1、運動神經元疾病(Motor Neuron Disease)2022/10/11By DongRG史蒂芬霍金（Stephen Hawking） 英國著名數學家、理論物理學家，世界杰出的科學思想家有“傳奇科學大師”與“當代愛因斯坦”之稱2022/10/11By DongRG關于史蒂芬霍金1942年 1月8日生于劍橋1962年 牛津畢業,去劍橋讀研究生1963年 被診斷患運動神經元疾病1965年 獲劍橋博士學位1970年 開始使用輪椅1973年 首部著作出版1974年 宣布發現黑洞輻射,成為皇家學會會員1977年 被任命為劍橋大學引力物理學教授1979年 被授予大英帝國高級騎士1985年 實行氣管造

2、口手術從而失去語言能力1989年 被授予大英帝國榮譽爵士1993年 出版 2002年 訪問北京2022/10/11By DongRG2002,北京國際會議中心國際數學家大會2022/10/11By DongRG2022/10/11By DongRG概述原發于脊髓和腦部的上、下運動神經元的一組緩慢進行性變性疾病表現為上下運動神經元的不同組合的肌無力和萎縮、延髓麻痹和錐體束征一般中年后發病，平均年齡61（3584）歲，病程26年，男女，1.22.5:1發病率：0.131.4/10萬，510有家族史2022/10/11By DongRGAlso Known AsLou Gehrigs disease

3、Charcots syndrome orCharcots sclerosis2022/10/11By DongRG1830 Charles Bell: Reports case of middle aged woman with Progressive paralysis of limbs and tongue Preservation of sensation Pathology: Anterior portion of spinal cord showed degeneration 1850 Aran: Describes progressive muscular atrophy (PMA

4、) Thought to be a primary disease of muscle 1855 Cruveilhier: Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal cord ALS: Early history of concepts2022/10/11By DongRGALS: Early history of concepts1874 Charcot: Establishes clinical entity of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)Based on 20 cases and

5、5 autopsies 1879 Kahler and Pick: Identify atrophy of motor cortex in ALS 1883 Dejerinne: Relates Progressive Bulbar Palsy (PBP) to ALS 1884 Kahler: PMA, ALS and PBP grouped as primary degnerations of the motor system 2022/10/11By DongRGCharcots syndromeJean-Martin Charcot French neurologist,born No

6、vember 29, 1825 Paris; died August 16, 1893Archives de physiologie normale et pathologique, Paris, 1869; 2: 744-760. Description of the lesions of the spinal cord in muscular atrophy.2022/10/11By DongRG發病機制興奮性氨基酸毒性作用學說興奮毒性機制魯明等發現ALS病人腦脊液中Glu水平增高Rothstein等人發現：ALS病人存在Glu再攝取功能缺陷（特異性的出現于ALS病人）多種因素如缺血可導致

7、胞外Glu水平增高、Glu受體敏感性增加 Glu受體亞基的基因缺陷可導致Glu受體功能的異常 2022/10/11By DongRG發病機制興奮性氨基酸毒性作用學說興奮毒性機制某些外源性興奮性毒素也對神經元有損傷作用，如BOAA和BMAA等少數家族性ALS病人可發現SOD1基因的錯義突變。突變SOD1轉基因鼠MN對Glu介導的興奮毒性的敏感程度較正常小鼠的MN增高Glu受體拮抗劑Riluzole可延長散發性ALS病人的生存期，這從另一個側面證實了興奮毒性與ALS的發病密切相關2022/10/11By DongRG發病機制自由基氧化損傷學說SOD1基因突變與Cu暴露正常的SOD1由兩個結構相同、

8、方向相反的亞基組成，每個亞基各含一個原子的Cu和一個原子的ZnSOD1基因突變后，相應酶的三維結構改變，其與Zn的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。突變的SOD1如果敲除了Cu，則其毒性作用消失，進一步說明“Cu的暴露”在突變SOD1的毒性中起關鍵作用2022/10/11By DongRG發病機制自由基氧化損傷學說細胞內過硝酸根的生成及其作用O2 在被SOD1清除的同時，可與NO反應生成過硝酸根（ONOO ），這一反應速度是SOD1清除O2速度的3倍ONOO可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。這一過程需要Cu的參與，正常SOD1的Cu 位于袋底，不會與ONOO反應，

