活性維生素D在CKD繼發性甲旁亢中的合理應用第1頁/共62頁活性維生素D在CKD繼發性甲旁亢中的合理應用第2頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用內容第3頁/共62頁第4頁/共62頁佝僂病：O形畸形第5頁/共62頁第6頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用內容第7頁/共62頁CKD活性維生素D缺乏的原因抑制1a-羥化酶活性；1a-羥化酶活性↓高磷紫外線照射不足高齡攝入不足和蛋白尿CKD

1,25（OH)2D3↓腎功能不全高尿酸代謝性酸中毒第8頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用內容第9頁/共62頁

2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎病（CKD）相關性礦物質及骨代謝紊亂（CKD-MBD）”

卜磊,etal.,ChinJNephrol,January2010,Vol.26,No.1.KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.CKD-MBD是全身性（系統性）疾病，常具有下列一個或一個以上表現2鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常骨轉化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常；血管或其他軟組織鈣化。1.CKD礦物質和骨代謝異常(CKD-MBD)第10頁/共62頁2.腎性骨病：又稱腎性骨營養不良

（RenalOsteodystrophy，ROD)特指與CKD相關的骨病理學改變，是長期代謝紊亂導致的一系列骨重塑異常的復雜結果。當GFR下降50%時，已有50%CRF患者可出現ROD；當進入透析階段，幾乎100%患者均有ROD。第11頁/共62頁3.ROD的分型1)

高轉運性骨病(Hightumoverbonedisease)（囊性纖維性骨炎Osteitisfibrosa)，即甲狀旁腺功能亢進性骨病和纖維性骨炎，是CKD經典的骨組織異常，以破骨細胞數量和活性增加，骨髓纖維化和骨轉化速率增加為特征2)低轉運性骨病(Lowtumoverbonedisease)3)混合性骨營養不良(Mixrenalosteodystrophy)4)β2-微球蛋白淀粉樣變(β2-microglobulinamyloidosis)第12頁/共62頁4.CKD繼發性甲旁亢(SHPT)的發病機理腎內分泌功能下降腎外分泌功能下降

1-ɑ羥化酶抑制高磷血癥腎骨化三醇合成減少骨對PTH反應下降鈣磷乘積增加腸鈣吸收減少骨外鈣化低鈣血癥

PTH分泌增加骨轉換增加

繼發性甲旁亢（SHPT）骨吸收增加骨軟化腎性骨營養不良（ROD）

第13頁/共62頁SHPT的促發因素：維生素D缺乏；鈣、磷代謝異常；甲狀旁腺鈣敏感受體(CaSR)表達減少；骨對PTH抵抗。第14頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用第15頁/共62頁1.SHPT的臨床表現(1)*肌肉骨骼癥狀骨痛和骨折，疼痛部位多見于腰背部、下肢等，表現為深部劇痛。自發性肌腱撕裂，多發于四頭肌、三頭肌、跟腱、常發生于行走、下樓梯、和顛倒時。骨骼畸形和生長障礙，常見于小兒尿毒癥患者。關節炎和關節周圍炎，常表現為類似痛風性關節炎的紅、腫、痛。第16頁/共62頁*皮膚瘙癢，常未見皮疹，鈣磷在皮膚沉積所致*皮膚潰瘍和組織壞死，少見，發于手指，足趾，股和踝部等*軟組織鈣化，包括血管、關節周圍、內臟、皮下和眼睛等*內臟鈣化，常發生于心肌和肺，如廣泛的肺鈣化引起肺纖維化SHPT的臨床表現(2)第17頁/共62頁動脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)軀干或四肢皮膚青紫色改變，進展至潰瘍第18頁/共62頁慢性腎衰骨骼外鈣化——肺鈣化第19頁/共62頁慢性腎衰時嚴重血管鈣化、缺血性壞死第20頁/共62頁動脈鈣化局部組織缺血壞死（calciplylaxis)皮膚活檢示：血管鈣化，血栓形成第21頁/共62頁

2.SHPT的診斷

CKD病史;甲旁亢臨床表現;低鈣、高磷、高鎂;血清PTH;血漿1,25(OH)2D3水平

骨形成的生物學標記物,血清堿性磷酸酶(TAB)總活力

骨吸收的生物學標記物,血清膠原分解產物的酸性磷酸酶;甲狀旁腺影相學，B超﹥1cm;

