1、第三章外源化學物在體內生物轉運和生物轉化衛生毒理學教研室 . 51第1頁第1頁內容概要 第一節 生物膜和生物轉運 第二節 吸 收 第三節 分 布 第四節 排 泄 第五節 毒物代謝轉化2第2頁第2頁第一節 生物膜和生物轉運一、外源化學物體內動態外源化學物接觸皮膚肺消化道糞接觸排泄肝吸取再吸取膽汁代謝血液循環白蛋白結合型游離型吸取靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗排泄圖3-1 外源化學物在體內動態過程3第3頁第3頁Absorption Distribution Metabolism Excretion第一節 生物膜和生物轉運一、外源化學物體內動態4第4頁第4頁Toxicok

2、inetics (毒物動力學 )Toxicodynamics (毒物效應動力學)Biotransportation (生物轉運)Biotransformation (生物轉化)一、外源化學物體內動態第一節 生物膜和生物轉運5第5頁第5頁二、生物膜和生物轉運生物膜構成脂質糖蛋白質：結構蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等結構：液態鑲嵌模型功效隔離功效生化反應和生命活動場合內外環境物質互換屏障第一節 生物膜和生物轉運6第6頁第6頁二、生物膜和生物轉運生物轉運積極轉運(active transport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡樸擴散(simple diffusion)易化擴散(facili

3、tated diffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第一節 生物膜和生物轉運7第7頁第7頁影響生物轉運原因： 外源化學物本身結構、分子量大小、脂/水分派系數大小、帶電性、與內源性物質相同性等。影響簡樸擴散主要原因： 生物膜濃度梯度、厚度、面積、脂/水分派系數、解離度等。脂/水分派系數(lipid/water partition coefficient)： 化學物在含有脂和水體系中，在分派達到平衡時在脂相和水相溶解度比值。二、生物膜和生物轉運第一節 生物膜和生物轉運8第8頁第8頁 吸取（abosor

4、ption）:外源化學物從接觸部位，通常是機體外表面或內表面生物膜轉運至血循環過程。 first-pass effect: 一、經胃腸道吸取： 吸取特點和影響原因： 小腸結構特點 外源化學物本身理化性質、胃腸液PH值、胃腸道 內食物量和質、腸內茵叢影響 第二節 吸 收9第9頁第9頁二、經呼吸道吸取： 吸取部位： 氣態物質水溶性 影響原因： blood/gas partition coefficient:氣體在呼吸膜兩側分壓達到動態平衡時，在血液內濃度與在肺泡空氣中濃度之比。 三、經皮膚吸取： 不同部位皮膚對毒物通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底四、其它：注射第二節 吸 收10第10頁第10頁 分

5、布(distribution)指外源化學物吸取進入血流或淋巴液后，隨體循環分散到全身組織器官過程。 不同外源化學物在體內各器官組織分布不均勻。 影響原因： 組織或器官血流量、外源化學物親合力。 redistribution: 如 鉛 第三節 分 布11第11頁第11頁一、毒物在組織中貯存：毒理學意義（雙重） 血漿蛋白質作為貯存庫：清蛋白 肝臟和腎臟作為貯存庫 脂肪組織作為貯存庫 骨骼組織作為貯存庫二、特殊屏障： 血腦屏障(blood-brain barrier) 胎盤屏障(placental barrier) 其它屏障 第三節 分 布12第12頁第12頁 排泄（excretion）是外源化學物

6、及其代謝產物向機體外轉運過程，是生物轉運最后一個環節。 腎臟排泄： 腎小球過濾 腎小管重吸取 腎小管分泌 糞便排泄：與未吸取食物混合 膽汁排泄 腸肝循環 （毒理學意義） 肺排泄 其它：乳汁排泄 第四節 排 泄13第13頁第13頁一、生物轉化和毒物代謝酶二、相反應三、相反應四、影響生物轉化原因第五節 毒物代謝轉化14第14頁第14頁一、生物轉化和毒物代謝酶：生物轉化（biotransformation）：外源化學物在機體內經各種酶催化代謝轉化。 相反應和相反應代謝產物(metabolites)：生物轉化產物。主要擔負生物轉化器官是肝臟。其它器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等生物轉化能力明顯低于肝臟。

