乙肝相關性腎炎

病理診斷及治療進展第一頁，共四十頁。1970年，Gocke等首先報道了乙型肝炎病毒感染可以導致結節性多動脈炎(PAN)發生并引起腎臟損害1971年，Combes等報道一例輸血后肝炎患者，16個月后發生腎病綜合征，病理證實為膜性腎病，并在腎小球內發現HBsAg沉積，提示HBV抗原與腎小球腎炎有關1989年10月，由國內有關專家召開了乙型肝炎相關性腎炎專題研討會，命名為乙型肝炎病毒相關性腎炎(HepatitisBvirusassociatedglomerulonephritis)。第二頁，共四十頁。流行病學全世界大約有4.0億人口感染有HBV，在這些感染者中約高達16%的人群存在肝外表現，其中，腎小球腎炎占3%。我國HBV攜帶者高達10%-15%，同時伴發腎小球腎炎的發生率為6.8%-20%。慢性HBV感染有著明顯的地域分布特點。我國、東南亞及熱帶非洲等地區為高流行地區。第三頁，共四十頁。發病機制循環免疫復合物和原位免疫復合物沉積---HBV-GN的主要發病機制。1）循環免疫復合物沉積：人體一旦感染HBV后，機體可在循環中依次產生抗HBC抗體，抗HBe抗體及抗HBs抗體，從而形成相應的免疫復合物沉積于腎組織，并通過激活補體和免疫球蛋白導致腎臟損傷。2）原位免疫復合物沉積：Lai等報道HBV-GN上皮下沉積的主要致病抗原為HBeAg，故認為以該抗原成分為主的原位免疫復合物的沉積參與了HBV-GN的發病。第四頁，共四十頁。病毒直接感染腎臟所致損傷在HBV-GN的腎小球內皮細胞、系膜細胞和腎小管上皮細胞中均能檢測出HBV-DNA,陽性率為66.7%~85％。已知HBcAg不會出現在血循環中，但有學者發現腎組織中HBcAg的陽性率較高，認為HBcAg與HBV-DNA的存在密切相關，同時研究提示：在腎單位和腎間質中HBVDNA存在時間越長，HBV-GN患者的臨床表現越重。第五頁，共四十頁。病毒變異與腎組織損傷之間的關系病毒的抗原變異使機體的免疫系統對之無法識別，從而導致感染持續存在，最近亦有學者報道，HBVS基因突變可能與HBV-GN的發病有關。第六頁，共四十頁。遺傳因素國內外學者均認為HBV-GN與人類白細胞抗原之間有一定的關聯據報道：HBV-GN患者腎組織HLA-Ⅱ抗原陽性細胞數顯著高于原發性腎小球腎炎及健康對照組，說明腎組織HLA-Ⅱ類強烈表達者易發生HBV-GNpark等學者研究表明：不同的HLA-DR2等位基因與不同的HBV-GN病理亞型有關，DRB1*1502與膜增性腎小球腎炎有關，DRB1*1501與膜性腎病有關，DQB1*0601也與乙肝相關性膜增生性腎小球腎炎有關Bhimma等提示HLA-Ⅱ類抗原中DQB1*0603基因可能是黑人兒童HBV-MN的易感基因第七頁，共四十頁。免疫系統調節紊亂Lin等發現乙肝相關性模性腎病（HBV-MN）患者CTL的活性較HBV攜帶者低，前者的IL-2、IFN-γ水平亦均較HBV攜帶者低，但IL-10水平較后者高，提示HBV-MN患者對免疫復合物的清除障礙。兒童HBV-GN發病率較成人高可能與兒童免疫清除系統發育不健全有關，隨著免疫系統功能逐漸發育完善,部分患兒的腎病可獲得自發緩解，這一事實也證實了免疫系統功能缺陷可能為HBV-GN的發病機制之一第八頁，共四十頁。自身免疫反應在40%以上的狼瘡腎炎的腎組織中可找到HBV抗原，其與HBV-GN在病理表現上有時十分相似，免疫熒光檢查亦可出現“滿堂紅”現象，故提示兩者在發病機制上可能有相似之處。