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)）具新適應(yīng)證藥物的開發(fā)（現(xiàn)有藥物的新用途研究）四、藥品注冊管理的發(fā)展

時間 事件或法規(guī) 內(nèi)容、影響或意義時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國外1937磺胺酏劑事件

全球第一次明確規(guī)定新藥上市前，必須完成臨床前毒理試驗及其他證明材料以保障新藥的安全性。1961沙利度胺（反應(yīng)停）事件引起了人們對藥物安全性評價的重視1975-1979FDA提出并發(fā)布GLP美國對進(jìn)口藥品都是以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗檢查的，在一定程度上GLP已被國家承認(rèn)并得到廣泛應(yīng)用，其他各國也開始紛紛制定本國的GLP四、藥品注冊管理的發(fā)展

時間 事件或法規(guī) 內(nèi)容、影響或意義時間事件或法規(guī)內(nèi)容、影響或意義國內(nèi)1984《藥品管理法》對有關(guān)新藥審批作出專門規(guī)定1985原衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》對毒理學(xué)評價提出了具體要求1993-1994原國家科委發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》（試行）推行指導(dǎo)階段1996原國家科委發(fā)布《<藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定>(試行)實施指南》和《執(zhí)行情況驗收檢查指南》（試行）1999SDA頒布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）修訂后的GLP符合我國加入WTO后國際公認(rèn)的原則的規(guī)定2003原SFDA頒布《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》第二節(jié)新藥研究的質(zhì)量管理第二節(jié)新藥研究的質(zhì)量管理

新藥研究的過程

藥物的臨床前研究

藥物的臨床研究

新藥研究質(zhì)量管理規(guī)范

《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

一、新藥研究的過程新藥研究指新藥從實驗室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個過程，包括新藥發(fā)現(xiàn)研究和新藥開發(fā)研究兩大階段。根據(jù)保護(hù)社會公眾健康的要求，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理部門不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。新藥開發(fā)研究的三個階段1系統(tǒng)評價新的候選藥物，確定其是否符合以人體為受試對象的臨床試驗的要求。該階段包括：藥學(xué)研究、藥理學(xué)研究和藥物毒理學(xué)研究。

2臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，新藥在完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗后可申請新藥證書，獲得批準(zhǔn)即可作為新藥在臨床使用。

3新藥批準(zhǔn)上市以后對其所進(jìn)行的評價，目前主要指Ⅳ期臨床試驗，主要目的是對藥品在擴(kuò)大的人群中使用的安全性及療效的進(jìn)一步監(jiān)測。臨床前研究與臨床研究申請臨床研究與新藥申請新藥的上市監(jiān)測

二、藥物的臨床前研究藥物的臨床前研究可以概括為新藥的藥學(xué)研究和藥理毒理學(xué)研究兩個方面。臨床前研究藥學(xué)研究包括藥物的理化性質(zhì)、工藝流程以及劑型的選擇等等。藥理毒理學(xué)研究包括藥理學(xué)研究，急慢性毒性研究、特殊毒理研究等等。（一）新藥的藥學(xué)研究藥學(xué)研究的主要任務(wù)有：研究新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含量測定方法等；研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；研制出適合于工業(yè)生產(chǎn)的原料藥及其制劑的技術(shù)工藝路線；研究原料和制劑的穩(wěn)定性；制訂原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；提供臨床前評價和臨床試驗所需要的藥品。

（一）新藥的藥學(xué)研究主要內(nèi)容有：1．新藥的選題立項2．新藥的藥物化學(xué)研究理化性質(zhì)、工藝流程、中試生產(chǎn)3．新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究4．新藥的劑型研究（二）新藥的藥理、毒理學(xué)研究

1、新藥的藥理學(xué)研究：包括藥效學(xué)研究和藥代動力學(xué)研究。

其目的是：

了解新藥是否具有防治和診斷疾病的作用，與目前臨床應(yīng)用公認(rèn)的已知有效藥物的差別和特色；觀察新藥在有效劑量范圍內(nèi)對機(jī)體其他系統(tǒng)重要生理功能的影響；了解新藥在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化規(guī)律，如血藥達(dá)峰濃度和時間、半衰期、生物利用度等；探索和確定新藥的作用靶點和機(jī)制。2、新藥毒理學(xué)研究：包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、特殊毒理研究等。（二）新藥的藥理、毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究長期毒性試驗

特殊毒理研究

急性毒性試驗三、藥物的臨床研究

新藥的臨床研究定義指新藥開發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認(rèn)識新藥用于人體的安全有效性。根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗(clinicaltrial)和生物等效性試驗(bioequivalenttest)。1、新藥臨床試驗的分期及研究內(nèi)容2、藥物的生物等效性試驗定義

是通過研究新制劑與相同藥物已知制劑在人體內(nèi)是否具有生物等效性，推斷兩者是否具有相同療效和不良反應(yīng)。藥物臨床試驗被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實施，逾期未實施的原批準(zhǔn)證明文件自行廢止，仍需進(jìn)行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)重新申請。申請人完成臨床試驗后，應(yīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理部門提交臨床試驗總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告以及數(shù)據(jù)庫。四、新藥研究質(zhì)量管理規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范

