1、精選優質文檔傾情為你奉上精選優質文檔傾情為你奉上專心專注專業專心專注專業精選優質文檔傾情為你奉上專心專注專業教案（理論）章節名稱 第二節 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs 第 7 課次 總 32 課次 教學時數 2 授課教師 【教學目的與要求】1熟悉抗膽堿藥的發展和結構類型。2掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。3熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關系、化學合成方法和藥物作用的靶點。【教學方法】理論講授課件教學問答法【參考資料】藥物化學 主編：尤啟東 人民衛生出版社藥物化學課件【重點與難點】重點：硫酸阿托品、溴丙胺太林的命名、理化性質、合成。難點：

2、阿托品類藥物的構效關系。【教學過程設計】 提出問題 2分鐘 導入新課3分鐘 展示目標 1分鐘 課堂講授 85分鐘 課堂小結7分鐘 布置作業2分鐘【教學內容綱要】第二節 抗膽堿藥 Anticholinergic Drugs對于因膽堿能神經系統過渡興奮造成的病理狀態，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節后膽堿能神經支配的效應器上的M受體，呈現抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。神經節

3、阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1膽堿受體，穩定突觸后膜，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，表現為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。一茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品 Atropine SulphiteAtropine 化學結構中具有莨菪烷（Tropane）骨架，莨菪烷3位帶有羥基即為莨菪醇。羥甲基苯乙酸簡稱莨菪酸。由（）莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱為（）莨菪堿。由于莨菪酸在提取分離過程中極易發生消旋化，所以Atropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿

4、活性主要來自S（-）-莨菪堿，雖然S（）莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強850倍，毒性更大。臨床應用Atropine更安全，而且外消旋體更易制備。Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。將Atropine做成季銨鹽，因難以通過血腦屏障，而不能進入中樞神經系統，不呈現中樞作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。氫溴酸山莨菪堿 Anisodamine HydrobromideAnisodamine 是上世紀60年代我國學者從我國特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物

5、堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品稱“6541”，人工合成品胃消旋體，稱“6542”。與Atropine的結構比較6位多了1個羥基。氫溴酸東莨菪堿 Scopolamine Hydrobromide與Atropine 的結構比較Scopolamine 6，7位多了1個氧橋。對比上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine 等茄科生物堿的化學結構，很容易看出他們的區別只是6，7位氧橋和6位羥基的有無。氧橋和羥基的存在與否，對藥物的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強。而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強，對大腦

6、皮層明顯抑制，臨床作為鎮靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。Atropine 無氧橋，無羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。二合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林 Propantheline BromidePropantheline 是從Atropine的結構改造中發展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應用中常引起多種不良反應。對Atropine進行結構改造，尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的發展方向之一。下面對M受體拮抗劑的構效關系加以討論。1在M受體上乙

7、酰膽堿結合位點周圍是一個疏水區，拮抗劑上相應與此的R1和R2部分的較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環或雜環時可產生強烈的拮抗活性，尤其2個環不一樣時活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環、環戊基和苯環、環己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數M受體拮抗劑的R3為OH。3大多數強效抗膽堿藥結構中X是酯鍵COO，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是O，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環定和比哌立登等（見page 97），因疏水性較大，易進入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。4大多數強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負離子部位結合，對形成藥物受體復合物起重要作用。N上取代基