第九頁，共四十頁。臨床表現兒童和青少年多見，男性遠多于女性，約為3.8：1。臨床表現為腎病綜合征或蛋白尿，可伴有鏡下血尿。高血壓發生率小于25％。多垂直傳播，少有活動性肝炎病史。在成人，血尿明顯，約40％有高血壓，20％腎功能不全，常有肝炎感染史，多在感染后6個月到幾年內發病。15-64％有血補體下降。血清免疫學檢查，幾乎都有HBsAg和抗HBc陽性，60-80％HBeAg陽性。東亞地區HBV-GN的臨床特點與世界其他區域的有所差異，泰國HBV-GN以無癥狀性血尿為主要臨床表現，其次為水腫及高血壓。第十頁，共四十頁。預后乙肝相關性膜性腎炎有自發緩解的可能，尤其是在兒童和青少年。有報道約50％的兒童患者在6個月內自發緩解。Gilbert報道在70例兒童乙肝相關性膜性腎炎患者中，平均蛋白尿時間為30個月，4年有64％可以緩解，而10年時有84％可以緩解，2.5％發展為腎衰竭。第十一頁，共四十頁。診斷乙肝相關性腎炎的診斷必須具備以下三條：(1)血清學HBV抗原陽性，(2)有腎小球腎炎的表現并除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病，(3)腎組織病理找到HBV抗原。第三條為必需條件。

第十二頁，共四十頁。病理腎臟病理形態學表現多樣，可見膜性腎病（MN）、膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）、系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）、IgA腎病（IgAN）、局灶節段性腎小球硬化癥（FSGS），局灶節段性系膜增生性腎小球腎炎（FsPGN）、微小病變性腎小球腎炎（MCD）、硬化性腎小球腎炎（SGN）MN最常見，但未成人組比例更高，MPGN在成人患者中明顯更多見半數以上免疫組化顯示免疫復合物類沉積似“滿堂亮”者第十三頁，共四十頁。第十四頁，共四十頁。第十五頁，共四十頁。腎內小動脈病變病理表現以動脈管壁增厚最常見，動脈透明樣變、纖維化及洋蔥皮樣改變也不少見。不同類型的腎臟病理患者其腎內小動脈病變發生率及嚴重程度各不同，SGN、MPGN腎內小動脈病變發生率最高，程度也較重，FSGS、IgAN及MN次之，其余類型也都能見到血管病變，但發生率和程度都較輕第十六頁，共四十頁。第十七頁，共四十頁。治療目前尚無特效治療方法抗病毒治療免疫抑制劑中藥第十八頁，共四十頁。抗病毒治療原則

中國、歐洲、美國以及亞太肝病協會制定的指南均將ALT水平升高和(或)肝組織炎癥壞死作為慢性乙型肝炎患者開始抗病毒治療的關鍵因素。HBV-GN的抗病毒治療也應該參考和遵循此原則。但需長期用糖皮質激素等免疫抑制藥物，相當部分患者可發生HBV的再激活，嚴重者可導致肝功能衰竭甚至死亡。因此，這類患者則不論血清HBV-DNA水平如何均需抗病毒治療。第十九頁，共四十頁。目前公認的抗病毒治療藥物有兩類。一、短程治療，以獲得持續應答和長期緩解，這類藥物以干擾素為代表；二、長期維持治療，以核苷(酸)類藥物為代表第二十頁，共四十頁。干擾素不直接殺滅病毒，通過受體激活細胞的抗病毒和免疫調節作用。推薦治療劑量：500萬u，每周3次，皮下注射，療程4—6月。不良反應有：流感樣癥狀，骨髓抑制，抑郁，自身免疫病等。第二十一頁，共四十頁。優點：對HBV感染具有抗病毒和免疫調控雙重作用。