9、而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導ONOO對Tyr的硝化反應生成NTYR2022/10/11By DongRG2022/10/11By DongRG發病機制自由基氧化損傷學說蛋白酪氨酸硝基化與運動神經元選擇性死亡運動神經元軸索最重要的結構蛋白是神經微絲（NF），NF由3個亞單位組成，分別為：輕鏈（NF-L）、中鏈（NF-M）和重鏈（NF-H）NF-L的主要功能是聚集連接，在其中起關鍵作用的是Tyr，每條NF-L含20個Tyr，其中頭段96個氨基酸中有9個是Tyr，它通過疏水鍵連接不同的NF-L2022/10/11By DongRG發病機制自由基氧化損傷學說蛋白酪氨酸硝基

10、化與運動神經元選擇性死亡一旦Tyr被硝化，則疏水鍵被破壞，NF-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結構被破壞，導致軸索轉運障礙，線粒體功能喪失，運動神經元死亡此外，Tyr還對信號轉導有一定作用，由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信號轉導阻滯，加速了神經元的死亡2022/10/11By DongRG發病機制自由基氧化損傷學說蛋白酪氨酸硝基化與運動神經元選擇性死亡因為運動神經元是含NF-L最豐富的神經元，NF-L又與Zn有高親和力故可使突變SOD1與Zn的親和力進一步減低，加重ONOO對Tyr的硝化，從而選擇性的使運動神經元變性、死亡 2022/10/11By DongRG發病機

11、制自身免疫學說80年代末期，應用不同的實驗技術發現10%-75%的ALS病人神經節苷酯（GM1）抗體滴度增高但許多周圍神經病如AIDP、CIDP、多灶性運動神經病等均可見該抗體滴度增高。現在認為GM1抗體與ALS的關系不大2022/10/11By DongRG發病機制神經營養因子與ALS神經營養因子（NTF) 可防止神經細胞的自然死亡，促進受損神經元的再生主要的NTF包括神經生長因子（NGF）、睫狀神經細胞營養因子（CNTF）、腦源性神經細胞營養因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細胞生長因子（FGFs）等2022/10/11By DongRG發病機制病毒感染與ALS英國某些

12、地區的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質炎發病史，因而推測兩病之間可能存在密切關系，是否為脊髓灰質炎病毒或脊髓灰質炎樣病毒的慢性感染但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發現脊髓灰質炎病毒抗體。在ALS患者的神經組織中亦未找到脊髓灰質炎病毒、病毒有關的抗原以及核酸系列2022/10/11By DongRG病理脊髓前角細胞消失或變性病損累及腦干者出現腦干各運動神經核、神經元有不同程度的變性、消失皮質運動區大錐體細胞變性和消失 傳導束均有不同程度的髓鞘脫失 2022/10/11By DongRG2022/10/11By DongRG臨床表現肌萎縮側索硬化（ALS）進行性脊肌萎縮（PSMA）可能為一

13、獨立疾病，非MND的亞型原發性側索硬化（PLS）進行性球麻痹（PBP）2022/10/11By DongRGAbout the name of ALSA-myo-trophic comes from the Greek language. A means no or negative. Myo refers to muscle, and Trophic means nourishmentLateral identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the

14、muscles are located. As this area degenerates it leads to scarring or hardening (“Sclerosis) in the region. 2022/10/11By DongRGAmyotrophic Lateral Sclerosis概況1869年Charcot首次報告，本病為全球分布患病率約4-6/10萬人口年發病率約0.4-1.8/10萬人口死亡率則為2/10萬人口本病生存期短者數月，長者可10余年，最長可至35年，平均生存3年左右。死因：延髓麻痹或呼吸麻痹2022/10/11By DongRGALS: Clin

15、ical featuresALS可分為三型，即散發型（或稱經典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型（又稱關島型）起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。發病年齡與發病高峰均較國外稍早男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進展病程，部分患者為亞急性病程，少數者起病后呈急劇進展，可于病后半年左右死亡2022/10/11By DongRGALS: Clinical features Typical pattern: Upper + Lower motor neuron signs with normal sensation WeaknessSpontaneous motor activity

16、Upper motor neuron :eg. Tendon reflexes Pain: Related to immobility Rarely involved: Bladder; bowels; Autonomic; Extraocular movements; Sensory 2022/10/11By DongRGWeaknessOnset & Patterns of weakness: Common features Asymmetric Limb weakness Upper Lower extremity Distal lower extremity Bulbar dysfun

