1、1第三章 外源性化學物毒作用影響因素及機制 2第一節 外源性化學物毒作用影響因素32、毒作用、毒作用：機體接觸化學物后，所致的各：機體接觸化學物后，所致的各種種生物學變化生物學變化，包括微小的生理生化改變，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應毒效應。毒效應的。毒效應的產生是化學物與機體交互作用的結果。產生是化學物與機體交互作用的結果。4 外源化學物或其代謝產物必外源化學物或其代謝產物必須以具有生物學須以具有生物學活性活性的形式到達的形式到達靶器官、靶細胞靶器官、靶細胞，達到，達到有效的劑有效的劑量、濃度量、濃度，持續，持續足夠時間足夠時間，并與，并與靶分子

2、靶分子相互作用相互作用，或，或改變其微環改變其微環境境，才能夠造成毒性作用。，才能夠造成毒性作用。5了解影響毒作用因素的意義了解影響毒作用因素的意義6影響毒性作用的因素影響毒性作用的因素 化學物因素；化學物因素； 機體因素；機體因素； 環境條件；環境條件； 化學物的聯合作用?；瘜W物的聯合作用。 7第一部分 化學物因素 8一、化學結構 研究意義 開發高效低毒的新化學物； 推測新化學物的毒作用機制； 預測新化學物的毒性效應； 預測新化學物的安全接觸限量。9化學物的化學結構化學物的化學結構化學物的化學活性化學物的化學活性化學物的理化性質化學物的理化性質化學物的生物學活性化學物的生物學活性外源化學物的

3、化學結構是決定毒性的物質基外源化學物的化學結構是決定毒性的物質基礎，直接影響毒作用的性質和毒性大?。换A，直接影響毒作用的性質和毒性大??；化學結構決定了毒物的理化性質和化學活性，學結構決定了毒物的理化性質和化學活性，進而決定了毒物在體內可能參與和干擾的過進而決定了毒物在體內可能參與和干擾的過程，因此程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇影響毒性大小和靶器官的選擇。10HHHHHH麻醉作用抑制造血機能抑制造血不明顯抑制造血不明顯麻醉作用增強麻醉作用增強 CH3 苯(一)取代基不同毒性不同11HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血機能抑制造血機能具有形成高鐵血具有形成高鐵血紅蛋白作用紅蛋白作用 1

4、2HHHHHHNO2麻醉作用麻醉作用抑制造血機能抑制造血機能硝基苯或鹵代苯硝基苯或鹵代苯具有肝毒性具有肝毒性 13 烷烴類 取代基愈多，毒性愈大1415異構體的生物活性有差異。（二）異構體和立體構型 、-六六六急性毒性強； -六六六慢性毒性大； 、-六六六興奮中樞神經系統； 、-六六六抑制中樞神經系統。16HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2帶兩個基團的苯環化合物毒性是：對位鄰位間位17 三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導致遲發性神經毒性，但當鄰位的甲基轉到對位，則失去了其遲發性神經毒性。 化學物同素異構體存在手征性，即對映體構型的右旋(R)和左旋(S)，對于生

5、物轉化和生物轉運都有一定影響，影響毒性。如反應停的S(-)鏡像物比R(+)鏡像物有更強的胚胎毒性。18 某些酶和受體有立體構型的特異性，從而生物轉運和生物轉化的各個階段都可能受到影響。 19 酶通常以高度立體和對映體選擇性方式與其底物交互作用，對對映體區別對待，不同的同分異構物代謝的比率可能不同。20 甲烷和乙烷：惰性氣體； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子數和結構的影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH321烷、醇、酮等碳氫化合物烷、醇、酮等碳氫化合物2223 -氟羧酸的比較毒性研究發現，碳原子數是偶數的毒性大于奇數； 直鏈化合物毒性大于異構體

6、：庚烷 異庚烷，正己烷 新己烷； 成環化合物毒性大于不成環化合物：環烷烴的麻醉作用 開鏈烴24分子飽和度 碳原子數相同時，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 25 化學物的理化特性對于它進入機體的機會和在體內的代謝轉化過程均有重要影響。 二、理化性質26 砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）固態化學物（同系物中，水溶性越大毒性越大） 氟化氫 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)氣態化學物（水溶性影響其作用部位）(一)溶解度27脂脂/ /水分配系數水分配系數28 脂/水分配系數大：簡單擴散，通過生物膜，易在脂肪組織蓄積，侵犯神經系統； 脂/水分配系數?。弘x子化基團，在生理pH通常是