骨病理活檢（金標準）是唯一可靠的診斷依據.第22頁/共62頁

血清iPTH或骨特異性堿性磷酸酶測定可用于評價骨病，因其水平的顯著增高或降低能預測潛在的骨轉化水平。1、iPTH﹤100pg/ml,發生無動力性骨病概率為84%2、有轉移性鈣化的病人要疑為低轉運3、用活性維生素D時癥狀加重要疑為低轉運4、iPTH增高提示高轉運。第23頁/共62頁骨活檢是診斷SHPT的金標準通常取材部位選髂前上棘，用四環素雙標記法，適應證有：骨代謝相關生化指標不平行，無法進行診斷；無法解釋的骨痛和骨折；嚴重的、進展的血管鈣化；無法解釋的高鈣血癥或低磷血癥；懷疑鋁或者其它金屬過量或者中毒；給予雙磷酸鹽治療前。第24頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用第25頁/共62頁新認識傳統觀念認為，SHPT的發病機理主要與鈣、磷的變化，與活性維生素D代謝異常有關。晚近研究發現很多的細胞因子、生長因子在SHPT的發生、發展中起重要作用。然而細胞因子、生長因子對SHPT發病的確切作用和復雜的調控，以及對診治的指導意義等問題，尚處于研究階段，不少問題尚待闡明，尚待我們大家共同關注，加深新認識。第26頁/共62頁破骨細胞生成抑制因子破骨細胞分化因子TNF相關活化因子OPG的配體破骨細胞分化和激活受體OCIFODFTRANCEOPGLODAR同義詞Osteoprotegerin骨保護素NF-B活化受體的配體NF-B的活化受體定義OPGRANKLRANK縮寫調控著破骨細胞的產生與功能發揮;調節著腎性骨病的發生

RANK-RANKL-OPG系統在SHPT骨重塑中的作用第27頁/共62頁

RANK-RANKL-OPG系統的調控IL-1、IL-2、IL-6、TNF-a與破骨細胞關系密切IGF-I、II、BP5、EGF、TGF-與成骨細胞關系密切它們的異常都與骨的重塑明確有關。

成纖維細胞生長因子23（FGF-23）:

FGF-23屬于成纖維細胞生長因子家族,主要在成骨細胞中產生,作用的靶器官主要有腎臟、甲狀旁腺、脈絡叢。它可以抑制1-羥化酶的活性，導致活性維生素D的生成減少，從而降低血磷。已有研究證實，FGF-23水平和CKD患者CVD患病率和死亡率有關（A級）。

第28頁/共62頁

在CKD中,高磷血癥、1,25(OH)2D3降低,可以引起PTH升高及甲狀旁腺的增生,由于FGF-23降低血磷作用,可以降低PTH水平,對繼發性甲狀旁腺功能亢進起到抑制作用。研究發現,FGF-23水平可以預測2年后患者患頑固性甲狀旁腺功能亢進的機會。在體內及體外試驗中發現,FGF-23可以降低PTH的表達,減少其分泌。第29頁/共62頁活性維生素D的代謝和生理功能CKD活性維生素D缺乏的原因CKD繼發甲狀旁腺機能亢進(SHPT)的發病機理SHPT的臨床表現及診斷SHPT的新認識活性維生素D在SHPT中的合理應用第30頁/共62頁關于CKD-MBD患者SHPT治療的國內外指南《活性維生素D的合理應用》專家協作組|中國2活性維生素D在CKDSHPT中合理應用的專家共識K/DOQI|美國1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南JSDT|日本3對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南KDIGO|國際性4CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南20032005200620094份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監測進行了規范，并就如何使用VitD、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議；JSDT：日本透析治療協會；KDIGO：改善全球腎臟病預后組織。第31頁/共62頁SHPT的治療治療的時機:宜早:在CKD3期時即開始，能顯著改善腎衰患者的高iPTH水平和骨內纖維化，改善骨病減輕骨痛，并對血鈣沒有影響。治療的原則:降磷、調整血鈣、降低PTH!

早監測、早治療、防止過度治療！

減少心血管事件發生，減低死亡率第32頁/共62頁DOPPS研究顯示CKD患者Ca、P、PTH達標不理想，直接導致心血管事件增加每增加心血管死亡風險增加血鈣1mg/dl14%血磷1mg/dl9%血鈣磷乘積5mg2/dl25%PTH100pg/ml2%TheDOPPSReport第33頁/共62頁13控制高磷2SHPT的治療45調整血鈣應用活性維生素D鈣敏感受體激動劑手術治療6甲狀旁腺酒精注射術第34頁/共62頁（一）積極控制高血磷

(1)PCa++

PTH耐受骨化三醇抵抗骨化三醇

PTH分泌增加甲狀旁腺細胞增生轉移性鈣化

死亡率

高血磷是引起與加重SHPT的重要原因糾正高血磷是VD治療的前提（基礎）高血磷是引起骨外異位鈣化的重要因素高血磷是CKD心血管并發癥發生與死亡率上升的危險重要性：第35頁/共62頁（1）含鈣的磷結合劑(碳酸鈣、醋酸鈣)（2）不含鈣的磷結合劑(Renagel碳酸鑭)（3）含鋁的磷結合劑每日磷攝入量控制在800-1000mg以內增加透析頻率和時間;血透每次清除磷800mg;HF和HDF對P的清除優于HD;腹透每次清除磷300mg二乙氨乙基膜(DEAE膜)有利于磷的清除低磷飲食磷結合劑充分透析第36頁/共62頁

