1、第十三章 藥品的臨床研究臨床研究概述新藥臨床研究的基本條件期臨床研究臨床隨機(jī)對(duì)照研究（、期）人體生物利用度和生物等效性研究臨床研究概述臨床研究的概念 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。 是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評(píng)價(jià)、老藥重新評(píng)價(jià)以及新的臨床用藥方案研究等。臨床研究概述臨床研究的分類(lèi)與要求期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)

2、階段，其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。臨床研究概述臨床研究的分類(lèi)與要求期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 臨床研究概述臨床研究的分類(lèi)與要求人體生物利用度和等效性研究：是通過(guò)與參比制劑的吸收程度和吸收速度的比較；來(lái)評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑是否生

3、物等效，是一種評(píng)價(jià)藥品療效和不良反應(yīng)的間接方法。 臨床隨機(jī)對(duì)照研究：期、期、臨床試驗(yàn)以及臨床研究中不屬于前三者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其目的各有不同，但均采用隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)。 新藥臨床研究的基本條件 新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的，必須十分嚴(yán)謹(jǐn)慎重，保障受試者的安全。新藥在臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批。 新藥臨床研究的基本條件 臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件 新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測(cè)條件。藥物臨床研究人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及科研能力

4、。 新藥臨床研究的基本條件藥物臨床試驗(yàn)中必須遵循的原則 必須完成臨床前研究。臨床研究必須在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與。 必須制定出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案。 臨床試驗(yàn)方案必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 受試者選擇等的開(kāi)展必須遵守國(guó)家指導(dǎo)原則的規(guī)定。試驗(yàn)前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)。 受試者的權(quán)益自愿參與權(quán)：自由決定參與和隨時(shí)退出的權(quán)利。不迫使,無(wú)引誘。允許其中途（任何階段）退出試驗(yàn)，對(duì)退出者不給與任何歧視和報(bào)復(fù)。知悉權(quán)：即知情同意的權(quán)利，受試者享有了解臨床試驗(yàn)中與自身利益有密切關(guān)系的信息資料的權(quán)利。研究者和申辦者有及時(shí)向受試者解答相關(guān)提問(wèn)，直至受試者完全明

5、了。隱私權(quán)：保密與臨床試驗(yàn)個(gè)人隱私的權(quán)利。只有與試驗(yàn)有關(guān)的一些工作人員可以查閱。除在受試者同意的情況下，任何人都無(wú)權(quán)向外界披露。如要發(fā)表結(jié)果，可引用試驗(yàn)代號(hào)而非真實(shí)姓名。受試者的權(quán)益安全權(quán)：包括人身和財(cái)產(chǎn)安全，不因參與臨床試驗(yàn)而遭受不必要損害的權(quán)利。有權(quán)拒絕不合理的危險(xiǎn)，如提供的試驗(yàn)藥品、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、安慰劑、醫(yī)療設(shè)施、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、人員配備以及其他試驗(yàn)條件存在著不合理的缺陷，而這些缺陷可能威脅到受試者的人身和財(cái)產(chǎn)安全；及時(shí)救治權(quán)：參與臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件時(shí)，要求得到及時(shí)治療的權(quán)利。受試者的補(bǔ)償權(quán)：受試者參與試驗(yàn)承受的身體和精神上的痛苦，給予一定的補(bǔ)償，是為了幫助受試者克服這些痛苦，