HBeAg血清轉換率較高，少部分獲得持續HBV-DNA低于檢測水平的患者有可能出現HBsAg的陰轉缺點：發熱、白細胞減少、精神壓抑等不良反應發生率較高，其免疫增強作用使其不適宜于自身免疫性疾病治療，干擾素在HBV-GN治療中受限。第二十二頁，共四十頁。核苷(酸)類藥物已應用于臨床的有5種，拉米夫定，恩替卡韋和替比夫定屬核苷類似物；阿德福韋和替諾福韋屬核苷酸類似物，其中替諾福韋尚未在我國批準上市用于抗HBV治療。拉米夫定、替比夫定、阿德福韋較早應用于臨床，因其DNA多聚酶只要有1～2個基因位點發生變異就可發生病毒復制，屬低-中度耐藥基因屏障藥物，目前指南建議將其作為第二線抗HBV藥物。恩替卡韋、替諾福韋因其DNA多聚酶需累積產生3個基因位點變異，才可發生病毒復制，屬高度耐藥基因屏障藥物，目前世界絕大部分指南推薦其作為一線抗HBV藥物。第二十三頁，共四十頁。拉米夫定主要適用于治療前ALT水平較高，HBVDNA水平較低的患者，可在使用糖皮質激素或其他細胞毒藥物前2～4周前使用。推薦用法：100mg，每日一次，療程至少一年。無不良反應可延長至HBeAg／抗HBe血清轉換，斑點雜交法HBV-DNA陰性(或PCR法病毒載量小于105拷貝／ml)，然后繼用6個月。第二十四頁，共四十頁。阿德福韋酯阿德福韋酯耐藥發生率稍低于拉米夫定、替比夫定。抑制病毒能力相對較弱，起效相對較慢，大劑量使用時有腎臟毒性作用，適用拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋耐藥的替代或聯合治療。治療過程中應注意腎功能的觀察，腎功能不全患者用藥量亦應根據腎小球濾過率作適當調整。第二十五頁，共四十頁。恩替卡韋2005年獲FDA批準用于治療慢性乙型肝炎,是一種很強抑制乙型肝炎病毒復制的核苷類抗病毒藥物。2009年第4版《慢性乙型肝炎臨床指南》推薦將恩替卡韋作為治療HBV的一線藥物。有學者給予1例HBV-MN成年患者干擾素治療未見好轉后,改為恩替卡韋單一治療2月后,獲得完全緩解。第二十六頁，共四十頁。恩替卡韋能強效抑制HBV的DNA聚合酶，迅速降低體內HBV復制水平，無腎毒性，具高耐藥基因屏障，病毒變異的發生率低。恩替卡韋能較好地防止非活動性HBsAg攜帶的腎移植受者HBV的再激活，對乙肝相關性腎炎有良好的肝、腎保護作用。對于HBV-GN患者如果不考慮經濟負擔，無論HBV感染處于何種類型，均可作為首選。第二十七頁，共四十頁。替諾福韋抗HBV作用明顯優于阿德福韋。替諾福韋與阿德福韋比較，HBV-DNA轉陰率為93％：63％。替諾福韋耐藥率發生低，患者累計治療5年未發現臨床耐藥，更不清楚會有何種HBV基因位點變異方式。但已有報道替諾福韋可引起范可尼綜合征和腎衰竭。盡管替諾福韋抗HBV強效，耐藥發生率低，因為潛在的腎毒性，一些專家建議盡量避免使用于HBV相關性腎損害患者。第二十八頁，共四十頁。單純的抗病毒治療是普遍認為的有效治療方式Fabrizi等對干擾素治療HBV-GN的療效及安全性進行了Meta分析，結果顯示蛋白尿的持續緩解率達50%，且停藥6個月以上病情穩定；張渝等相繼對抗病毒治療HBV-GN的療效進行了系統評價，結果均證明了抗病毒IFN-α和拉米夫定）治療能有效緩解蛋白尿、促進HBeAg的血清學轉換、抑制HBV復制。第二十九頁，共四十頁。激素治療在HBV-GN的治療中，激素的作用目前尚無統一觀點。多數學者認為，激素及其類似物可延緩宿主對HBV的清除能力，乙肝病毒復制增強，從而加重肝腎的損傷。