1、給藥：大腦的食物蔡立英/編譯莫莉紹伊赫特研發(fā)了一種聚合物，能在對大腦造成最小損傷的情況下把藥物輸送到大腦中風(fēng)恢復(fù)的關(guān)鍵是巧妙地使腦細(xì)胞恢復(fù)健康而在此過程中不造成更多的損傷。一個(gè)聰明的給藥系 統(tǒng)就能做這個(gè)把戲。莫莉紹伊赫特(Molly Shoichet )彈出針頭上的帽子，輕推柱塞直到一小顆珠粒狀的物質(zhì)出現(xiàn)。她 把注射器上下顛倒，但是那個(gè)小小的球泡依然保持不動(dòng)。液體幾乎立即就變成了凝膠一一紹伊赫特希望通 過凝膠能把藥物直接輸送到大腦。注射器中的物質(zhì)是稱為水凝膠的三維網(wǎng)狀聚合物。當(dāng)它順著狹窄的針頭流下來時(shí)，是一種粘性流體， 一旦把它注射到體內(nèi)，就會(huì)變成凝膠。“它會(huì)迅速膠化，這一點(diǎn)非常重要，這樣它就

2、不會(huì)擴(kuò)散得太快。” 紹伊赫特說，她是加拿大多倫多大學(xué)的一位聚合物化學(xué)家和生物醫(yī)學(xué)工程師。紹伊赫特設(shè)計(jì)用水凝膠來幫助修復(fù)中風(fēng)后被剝奪了氧氣的大腦組織。大腦具有自我更新的細(xì)胞叫做神 經(jīng)干細(xì)胞，能夠分化成多種細(xì)胞類型。中風(fēng)后，這些細(xì)胞會(huì)移動(dòng)到損傷處進(jìn)行修復(fù)，但是作為一般規(guī)則， 沒有足夠的細(xì)胞能發(fā)育成為功能組織，所以持續(xù)的損傷跡象還會(huì)存在。為了巧妙地使大腦愈合，研究者面 臨兩個(gè)主要的挑戰(zhàn)：一個(gè)是如何保持細(xì)胞存活足夠長的時(shí)間讓它們發(fā)育成熟，另一個(gè)是如何將它們整合到 神經(jīng)回路，使它們能夠修復(fù)組織、恢復(fù)功能。水凝膠策略旨在解決這兩個(gè)問題，就像一個(gè)園丁準(zhǔn)備種植時(shí)，會(huì)把最好的土壤混合在一起，并且加上 數(shù)量合適的

3、化肥，紹伊赫特正在創(chuàng)造靈活的肥料來喂食和培養(yǎng)未成熟的腦細(xì)胞。紹伊赫特從2008年開始研究中風(fēng)，她的實(shí)驗(yàn)室正在與多倫多大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生查爾斯塔特(Charles Tator )及其研究生迪恩皮古普塔(Dimpy Gupta )合作，設(shè)計(jì)一種能用于治療脊髓損傷的水 凝膠。這種材料必須足夠液體化，能流過超細(xì)針，但是又必須足夠堅(jiān)固，在被注射到脊髓和包裹著它的厚 厚的隔膜之間的空隙時(shí)能留在原地不動(dòng)。多倫多大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家辛迪莫斯黑德(Cindi Morshead )從事脊髓損傷項(xiàng)目的另一部分研究工作，建議他們嘗試用一種類似的方法修復(fù)中風(fēng)損傷的大腦。2006年，莫斯黑德使用兩個(gè)生長因子輸注來巧妙地使中

4、風(fēng)損傷的小鼠大腦愈合。在中風(fēng)發(fā)作4天后,她使用稱為插管的中空管，連續(xù)7天把表皮生長因子輸注到小鼠大腦，促使小數(shù)目的干細(xì)胞在大腦中增殖并遷移到損傷部位。然后，她連續(xù)7天輸注紅細(xì)胞生成素，促進(jìn)干細(xì)胞分化成神經(jīng)細(xì)胞。這種組合生效了，損傷部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量增多，損傷區(qū)域也變小了。避開健康組織麻煩是這項(xiàng)技術(shù)要求進(jìn)行外科手術(shù)，會(huì)損傷健康的大腦組織。“手術(shù)太具有侵害性了。”莫斯黑德 說，她好奇紹伊赫特的水凝膠是否能消除使用插管的需要。紹伊赫特面臨的第一個(gè)挑戰(zhàn)是尋找到一種方法讓生長因子既能連續(xù)釋放也能持久釋放：一種生長因子 需要在中風(fēng)4天后釋放，第二種生長因子需要在 7天后釋放，而每一種生長因子都需要持續(xù)釋放