目標范圍分期

GFR(ml/min)PTH目標范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應以矯正鈣濃度為標準:矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)

第37頁/共62頁降磷的新辦法：是一種含陽離子的多聚體（鹽酸多聚丙烯酰胺）；第一個被用于血透病員中既不含鈣，又不含鋁的磷結合劑；口服后不被吸收，不進入血液，但可結合進入腸道飲食中的磷，減少磷的吸收，從而降低病人的血磷1、低蛋白（低磷）飲食＋開同0.5-0.6克蛋白/Kg.d+1Tab開同/5kg.d2、司維拉姆(Sevelamer),

磷能解(Renagel)第38頁/共62頁3、其他在研制中的新型磷結合劑：穩態多核氫氧化鐵(StabilizedpolynuclearIronhydroxide)

；碳酸鑭(LanthanumCarbonate)；煙酸前體(Nicertrol)4、一種處理高血磷的簡便可行的方法低鈣透析液+口服碳酸鈣

方法：-低鈣透析液之濃度1.25mmol/l-碳酸鈣的補充：血鈣>2.37mmol/l：口服碳酸鈣500mgBid

血鈣<2.37mmol/l： ①口服碳酸鈣500mgBid ②血透當日再加服500mgBid第39頁/共62頁分期

GFR(ml/min)PTH目標范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)低蛋白血癥時需校正鈣值校正公式：鈣=總鈣mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl)強調：高鈣------轉移性鈣化---心血管鈣化---死亡率增加當血Ca>10.5mg/dl(2.62mmol/L)即診斷為高血鈣癥（二）調整血鈣：糾正低血鈣，防止高血鈣第40頁/共62頁（三）活性維生素D的應用根據CKD的不同分期及iPTH水平選用不同的治療方法；合理應用活性維生素D;當血清25(OH)D3<30ng/ml需補充維生素D;原則：以最小的活性維生素D劑量，維持血PTH、Ca、P

在合適的目標范圍，避免不良反應。第41頁/共62頁

1－羥化酶抑制PTH過度分泌抑制骨吸收、促進骨形成、增加骨量，防止骨折骨吸收過度分泌血鈣促進腸道對鈣的吸收,間接抑制PTH25－羥化酶、、、促進腎小管對鈣的重吸收VitaminD3阿法骨化醇肝25-OH-D3腎1,25(OH)2D3低血鈣小腸骨PTH甲狀旁腺活性維生素D作用機制第42頁/共62頁維生素D（VitD）水平的監測

K/DOQI指南與KDIGO指南的比較觀察性研究顯示VitD水平低與臨床預后不良有關，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及VitD的監測。K/DOQIKDIGO監測范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD3-5D期患者監測頻率首次發現血iPTH水平升高時開始檢測，如VitD正常則每年復查一次根據基線水平和治療干預措施決定復查的頻率VitD不足/缺乏定義（以25(OH)D為指標）VitD嚴重缺乏＜5ng/ml（12nmol/L）—VitD缺乏5~15ng/ml（12~37nmol/L）＜10ng/mlVitD不足16~30ng/ml（40~75nmol/L）10ng/ml~20-32ng/mlVitD不足/缺乏的處理25(OH)D＜30ng/ml，則應開始VitD治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的VitD缺乏和不足第43頁/共62頁適應證CKD分期GFR（ml/min）iPTH（pg/ml)3期59-30>704期29-15>1105期<15>300

血清25(OH)D3低于30ng/ml

強調用藥前必須糾正鈣磷水平，使Ca<9.5mg/dl(2.5mmol/L),P<4.6mg/dl(2.26mmol/L),

Ca×P<55mg2/dl2

無腎功能迅速惡化，愿接受隨訪的患者第44頁/共62頁CKD3-5期非透析患者：在糾正了可變因素后，血清iPTH仍進行性升高，建議給予活性維生素D或維生素D類似物。當透析患者血清iPTH>300pg/ml,開始應用活性維生素D或維生素D類似物。當出現持續的高磷血癥或校正血鈣水平>10.2mg/dl,要暫停使用；若血漿iPTH水平下降到靶目標值低限之下，則停止使用活性維生素D。第45頁/共62頁常用活性維生素D的種類1a-骨化醇骨化三醇活性VitD3類似物alfacalcidol,1a－羥基維生素D3calcitriol，1,25-羥基維生素D3、二羥維D3、鈣化三醇、鈣三醇帕立骨化醇(paricalcitol)；度骨化醇(doxercalciferol)；氟骨化醇(falecalcitol)；maxicalcitol;felcecalcitriol血藥濃度較持續、平穩脈沖式骨骼濃度高低高鈣血癥低高比鈣三醇對血鈣磷影響小代謝途徑需經肝臟激活無需肝腎激活價格低高第46頁/共62頁骨化三醇和1a-骨化醇骨化三醇服用后直接與小腸上的1,25(OH)2D3受體結合，從而激發鈣吸收，伴隨潛在的高鈣危險，應避免同時服用過多鈣劑。1a-骨化醇在腸道沒有活性，經肝代謝才具活性，發生高鈣危險相對小，在骨中可直接活化，骨組織親和力強。每天一次服用或者沖擊治療安全、方便，半衰期長，降PTH效果更好（因用量可較大）