張渝對單純激素治療HBV-GN的療效進行了系統評價，結果顯示治療組與對照組相較差異無統計學意義第三十頁，共四十頁。一部分臨床學者認為激素或免疫抑制劑能有效阻止HBV-GN腎功能惡化。Xiao-YongZheng首次對激素或免疫抑制劑與抗病毒聯合治療HBV-GN的療效進行了Meta分析，結果顯示蛋白尿的緩解率達到83%，且能顯著提高血清白蛋白水平，整個隨訪過程中無肝腎功能損害及HBV復制加劇。但這項研究為基于自身的前后對照研究，因此可信度較低第三十一頁，共四十頁。★因此大多研究認為在HBeAg陰性、肝功基本正常、HBVDNA陰性或者滴度較低的情況下,腎活檢證實為HBV-MN的患者,可考慮小劑量短療程（小于8周）激素聯合免疫抑制劑和(或)抗病毒治療,同時給予利尿消腫、保護肝功、抗凝等對癥支持治療,定期監測患者肝功、腎功、HBVDNA、乙肝標志物等。第三十二頁，共四十頁。霉酚酸酯治療霉酚酸酯（MMF）作為一種新型免疫抑制劑已用于各種原發及繼發性腎小球疾病的治療；有學者研究觀察到霉酚酸酯能抑制HBV的復制.但霉酚酸酯在治療乙肝相關性腎病上因其病理類型不同，療效也不同，對系膜增生性及膜性腎病起效快、療效好，對系膜毛細血管性腎炎次之，對局灶階段性腎小球硬化較差。目前對于驍悉治療HBV-MN的機制、適應證、不良反應、預后等方面的研究較少,有待進一步多中心、隨機、對照試驗探索。第三十三頁，共四十頁。鈣神經蛋白抑制劑主要包括環孢霉素和普樂可復(FK-506)FK-506免疫抑制作用是環孢霉素的32~100倍,且具有較低的肝腎毒性、而且具有親肝效應,可促進肝細胞的再生和修復雖然多項研究發現FK506對激素抵抗性膜性腎病患者、對細胞毒藥物不能耐受的膜性腎病患者、對膜性狼瘡性腎炎患者和兒童膜性腎病患者都有顯著療效。但HBV-MN作為膜性腎病的一種,普樂可復對其是否能收到類似的效果,目前尚缺乏足夠研究第三十四頁，共四十頁。來氟米特來氟米特是一種新型的具有抗增殖活性的異惡唑類免疫抑制劑。盡管國外學者在體外實驗中發現來氟米特會導致乙肝病毒復制的增加,但在臨床試驗中發現,給14例HBV-GN成年患者用來氟米特、潑尼松和拉米夫定聯合治療3個月后,完全緩解5例(35.7%),部分緩解7例(50%),總有效率85.7%但由于目前研究該領域文章較少,其機制、療效、劑量等有仍存在諸多爭議第三十五頁，共四十頁。聯合治療

單藥治療HBV-GN具有一定的局限性，聯合用藥已成為研究熱點。孫希平等研究了用阿德福韋酯加糖皮質激素治療29例乙肝相關性腎炎的患者，治療后隨訪12個月，總有效率達86.2%，療效顯著，且安全費用低。張文杰等將63例患者隨機分為兩組，對照組30例給予拉米夫定口服抗病毒治療，治療組33例在對照組基礎上加用中藥肝腎合劑治療,治療組總有效率為90.9%，未發現明顯不良反應，對照組總有效率為70.8%。第三十六頁，共四十頁。血清學陰性的乙肝相關性腎炎血清HBV標志物全陰性或HBV標志物僅HBsAb陽性，無慢性乙肝病史,HBV-DNA病毒載量<103拷貝／ml，腎小球中檢測到HBsAg和／或HBcAg沉積腎病理主要表現為不典型MN，少數表現為IgAN、MPGN，且免疫熒光顯示免疫球蛋白和補體沉積均在3種以上，大多呈現滿堂亮，同時排除了繼發性腎小球疾病。第三十七頁，共四十頁。血清學假陰性HBV感染后部分患者血清HBV抗原滴度呈一定波動性，且其水平并不完