工業(yè)制劑學(xué)

固體分散體、包合物和微型膠囊

固體分散體、包合物和微型膠囊學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)

能描述包合物、固體分散體和微型膠囊的優(yōu)缺點(diǎn)及在藥物制劑中的應(yīng)用能力目標(biāo)

掌握包合物、固體分散體的概念和特點(diǎn)理解包合物和固體分散體在藥劑中的常用材料、制法和應(yīng)用理解微囊的特點(diǎn)、常用材料、制法和應(yīng)用了解固體分散體的速釋與緩釋原理第一節(jié)包合物第二節(jié)固體分散體第三節(jié)微型膠囊固體分散體、包合物和微型膠囊第一節(jié)包合物

包合物的形成

包合物的制備

環(huán)糊精包合物在藥劑上的應(yīng)用

包合物（inclusioncompoud）系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的復(fù)合物。

環(huán)糊精(CD)系指淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。

環(huán)糊精的種類

環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)

環(huán)糊精與藥物的包合方式包合物的形成由6~12個(gè)D-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物α-CDβ-CDγ-CD

環(huán)糊精包封藥物結(jié)構(gòu)示意圖包合物的制備飽和水溶液法

即得CD飽和水溶液客分子藥物攪拌混合30min以上過(guò)濾洗凈干燥即得β-CD2～5倍量水混合研勻研磨洗凈加藥物研磨法

包合物的制備冷凍干燥法

適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過(guò)程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。

即得未飽和的CD溶液客分子藥物攪拌混合過(guò)濾干燥溶液－攪拌法

包合物的制備超聲波法

即得CD飽和水溶液客分子藥物攪拌混合溶解超聲飽和水溶液處理適用于難溶性、疏水性藥物。用噴霧干燥法制備包合物，產(chǎn)率高；制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定。

噴霧干燥法

環(huán)糊精包合物在藥劑上的應(yīng)用

掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性增加藥物的溶解度和溶出度提高藥物穩(wěn)定性液體藥物粉末化與防揮發(fā)減慢水溶性藥物的釋放，調(diào)節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用討論下列藥物制成β-環(huán)糊精包合物的作用：維A酸β-環(huán)糊精包合物萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物硝酸異山梨醇酯與二甲基β-環(huán)糊精包合物答案：

能明顯提高維A酸的穩(wěn)定性，降低毒副作用。萘普生為消炎鎮(zhèn)痛藥，由于其極微溶于水，口服給藥常引起胃刺激，將萘普生與β-環(huán)糊精制成包合物后，溶解度明顯增加，降低了口服后對(duì)胃黏膜的刺激性，提高了治療效果。可在體內(nèi)緩慢釋藥，使血藥濃度平緩，大大提高病人的順應(yīng)性。第二節(jié)固體分散體

固體分散體（soliddispersion）通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中或分散在難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體。

固體分散技術(shù)利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，可達(dá)到不同要求的用藥目的。

固體分散體的載體材料

常用制備方法固體分散體的載體材料水溶性載體材料聚乙二醇類（PEG）聚維酮類（PVP）表面活性劑類尿素有機(jī)酸類糖類、醇類與其他聚乙二醇類復(fù)合載體固體分散體的載體材料水不溶性載體材料纖維素類脂質(zhì)類聚丙烯酸樹(shù)脂類腸溶性載體材料纖維素醚酯類聚丙烯酸樹(shù)脂類常用制備方法

熔融法

溶劑法

溶劑－熔融法

研磨法

溶劑噴霧干燥法

第二節(jié)固體分散體常用制備方法熔融法

本法簡(jiǎn)便，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，適用于熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料。藥物載體材料加熱劇烈攪拌迅速冷卻驟冷成固體熔融常用制備方法藥物載體材料有機(jī)溶劑蒸去有機(jī)溶劑干燥即得共溶溶劑法

本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。常用制備方法溶劑－熔融法

本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。藥物溶液熔融載體熔融固化即得常用制備方法藥物溶液熔融載體研磨即得研磨法

本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。常用制備方法藥物溶液熔融載體共溶即得噴霧或冷凍干燥溶劑噴霧干燥法

本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。

◆按釋藥特性

速釋型固體分散體緩（控）釋型固體分散體腸溶型固體分散體◆按分散狀態(tài)低共熔混合物固體溶液玻璃溶液或玻璃混懸液共沉淀物固體分散體類型固體分散體驗(yàn)證熱分析法、X射線衍射法、紅外光譜法、核磁共振法固體分散體速效與緩釋原理◆速效原理