5、一周正中目標(biāo)水聯(lián)腋寰仃物可息軸準(zhǔn)崖位沖行節(jié)瑟地慚達(dá)大惱修址藥物部位滴人大腦屮民的纖細(xì)胞企集聲二擁 中從而延遲它的釋放程膠含有透叩質(zhì)釀H便它保持 液俸狀”含農(nóng)甲堆纖維卓使得 它一冃注人丈.齣就僉膠化表皮牛艮因弔- 立即釋放岀札 姍滋神經(jīng)細(xì)腕 的再牛.氏禪膠時(shí)何軸 *.SKSI 子控制給藥的一種方法是把藥物包裹在一種聚合物中，使藥物在體內(nèi)的分解有時(shí)間節(jié)奏。這是紹伊赫特 的專業(yè)領(lǐng)域之一。在美國馬薩諸塞州阿姆赫斯特大學(xué)修得聚合物科學(xué)與工程博士學(xué)位之后，她加入了位于 羅德島普羅維登斯的西托醫(yī)療公司，她在那里設(shè)計(jì)用來包裹治療帕金森癥、糖尿病和慢性疼痛的藥物聚合 物。就在這里，她的材料專業(yè)受到了生命科學(xué)的影

6、響。“我周圍是非常聰明的生物學(xué)家，”她說，“不是 從架子上撿現(xiàn)成的東西看它是否有效，我要設(shè)計(jì)一種材料來產(chǎn)生他們想要的反應(yīng)。”對于水凝膠，紹伊赫特先是把納米尺寸的液滴狀的每一種生長因子包裹在聚合物中，接著她在促紅細(xì) 胞生成素包裹中加入一層聚癸二酸，使得藥物不會(huì)在同一時(shí)間與內(nèi)皮生長因子一起被釋放。然后，她把液 珠懸浮于凝膠中。為了在研發(fā)中拔得頭籌，她繼而在中風(fēng)老鼠模型中進(jìn)行測試。紹伊赫特、莫斯黑德和她們的合作者固定了一個(gè)小圓盤，在顱骨開了一個(gè)洞，把水凝膠直接滴落到中 風(fēng)損傷的小鼠大腦。這樣做是有效果的：與那些通過插管接收生長因子的小鼠相比，這些小鼠大腦的死亡 組織的區(qū)域變小了，在損傷區(qū)域有了更多存

7、活的神經(jīng)細(xì)胞，炎癥更少了。因?yàn)?天的延遲意味著幾乎很少的細(xì)胞仍然還活著，研究者看到的大腦中存活的神經(jīng)細(xì)胞可能是新生的細(xì)胞而不是修復(fù)的細(xì)胞。盡管紹伊赫特和莫斯黑德最感興趣的是中風(fēng)后使用大腦現(xiàn)有的干細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)，她們也進(jìn)行了干 細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)。在未發(fā)表的研究工作中，她們把水凝膠與來自一個(gè)健康的成年小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞混合在一 起，然后直接注射到中風(fēng)損傷的小鼠大腦中。這些通過水凝膠導(dǎo)入的細(xì)胞比直接移植的細(xì)胞存活得更久， 但是結(jié)果還是達(dá)不到紹伊赫特的目標(biāo)。她希望讓干細(xì)胞在移植之前分化，從而增加神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量。年輕的心紹伊赫特和莫斯黑德對她們的水凝膠方法依然很樂觀。這種方法避免了靜脈注射干細(xì)胞或藥物面臨的

8、 并發(fā)癥，這是一種在早期臨床試驗(yàn)中經(jīng)過測試的方法。靜脈注射的主要問題是血腦屏障限制了生長因子進(jìn) 入大腦的通路，所以通常需要更高的藥物劑量，而這會(huì)導(dǎo)致副作用。紹伊赫特和莫斯黑德正在配置水凝膠的成分，以改善其藥效。她們添加了環(huán)孢素，一種促進(jìn)神經(jīng)前體 細(xì)胞存活的藥物。她們還在尋找能幫助修復(fù)損傷部位的其他分子和策略，比如分解中風(fēng)后通常會(huì)形成的神 經(jīng)膠質(zhì)組織的疤痕。另一個(gè)目標(biāo)是看看水凝膠療法是否對年長的哺乳動(dòng)物有效，因?yàn)椤斑@是中風(fēng)損傷的最主要的人群，而 且年長者的身體沒有年輕人的身體那么好恢復(fù)。”莫斯黑德說。其他研究者也在研發(fā)修復(fù)中風(fēng)損傷大腦的生物材料。沒有一個(gè)研究組復(fù)制了紹伊赫特和莫斯黑德研究 組的侵害性較小的水凝膠方法，但是一些研究組的研究沿著類似的路徑。例如，日本的名古屋城市大學(xué)醫(yī) 學(xué)科學(xué)研究生院的一個(gè)研究組在小鼠大腦中注入了鑲有一種生長因子的明膠微球。胰島素生長因子 1 增加 了稱為腦室下區(qū)的一部分大腦區(qū)域