6、也是為了保證試驗(yàn)?zāi)軌蝽樌剡M(jìn)行。知情同意書(shū)知情同意書(shū)的語(yǔ)言 母語(yǔ)文字 符合國(guó)民受教育水準(zhǔn)（9年義務(wù)教育） 語(yǔ)言應(yīng)深入淺出、通俗易懂知情同意書(shū)的簽署 受試者本人 無(wú)能力表達(dá)或閱讀者，由法定代理人（或監(jiān)護(hù) 人）或見(jiàn)證人簽署 研究者也須簽字，并注明日期知情同意的過(guò)程 信息的全面告知 取得受試者的充分理解 受試者應(yīng)具備同意的能力，否則應(yīng)由法定代 理人簽署 自由同意，不給壓力（無(wú)引誘，不強(qiáng)制） 可隨時(shí)退出知情同意書(shū)執(zhí)行“知情同意”中存在的問(wèn)題試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕；陽(yáng)性對(duì)照藥的風(fēng)險(xiǎn)被遺漏或過(guò)于簡(jiǎn)單陰性對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，不明確告知可能進(jìn)入安慰劑組受試者未被告之除試驗(yàn)藥或?qū)φ账幫獾钠渌行е委煼椒▓?zhí)行“知情同意”中存在

7、的問(wèn)題知情同意書(shū)與研究方案的內(nèi)容不一致；試驗(yàn)過(guò)程不具體，如未告之取血的頻度和總量、訪視的次數(shù)和間隔；受試者“無(wú)需任何理由，可隨時(shí)退出試驗(yàn)”及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)”的條文遺漏或強(qiáng)調(diào)不夠；“補(bǔ)償”原則有意回避或含糊其詞執(zhí)行“知情同意”中存在的問(wèn)題各單位間對(duì)GCP的理解尚不一致，執(zhí)行“知情同意”的尺度存在差異簽署知情同意書(shū)的方式尚不規(guī)范受試者未閱讀或未仔細(xì)閱讀受試者不提問(wèn)或很少提問(wèn)期臨床試驗(yàn)研究 目的 研究人體對(duì)新藥的耐受程度以及藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征，為期臨床提出新藥安全有效的給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容 人體耐受性試驗(yàn)：在新藥經(jīng)過(guò)詳細(xì)的動(dòng)物試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人對(duì)該藥的耐受程度，也就是找出人體對(duì)新

8、藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為提供期臨床試驗(yàn)時(shí)用藥劑量的重要科學(xué)依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：人體藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的是通過(guò)研究新藥的吸收、分布、代謝與排泄的規(guī)律，為期臨床用藥方案的制定提供科學(xué)的數(shù)據(jù)。 期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試對(duì)象最低受試者例數(shù)要求20-30例，男女受試者各半。年齡：18 45歲，同批受試者年齡相差不超過(guò)10歲。 體重指數(shù)一般在19 24范圍內(nèi)，體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m)2。無(wú)嗜煙、嗜酒等不良嗜好。無(wú)心血管、肝臟、腎臟、消化道、精神神經(jīng)等疾病病史，無(wú)藥物過(guò)敏史。全面體格檢查 （身高、體重、呼吸、脈搏、血壓、胸腹部檢查等 ）和實(shí)驗(yàn)室檢

9、查 （血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)、ECG檢查等）正常。試驗(yàn)前詳細(xì)了解試驗(yàn)性質(zhì)、意義、可能的獲益，可能帶來(lái)的不便和潛在的危險(xiǎn)。理解研究程序且自愿簽署書(shū)面知情同意書(shū)。 期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)初始劑量的確定方法有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2。有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4。Dollery法：同類(lèi)藥臨床有效量的1/10。期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)初始劑量的確定方法根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果估算Black well法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。 改良Black well法(考慮安全性，是目前常用的方案)

10、：二種動(dòng)物急毒LD50的1/600及二種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，取最低者。 Dollery法(考慮有效性) ：最敏感動(dòng)物的最小有效劑量的1/100 1/50。改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥)：小鼠急毒LD10的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30。期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)初始劑量的確定方法FDA推薦的藥物安全起始劑量估算NOAEL(no observed adverse effect level)：相關(guān)動(dòng)物研究得到的無(wú)明顯不良反應(yīng)最高劑量。換算系數(shù)：依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例。HED (human equiva

11、lent dose)：成人等效劑量的1/10。MRSD(maximum recommended starting dose)：臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量。SF(safety factor)：根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無(wú)作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱(chēng)為安全系數(shù)。 將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動(dòng)物得到的HED除以SF得出MRSD。期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)最大劑量的確定方法臨床應(yīng)用同一藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10。Dollery法：動(dòng)物長(zhǎng)