1、藥物的分散狀態(tài)溶出速度分子狀態(tài)>無(wú)定形>微晶

2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用◆緩釋原理水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料制備固體分散體第三節(jié)微囊

微型膠囊（簡(jiǎn)稱微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通稱囊材）將固體或液體藥物（通稱囊心物）包裹而成的直徑l-5000μm封閉的微小膠囊。微囊化：把藥物制成微囊的過(guò)程。藥物微囊化后的特點(diǎn)：增加藥物的穩(wěn)定性延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間防止藥物在胃內(nèi)破壞或?qū)ξ傅拇碳ぷ饔醚谏w藥物的不良臭味防止藥物的揮發(fā)損失使某些液體藥物固體化減少?gòu)?fù)方制劑中的配伍禁忌

微囊

微囊的組成

微囊的制備方法

微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)微囊的組成

囊心物：主藥、附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、促進(jìn)劑)

囊材：用于包囊所需的材料囊材應(yīng)符合的特點(diǎn)囊材的分類：

ⅰ天然高分子囊材（明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、白蛋白）

ⅱ半合成高分子囊材（醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素）

ⅲ合成高分子囊材（PLA、PLGA）

性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜釋藥速度；無(wú)毒無(wú)刺激；與藥物配伍，不影響藥物藥理作用和含量測(cè)定；有一定強(qiáng)度和可塑性，包封率高；適宜的粘度、滲透性和溶解性微囊的制備方法物理機(jī)械法化學(xué)法物理化學(xué)法噴霧干燥法

噴霧凝結(jié)法

空氣懸浮法

多孔離心法

鍋包衣法

界面縮聚法

輻射交聯(lián)法

單凝聚法

復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法

改變溫度法

液中干燥法◆

單凝聚法

概念以一種高分子化學(xué)物為囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含藥微囊。凝聚作用原理凝聚劑為強(qiáng)親水性非電解質(zhì)或強(qiáng)親水性電解質(zhì)，能奪走囊材膠粒上水合膜中的水，這種凝聚是可逆的，可使凝聚過(guò)程反復(fù)多次，直至制成滿意的微囊。再利用囊材的某些物化性質(zhì)，使凝聚囊固化，形成穩(wěn)定的微囊。常用的囊材固體或液體藥物

混濁液（或乳濁液）

3%~5%明膠溶液10%醋酸溶液調(diào)至pH3.5~3.8

加稀釋液

凝聚囊

加60%硫酸納溶液50℃

37%甲醛溶液（用20%NaOH調(diào)至pH8~9）

沉降囊

固化囊

（15℃以下）水洗至無(wú)甲醛微囊制劑單凝聚法工藝流程◆復(fù)凝聚法制備

復(fù)凝聚法是利用兩種聚合物在不同pH時(shí),電荷的變化（生成相反的電荷）引起相分離-凝聚的方法。

阿拉伯膠和明膠作囊材,藥物與阿拉伯膠（帶負(fù)電荷）混合制成混懸液或乳劑,再與明膠溶液混合（此時(shí)明膠帶負(fù)電荷）,用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5以下使明膠全部帶正電荷，與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝集，將藥物包裹成微囊。復(fù)凝聚法工藝流程

維生素A油5%阿拉伯膠

40~50℃

乳化1~2min

初乳（O/W）型5%明膠攪拌乳狀液

45~50℃5%醋酸溶液(5ml)

使pH4.1凝聚囊5%明膠凝聚囊

30~40℃D.W.750ml沉降囊第二次凝聚使已微囊化的膜層加厚復(fù)凝聚法工藝流程（續(xù)）

5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液調(diào)pH8左右固化囊水洗至中性無(wú)甲醛味微囊制劑微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)

微囊的囊形與大小藥物溶出速度測(cè)定

微囊中藥物含量測(cè)定影響微囊粒徑的因素囊心物的大小囊材的用量制備的方法制備溫度制備時(shí)的攪拌速度附加劑的濃度影響微囊釋放速度的因素微囊的粒徑囊壁的厚度囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)藥物的性質(zhì)附加劑的影響工藝條件與劑型pH值的影響溶出介質(zhì)質(zhì)子強(qiáng)度的影響微球微球（microsphere）是一種用適宜的高分子材料為載體包裹