第47頁/共62頁使用方法：晚上睡前服用，可減少高鈣發生率

《活性維生素D的合理應用》專家協作組。中華腎臟病雜志2005年11月第21卷第11期。適用人群劑量(口服)頻次小劑量持續療法輕度SHPT（iPTH<300pg/ml）/中重度SHPT（維持期)(CKD3,4期)0.25ug每天一次大劑量間歇療法(沖擊療法)中重度SHPTiPTH300-500pg/mliPTH500-1000pg/mliPTH>1000pg/ml1-2ug2-4ug4-6ug2-3次/周2-3次/周2-3次/周第48頁/共62頁

目標范圍分期

GFR(ml/min)PTH目標范圍鈣、磷維持水平CaP3期59-3035-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.55mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期29-1570-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同上5期<15150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)不同的CKD分期，目標范圍不同Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血鈣應以矯正鈣濃度為標準:矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)

第49頁/共62頁小劑量持續療法活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.若能使iPTH降至目標范圍1.可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。2.同時根據iPTH水平不斷調整劑量，避免iPTH水平的過度下降及反跳直至以最小劑量維持iPTH在目標值范圍若iPTH水平無明顯下降增加原來劑量的50%治療4-8周后iPTH仍無下降或未達到目標范圍可試用大劑量間歇療法第50頁/共62頁大劑量間歇療法（沖擊療法）治療4-8周iPTH水平無明顯下降每周骨化三醇劑量增加25-50%一旦iPTH水平降至目標范圍1.骨化三醇劑量減少25-50%2.同時根據iPTH水平不斷調整骨化三醇劑量最終選擇最小的骨化三醇劑量間斷或持續給藥維持iPTH在目標范圍以最小的活性VitD維持Ca、P、PTH在目標范圍，避免不良反應第51頁/共62頁血iPTH、鈣、磷的監測iPTH3期每12個月1次6月內≥1次/月；6月后1次/3個月—視基線水平和CKD進展情況而定4期每3個月1次—每6-12個月1次5期或透析每3個月1次3月內≥

1次/月；3月后1次/3月通常1次/3個月每3-6個月1次Ca3期每12個月1次3月內1次/月；3月后1次/3個月—每6-12個月1次4期每3個月1次—每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次P3期每12個月1次3月內1次/月；3月后1次/3個月—每6-12個月1次4期每3個月1次—每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次CKD分期K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4iPTH低至各期目標值；血清總鈣>9.5mg/dl;血清磷>4.6mg/dl停止治療，待上述各值恢復后，從半量第52頁/共62頁目前存在的問題不檢測血清iPTH，凡CRF即用活性維生素D.此危害是：誘發無動力性骨病，致成軟組織鈣化未將血磷水平及鈣磷乘積達許可范圍，就開始治療不知道不同CKD分期，血清iPTH指標及治療目標值不同不知道沖擊治療劑量要參考iPTH水平。低轉運行骨病包括軟骨病及無動力性骨病。軟骨病系缺乏骨化三醇造成，也需給予骨化三醇。但無動力性骨病不但不能用骨化三醇，它還是濫用骨化三醇導致甲狀旁腺功能低下形成的嚴重后果。

第53頁/共62頁副作用與對策最常見的副作用：高鈣血癥、轉移性鈣化iPTH低于目標值可增加動力缺失型骨病的發生。對策：嚴密監測鈣、磷、甲狀旁腺素，血磷高--積極降磷；血鈣高--減少或停用含鈣的磷結合劑，用低鈣透析液(1.25mmol/L)，停用活性維生素D，血鈣正常后再用。5期CKDPTH不宜抑制過低，維持在150－300pg/ml為宜建議活性維生素D于夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時給藥第54頁/共62頁活性維生素D在透析病人中的應用

特點：高鈣、高磷、高鈣磷乘積、高PTH目前多用含鈣的磷結合劑，限制了活性維生素D的應用；透析液多為高鈣（1.75mmol/L)建議：低鈣透析加含鈣的磷結合劑，使磷下降至正常；鈣保持正常范圍的低限，使活性維生素D可以應用但要注意少部分人低鈣透析可引起P