7、生物轉化意義：水溶性增長、毒性減少代謝解毒(metabolic detoxication)：經生物轉化大部分外源化學物代謝產物，毒性減少，易于排出體外，此為解毒反應。代謝活化(metabolic activation)：經生物轉化其毒性被增強現象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節 毒物代謝轉化15第15頁第15頁 生物轉化酶基本特性： 廣泛底物特異性 一些酶含有多態性 含有立體選擇性 有結構酶和誘導酶之分 毒物代謝酶分布： 肝臟：不同組織對外源化學物生物轉化能力顯著區分對于解釋化學物損傷組織特異性含有主要毒理學意義。 內質網（微粒體）或脂質可溶部分（胞漿）第五節 毒物代謝轉化1

8、6第16頁第16頁第五節 毒物代謝轉化二、相反應： 相反應(phase biotransformation)指通過氧化、還原和水解等反應使外源化學物暴露或產生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應底物。17第17頁第17頁I相反應類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環氧化物水化酶第五節 毒物代謝轉化18第18頁第18頁氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵環氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團轉移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸

9、酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化第五節 毒物代謝轉化19第19頁第19頁親電子劑形成苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-環氧苯并(a)芘 7,8-二羥-BaP 7,8-二羥基-9,10-環氧BaP P-450環氧化物水解酶 (終致癌物)20第20頁第20頁 P-450第五節 毒物代謝轉化21第21頁第21頁三、相反應： 相反應(phase biotransformation)指含有一定極性外源化學物與內源性輔因子(結合基團)進行化學結合反應(conjugation)。第五節 毒物代謝轉化22第22頁第22頁 內源性輔因子需要經生物合成來提供

10、。除乙酰基和甲基結合反應外，其它相反應都使外源化學物水溶性明顯增長，增進其排泄。葡糖醛酸結合、硫酸結合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化(“高能”)輔因子，而與谷胱甘肽(GSH)結合和與氨基酸結合則是與活化外源化學物反應。大多數相生物轉化酶存在于胞漿，但UDP-葡糖醛酸轉移酶是微粒體酶。普通能夠將內源性輔因子作為體內防御性因子，但有例外。有些含有極性基團外源化學物能夠不通過相反應而直接參與相反應。第五節 毒物代謝轉化23第23頁第23頁結合反應類型：葡糖醛酸結合硫酸結合乙酰化作用甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)結合氨基酸結合 結合酶：UDP-葡糖醛酸轉移酶 磺酸轉移酶乙酰基轉移酶甲基轉移酶谷胱甘肽

11、-S-轉移酶酰基轉移酶第五節 毒物代謝轉化24第24頁第24頁四、影響生物轉化原因：代謝是化學物毒作用決定原因。諸多原因可影響外源化學物生物轉化，包括機體遺傳生理原因和環境原因兩大類。遺傳生理原因有動物物種、性別、年齡等，常表達在代謝酶種類、數量和活性差別上，代謝酶多態性也是影響毒性反應個體差別主要原因。各種環境原因主要通過影響代謝酶和輔酶合成過程以及催化過程來干擾外源化學物生物轉化，如代謝酶誘導和克制。另外，其它影響原因尚有營養狀態、疾病等。 第五節 毒物代謝轉化25第25頁第25頁代謝酶多態性外源化學物代謝酶誘導 誘導(induction)指有些外源化學物可使一些代謝過程催化酶系酶蛋白合成

12、量增長，伴有活力增強。能引起酶誘導物質稱為誘導劑(inducer)。 外源化學物代謝酶克制（inhibition） 第五節 毒物代謝轉化26第26頁第26頁外源化學物代謝酶誘導P-450系誘導劑有5類：巴比妥類，如苯巴比妥(PB)誘導2B1/2、2C、3A1/2；多環芳烴類，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導1A1/2；醇酮，如乙醇、異煙阱，誘導2E1；甾類，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，誘導3A1/2；氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導劑，誘導4A1/2。另外,多氯聯苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導作用。 第五節 毒物代謝轉化27第27頁第27頁外源化學物代謝酶誘導誘導劑對外源化學物代謝和毒作用影響可有下列幾種： (1)假如化學物僅經一個路徑代謝，誘導可增長其代謝速率。如該化學物經此路徑代謝解毒，誘導可減少毒性。 (2)假如化學物經幾種路徑代謝，而僅有一個路徑被誘導，誘導可改變這些代謝路徑間平衡，增強或減少毒性。 (3)如被誘導同工酶不涉及某化學物代謝，則誘導不影響該化學物代謝。 (4)誘導還也許