17、ction, Bulbar onset in 20% to 30% of all ALS cases Dysarthria and/or Dysphagia 2022/10/11By DongRGWeaknessAreas of weakness with some specificity for ALSVery proximal denervation-Paraspinous, Posterior neck Jaw weakness: Closure; Opening Voice: Nasal, slurred speech Tongue: Weak; Movement Slow; Redu

18、ced Amplitude Jaw reflex: HyperactiveIsolated respiratory failure 2022/10/11By DongRGClinical features 2022/10/11By DongRG2022/10/11By DongRG2022/10/11By DongRG輔助檢查腦脊液檢查 多正常，少數可有蛋白輕度增高血液生化 血肌酶譜多為正常。在進展的疾病中可有增高。尿中肌酸可輕度增高，肌酐排出減少 免疫學檢查 血中的免疫球蛋白及補體在正常范圍。血清中球蛋白增高可見于少數病人，推測與組織及細胞壞死有關2022/10/11By DongRG輔助檢

19、查常規肌電圖安靜狀態：插入電位延長，出現纖顫電位，正銳波，束顫電位。 輕收縮狀態：運動單位電位（MUAP）時限延長，波幅增高，多相電位增多。重收縮狀態：由于運動單位數量減少，不出現干擾相，而為單純相。在慢性進展，病程長，芽生能力強時可出現巨大電位，但并非前角細胞病變所特有 2022/10/11By DongRG輔助檢查常規肌電圖重復電刺激：可有波幅遞減現象，尤其在萎縮和有束顫的肌肉中多見單纖維肌電圖：出現肌纖維密度增加，顫抖（Jitter）值上升值得提出的是，在肌電圖檢查時選擇肌肉應避免極度萎縮的肌肉，因為在此種情況下，陽性率會受到影響2022/10/11By DongRG輔助檢查神經電圖感覺

20、傳導速度（SCV）正常，運動傳導速度（MCV）可有波幅的減慢 ，F波異常胸鎖乳突肌肌電圖胸鎖乳突肌的神經支配以C2為主，ALS的最早及好發部位為頸膨大，隨著病情的發展，鄰近的上部頸段應是最早累及的部位，這種向鄰近部位發展的情況，使該肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉2022/10/11By DongRG輔助檢查誘發電位VEP、BAEP：正常SEP： 結果不一DSSEP：C4-T1分別皮節進行刺激，同側erb點、對側C3、C4記錄，較SEP對此段感覺的檢查有更高的診斷意義MEP 對錐體束功能狀態可提出客觀的指標2022/10/11By DongRGMotor Neuron Disease: MRI c

21、hanges late in courseFocal signal in corticospinal tract, cerebral peduncle & internal capsule MRI changes occur in some but not all ALS patients Hyperintense signal on MRI (FLAIR)2022/10/11By DongRGMedulla2022/10/11By DongRGPons2022/10/11By DongRGMidbrain 2022/10/11By DongRGInternal capsule 2022/10

22、/11By DongRG診斷必須有下列神經癥狀和體征1. 下運動神經元病損特征(包括目前臨床表現正常, 肌電圖異常)2. 上運動神經元病損特征3. 病情逐步進展2022/10/11By DongRG診斷ALS診斷標準:1 . 肯定ALS : 全身四區域(腦,頸,胸,腰骶神經支配區)的肌群中, 三個區域有上,下運動神經元病損的癥狀和體征 2 . 擬診ALS: 在兩個區域有上,下運動神經元病損的癥狀和體征 ,伴有上運動神經元損害并向上端發展3. 可能ALS: 在一個區域有上,下運動神經元病損的癥狀和體征 , 或在二三個區域有上運動神經元病損的體征2022/10/11By DongRG診斷下列依據支

23、持ALS診斷一處或多處肌束震顫，EMG提示廣泛的神經元損害，既往三肢肌電圖僅能代表兩個區域的下運動神經元損害，2000年國外已將胸鎖乳突EMG作為腦區下運動神經元損害的證據MCV及SCV正常,但MCV遠端潛伏期可以延長,波幅低; F波異常， 無傳導阻滯2022/10/11By DongRG診斷ALS不應有的癥狀和體征:感覺 括 約肌 視覺和眼肌 自主神經 錐體外系 Alzheimer病 可由其它疾病解釋的類ALS綜合征的癥狀和體征下列檢查有助于診斷 EMG ENG SCMEMG 腦和脊髓的MRI 肌肉活檢 2022/10/11By DongRG鑒別診斷頸椎病性脊髓病多灶性運動神經病Kenedy