(GLP）

藥物臨床前研究中的安全性評價研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

。藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)藥物臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。（一）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》GLP1、意義：GLP是進(jìn)行藥效、毒性動物試驗的準(zhǔn)則，適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床研究，是指導(dǎo)科研機(jī)構(gòu)研制安全、有效藥物的指令性文件，旨在確保臨床前研究的實驗質(zhì)量和實驗數(shù)據(jù)的可靠以及實驗的安全性。施行日期：2003年9月1日起。2、我國GLP的主要內(nèi)容明確了我國制定GLP的目的、依據(jù)和適用范圍。規(guī)定了組織機(jī)構(gòu)和人員要求：要求非臨床安全性評價研究機(jī)構(gòu)應(yīng)：①建立完善的組織管理體系；②配備機(jī)構(gòu)相適應(yīng)的符合條件的各類人員；③明確了各類人員的職責(zé)。實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料的要求標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standardoperatingprocedure，SOP）研究工作的實施的要求資料檔案明確了監(jiān)督檢查的主體及責(zé)任3、GLP所用術(shù)語的定義非臨床研究：系指為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗。包括：單次給藥的毒性試驗、反復(fù)給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學(xué)試驗及與評價藥物安全性有關(guān)的其他試驗。非臨床安全性評價研究機(jī)構(gòu)：系指從事藥物非臨床研究的實驗室。3、GLP所用術(shù)語的定義實驗系統(tǒng)：系指用于毒性試驗的動物、植物、微生物以及器官、組織、細(xì)胞、基因等。質(zhì)量保證部門：系指非臨床安全性評價研究機(jī)構(gòu)內(nèi)履行有關(guān)非臨床研究工作質(zhì)量保證職能的部門。批號：系指用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，以保證供試品或?qū)φ掌返目勺匪菪浴＃ǘ端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》GCP定義：GCP是指導(dǎo)我國藥品臨床試驗的法規(guī)性文件。以人體為對象的臨床試驗均以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包括方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。目的：在于保證臨床試驗過程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。施行日期：2003年9月1日起我國GCP的主要內(nèi)容

1.受試者的權(quán)益保障

在藥物臨床試驗過程中，必須將受試者的權(quán)益、安全和健康放在高于科學(xué)和社會利益的考慮，對受試者的個人權(quán)益，通過倫理委員會與知情同意書給予充分的保障；倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。我國GCP的主要內(nèi)容

2.試驗方案

臨床試驗方案的內(nèi)容應(yīng)包括：試驗的目的意義、申辦者與研究者的資質(zhì)、試驗設(shè)計的原則，試驗用藥品的使用的規(guī)定、臨床和實驗室檢查的記錄、不良事件的記錄和嚴(yán)重不良事件的報告、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等。我國GCP的主要內(nèi)容3.臨床研究實施人員：包括研究者、申辦者、監(jiān)查員等研究者是實施臨床試驗并對質(zhì)量及受試者安全與權(quán)益負(fù)責(zé)人員，GCP對試驗研究者提出嚴(yán)格要求，如研究者必須經(jīng)資格審查，由具有臨床試驗專業(yè)特長、資格和能力人擔(dān)任。申辦者是發(fā)起一項臨床試驗并對試驗啟動管理、財務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司機(jī)構(gòu)或組織。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人應(yīng)由有適當(dāng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)資格，熟悉GCP有關(guān)法規(guī)及臨床試驗經(jīng)驗的人擔(dān)任。我國GCP的主要內(nèi)容4.記錄與報告

臨床試驗中的資料均須按規(guī)定保存及管理，研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年。申辦者應(yīng)保存臨床試驗資料至試驗藥物被批準(zhǔn)上市后五年。5.質(zhì)量保證

GCP所用術(shù)語的含義臨床試驗（ClinicalTrial）：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。GCP所用術(shù)語的含義研究者手冊（Investigator’sBrochure）：是有關(guān)試驗藥物在進(jìn)行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料。知情同意書（InformedConsentForm）：是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧惋L(fēng)險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。GCP所用術(shù)語的含義倫理委員會（EthicsCommittee）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。不良事件（AdverseEvent）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。GCP所用術(shù)語的含義標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（StandardOperatingProcedure,SOP）：為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。設(shè)盲（Blinding/Masking）：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知，雙盲指受試者、研究者、監(jiān)查員或數(shù)據(jù)分析者均不知治療分配。五、《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》是保證藥物研究和開發(fā)過程科學(xué)性和規(guī)范性的技術(shù)文件。意義：藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則是藥物監(jiān)督管理部門、申請方和研究者對相關(guān)技術(shù)問題達(dá)成的共識，以保證藥物研究和開發(fā)過程的科學(xué)性、規(guī)范性的指導(dǎo)性技術(shù)文件，旨在幫助和指導(dǎo)新藥研制單位用科學(xué)、規(guī)范的方法和程序開展新藥研究工作，它們雖不是法規(guī)，卻是很重要的科學(xué)實踐經(jīng)驗總結(jié)，同時也是藥品管理機(jī)構(gòu)、藥品審評機(jī)構(gòu)審批新藥的依據(jù)。第三節(jié)

藥品注冊的申報與審批藥品注冊定義藥品注冊：是指國家藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。是保障群眾用藥安全有效性的重要手段。藥品注冊藥品的注冊分類

新藥申報與審批

仿制藥申報與審批

進(jìn)口藥品申報與審批

藥品補(bǔ)充申請、藥品再注冊

非處方藥注冊

藥品批準(zhǔn)文號的格式

一、藥品的注冊分類我國《藥品注冊管理辦法》根據(jù)藥品的性質(zhì)及我國臨床用藥實際種類，將藥品分成中藥、天然藥物和化學(xué)藥品及生物制品三大類別。各大類藥品又分別按照不同類型藥物研究開發(fā)的成熟程度，即對所研制藥品的藥學(xué)特性、藥理毒理性質(zhì)及臨床特性的認(rèn)知狀況，該類型藥品在國內(nèi)外上市銷售情況以及是否已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)作進(jìn)一步分類。（一）中藥、天然藥物的注冊分類未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。（二）化學(xué)藥品的注冊分類未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品。改變