12、期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5 1/2。最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量。標(biāo)準(zhǔn)體重動(dòng)物的由動(dòng)物a到動(dòng)物b的mgkg-1 劑量折算表（表中數(shù)值為換算系數(shù)Rab）動(dòng)物品種小鼠b倉(cāng)鼠b大鼠b豚鼠b家兔b家貓b獼猴b比格犬b狒狒b微型豬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.080.150.41.82.53.010.012.020.060.0表面積/m20.00660.0160.0250.050.150.20.250.50.60.741.62體重系數(shù)0.08980.08620.08860.09210.10140.10860.12020.10770.11450.10040.1057系數(shù)S35681212.5

13、1220202737小鼠a1.000.6000.5000.3750.2500.2400.2500.1500.1500.1110.081倉(cāng)鼠a1.671.000.8330.6250.4170.4000.4170.2500.2500.1850.135大鼠a2.001.201.000.7500.500.4800.5000.3000.3000.2220.162豚鼠a2.671.601.331.000.6670.6400.6670.4000.4000.2960.216家兔a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324家貓a4.172.502.081.

14、561.041.001.040.6250.6250.4630.338獼猴a4.002.402.001.501.000.9601.000.6000.6000.4440.324比格犬a(chǎn)6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541狒狒a6.674.003.332.501.671.601.671.001.000.7410.541微型豬a9.005.404.503.382.252.162.251.351.351.000.730成人a12.337.406.174.633.082.963.081.851.851.371.00注：例1 已知150 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）

15、大鼠用5 mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量=Db.Rab=d*0.162=0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（標(biāo)準(zhǔn)體重）犬的用藥劑量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的劑量=Db.Rab=4*0.150=0.600 mg.kg-1。 例3 已知8 kg（ 標(biāo)準(zhǔn)體重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老齡鼠的用藥劑量。（1）查表2，犬a(chǎn)行，小鼠b列的Rab=6.67，故20 g小鼠的劑量=Db.Rab=0.68*6.67=

16、4.536 mg.kg-1；（2）現(xiàn)22 g小鼠與標(biāo)準(zhǔn)體重相差不到20%，按體重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重W標(biāo)=20 g，實(shí)際體重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故劑量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，與前劑量相差不到3%；（3）38 g老齡鼠：根據(jù)B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故劑量=Db.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，該劑量也可用于31 46 g的老齡鼠。 期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中間劑量的確定方法費(fèi)氏遞增法(改

17、良 Fibonacci 法)：開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%，以后均按 +1/3 遞增。最終劑量的確定要考慮到制劑規(guī)格，并結(jié)合給藥方便。期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分組及劑量遞增方法起始劑量至最大劑量一般設(shè)4 6個(gè)劑量組。每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。從起始劑量開(kāi)始試驗(yàn)，劑量逐步向上遞增。在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2 3人；接近治療量時(shí)，每組6 8人，雙盲隨機(jī)分配其中1 2例使用安慰劑。一個(gè)劑量水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，才可繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)研究人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥途徑 應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥

18、一致。觀察指標(biāo) 全面的臨床（癥狀、體征）及室驗(yàn)室檢查等。其他 為了排除研究過(guò)程中暗示產(chǎn)生的頭昏、胃腸道不適等主觀癥狀的干擾，在各組受試者中可少數(shù)人服用安慰劑（雙盲法）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合。要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常。期臨床試驗(yàn)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì) 受試對(duì)象每組受試者要求8 12例，其余與人體耐受性試驗(yàn)相同。劑量設(shè)計(jì)在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)明顯不良反應(yīng)及擬推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍。通常設(shè)低、中、高（等比關(guān)系）三個(gè)劑量。高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗(yàn)確定的最大安全劑量；中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量。期臨床試驗(yàn)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì) 給藥途徑 應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。分析方法應(yīng)選用