24、 病進行性肌萎縮進行性脊肌萎縮癥運動軸索性周圍神經病副腫瘤性運動神經病脊髓空洞癥脊髓灰質炎后遺癥其它2022/10/11By DongRG頸椎病性脊髓病（CSM）CSM,Cervical Spondylatic Myelopathy系因頸椎骨質和/或間盤的退行性改變，導致相應部位脊髓受壓，或影響局部脊髓的血液供應而引起的一種脊髓病變CSM與ALS均好發于中年或以后人群，可呈現類似的臨床表現但CSM，肌萎縮局限在上肢肌肉，常伴有感覺的異常和括約肌功能障礙，而肌束顫動少見2022/10/11By DongRG頸椎病性脊髓病（CSM）兩病鑒別診斷存在困難CSM的影象學應有與臨床相一致的病變由于ALS

25、與CSM發病年齡近似，此年齡多有頸椎退行性的影象學改變兩病在預后和處理方面截然不同CSM經手術減壓后可以從根本上去除病因，病人得以康復或痊愈而ALS誤施手術可加速病情，甚而引起死亡 2022/10/11By DongRG頸椎病性脊髓病（CSM）胸鎖乳突肌肌電圖和上肢皮節體感誘發電位在ALS與CSM兩病中的鑒別診斷價值ALS與CSM兩病可以共存國外為1-10%，國內康德瑄為3%胸鎖乳突肌肌電圖與上肢DSSEP可為兩病共存提出診斷的依據 2022/10/11By DongRG根性頸椎病多有主觀的感覺異常，沿著受累的神經呈現放射性疼痛和異常感有客觀的感覺障礙依據，根性病損范圍的無力及萎縮，伴有腱反射

26、的降低，無括約肌障礙頸部屈曲時上肢放射性的疼痛征影像學顯示有相應的神經受壓表現2022/10/11By DongRG多灶性脫髓鞘性運動神經病本病多以手肌不對稱的無力，肌萎縮開始，可伴有束顫，漸而波及前臂、上臂，少數病人可有舌肌受累，腱反射可以活躍。病變發展可波及對側上下肢，因而臨床類似ALS電生理的變化為：1傳導阻滯2波形離散3F波異常抗GM1抗體增高，CSF蛋白增高環磷酰胺、免疫球蛋白有效，激素治療無效2022/10/11By DongRGKenedy 病X-連鎖球脊肌萎縮，1968年首次報道， 全球200個家系，散發，年齡較晚 40歲臨床表現為以肢體近端為主的肌無力、萎縮、束顫及面、舌肌受

27、累，類似ALS。部分病人伴有內分泌異常，突出表現為雄激素功能減低的癥狀，如男性乳房發育、精子減少、不育Kenedy的病因是位于AR基因第一外顯子的CAG重復序列數目增多所致2022/10/11By DongRG進行性肌萎縮Duchenne(1849) Aran(1850) 成人脊髓下運動神經元病變中年、男性多見，手肌無力、萎縮，腱反射消失，早期一側 后雙側，晚期延髓受累進展緩慢，家族史極罕見，病程可達15-20年或更長2022/10/11By DongRG進行性脊肌萎縮癥（SMA） 型脊肌萎縮癥(SMA ) 常染隱嬰兒型SMA, 又名Werdnig-Hoffmann病型脊肌萎縮癥（SMA ）常

28、染隱中間型SMA，慢性嬰兒型，近端肌無力萎縮型脊肌萎縮癥（SMA ）常染隱少年型SMA, 又稱Wlhlfart-Kugelberg -Welander 病型脊肌萎縮癥（SMA )常染隱/X連鎖成年慢性近端SMA2022/10/11By DongRG其他類型的SMA單肢型（平山病）1959年日本平山惠造首次報告，因此又名為平山病發病年齡為15-30歲，男性多見，起病較快，但2-3年趨于穩定，進入非進展期多為單側較局限的病損，上肢遠端手部肌肉萎縮，漸累及前臂尺側，肱橈肌多不受累，受累肌肉呈斜坡狀的肌萎縮，少數雖可累及雙側，但多不對稱本型預后良好。可至正常壽命2022/10/11By DongRG其他類型的SMA遠端型球脊髓型肩胛腓型 與肌病鑒別 ！ 眼咽型面