19、靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用。主要測(cè)定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。 期臨床試驗(yàn)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)樣本采集時(shí)間 血漿樣本單次給藥：用藥前采空白血樣品，采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后的吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2-3個(gè)采樣點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要3-5個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于11 12個(gè)采樣點(diǎn)。多次給藥：連續(xù)測(cè)定三次（一般為連續(xù)三天的）谷濃度（給藥前）以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，采樣點(diǎn)最好安排在早上空腹給藥前。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采集一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥）期臨床試驗(yàn)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)

20、研究設(shè)計(jì)樣本采集時(shí)間 尿液樣本應(yīng)收集給藥前尿樣及給藥后不同時(shí)間段的尿樣。每次應(yīng)排空膀胱，并記錄總尿量。取樣點(diǎn)應(yīng)根據(jù)人體藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果確定，應(yīng)包括人體藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)間點(diǎn)的全過(guò)程。期臨床試驗(yàn)研究人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià) 根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，單次給藥有：Tmax（實(shí)測(cè)值），Cmax（實(shí)測(cè)值），AUC0-t，AUC0-，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有：Tmax、Cssmin、Cssmax、Cssav、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等。 對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義

21、，并對(duì)期臨床研究方案提出建議。 從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 期、期、臨床試驗(yàn)以及臨床研究中不屬于前三者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其目的各有不同，但其隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)的核心是一致的，因此，著重介紹臨床隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的基本原則與方法。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究 設(shè)計(jì)原則明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問(wèn)題，以便進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，研究結(jié)束時(shí)能對(duì)問(wèn)題作出回答。 代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。 隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)

22、學(xué)要求，又要切實(shí)可行。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 隨機(jī) 受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素。 為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 配對(duì) 異體配對(duì)：以預(yù)后因素作為配對(duì)條件，如把同年齡段(如相差5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最少。自身配對(duì)：同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱(chēng)自身前后對(duì)照)；也同一受試者不同部位(如左右對(duì)稱(chēng)部位)接受不同的處理。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 對(duì)照 空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。 安慰對(duì)照：安慰劑是

23、一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣，安慰劑對(duì)病人來(lái)說(shuō)，本身沒(méi)有效能，但可能產(chǎn)生效果或副作用。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱(chēng)陽(yáng)性對(duì)照。在設(shè)立對(duì)照時(shí)，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。雙模擬對(duì)照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬對(duì)照，實(shí)際上是同時(shí)使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和安慰對(duì)照。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況 。 單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)

24、束后再揭盲。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法 交叉 同時(shí)期隨機(jī)對(duì)照和自身前后對(duì)照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)。 為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 撤藥 用來(lái)觀察長(zhǎng)期服藥的病人，在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必要終身服藥、確定并排除致病因素等。多中心 由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)項(xiàng)目 受試者的選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)例數(shù)的估算 按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算各組所需例數(shù)。臨床試驗(yàn)的最低例數(shù)

25、，期為100例，期為300例，期為2000例（對(duì)照組另計(jì)）。一般藥品進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)不少于100對(duì)，多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)項(xiàng)目 設(shè)計(jì)方法的確定 設(shè)對(duì)照 設(shè)盲 試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施及安排臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)的判斷、記錄及處理 結(jié)果分析 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證 人體生物利用度和生物等效性研究 與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的區(qū)別評(píng)價(jià)指標(biāo)不同：BA及BE是以血藥濃度為指標(biāo)，間接療效與不良反應(yīng)一致，而臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是直接觀察參比藥和受試藥的直接療效和不良反應(yīng)。適用范圍較窄：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可用于各種給藥途徑的制劑（包括局部用藥及全身用藥）或不同用藥方案和不同藥物間比較，但BA及BE試驗(yàn)主要用于同一種藥物的口服固體制劑的評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)便易行：BA及BE方法簡(jiǎn)單，受試?yán)龜?shù)少，受試