7、水溶性強，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。 29 親水性小分子(200)：能經膜孔(直徑為0.4nm)以濾過方式越過膜； 離子化合物（小離子）：鈉離子為水合物，則不能通過膜孔。（二）大小30 分散度越大粒子越小，其比表面積越大，表面活性越大分散度 影響化學物活性； 影響進入呼吸道的深度； 影響進入呼吸道的溶解度31 大于10m顆粒在上呼吸道被阻； 5m以下的顆?？蛇_呼吸道深部； 小于0.5m的顆粒易經呼吸道再排出； 小于0.1m的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。3233 揮發性大的液態化學物易形成較大的蒸氣壓，易于經呼吸道吸入。（三）揮發性 經皮吸收的液態化學物，揮發性大的較揮發性小、粘稠不易

8、去除的危害性小。 揮發性的化學物加入飼料后可因揮發而減少接觸劑量。 3435 在密閉的、長期空氣不流通的空間，有毒氣體可能因比重不同而分層。 火災的有毒煙霧比重較輕，應匍匐逃生。 (四)比重363738三、不純物和化學物的穩定性 不純物包括原料、雜質、副產品、溶劑、賦形劑、穩定劑和著色劑等。 不純物可能影響受檢化學物的毒性，影響對受檢化學物毒性的正確評價。 毒物的不穩定可能影響毒性。如有機磷酸酯類殺蟲劑庫馬福司在儲存中的分解物對牛的毒性增強。3940第二部分 機體因素41 動物的不同物種、品系和個體，對同一化學物的毒性反應有量和質的差異。如苯引起兔白細胞減少，引起犬白細胞升高；-萘胺引起人和犬

9、膀胱癌，對大鼠、兔和豚鼠無致癌性。 個體之間的反應可存在較大差異。 化學毒物一般只造成一個或幾個組織器官的損害。 個體差異的表現42引起個體差異的機體因素 物種間遺傳學的差異； 個體遺傳學的差異； 機體的其他因素。 43 不同物種、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學和代謝過程均有差異。一、物種間遺傳學的差異（一）解剖、生理的差異 肝臟分葉（犬7兔5R6M4）； 發情期（RM全年，犬春秋）； 體細胞染色體的數目 脈率（次/分鐘）44(二) 代謝的差異45代謝的差異代謝的差異46（三）物種間遺傳學的差異（三）物種間遺傳學的差異474849505152 同種基因可以控制多種蛋白質合成，使生物表現出

10、多種性狀。二、個體間遺傳學的差異基因多態性53相酶 1谷胱苷肽轉移酶(GST) 2其它相酶 硫轉移酶(ST)、甲基轉移酶(MT)、 乙?；D移酶(NAT) 代謝酶的多態性相酶 1氧化代謝酶 (細胞色素P-450) 2酯酶 3. 環氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 54 機體所有大分子在其損傷后都會出現相應的修復系統，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補，使原有的結構和功能得以恢復。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復酶亦可能出現多態性，使修復功能出現明顯個體差異。修復功能的個體差異55 蛋白質對于各種外源化學物包括毒物的辨認、結合有高度

11、的特異性與敏感性，結果會影響到外源化學物的生物活性。高等生物體內還有一類重要蛋白質就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產生變異，它在細胞表面上分布的數量在不同個體、不同的生理狀態下均可有差異。受體與毒作用敏感性56 機體的健康狀況、免疫狀態、年齡、性別、營養狀況、生活方式等因素對于毒作用的敏感性可以產生不同程度的影響。三、機體其他因素對毒性作用易感性的影響57 遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對紫外線的敏感性較高（一）健康狀況 疾病的損害和某種化學物作用相同時，接觸化學物往往會加劇或加速毒作用的出現。 免疫狀態過低或過高都可產生不良后果。 不

12、利的環境條件或在動物中引起應激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應激可增加芳香族的羥基化作用。5859 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學物的吸收； 腸的運動性也可受年齡影響而改變化學物的吸收位置； 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學物吸收前的轉化； 1生物轉運的差異60 嬰兒血漿pH降低也將會影響某些化學物與蛋白質結合、分布和排泄 新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產生神經毒性。 嬰兒和老人血漿蛋白質和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學物的結合，增加游離化學物的濃度。 嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學物清除，延長接觸時間，導致蓄積毒性增加。61嬰兒的藥物代謝酶

13、不完善，同工酶的構成比與成年動物可能有非常大的差異。2. 藥物代謝酶系統 新生小鼠中，需代謝失活的環己烯巴比妥的睡眠時間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠時間小于1h的劑量對乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無肝毒。 62 氯霉素90與葡萄糖醛酸結合，新生兒期葡萄糖醛酸結合的缺乏導致未變化的氯霉素持續高血漿水平，可導致人類嬰兒嚴重的發紺和死亡； 膽紅素與葡萄糖醛酸結合不足可提高自由膽紅素的水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引起新生兒黃疽并導致腦損害。 63 老年動物對某些化學物的藥物代謝能力較年輕成年動物低。 普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少。可能導致毒性并與成年動物有差異。64代

14、謝后毒代謝后毒性減弱性減弱代謝后毒代謝后毒性增強性增強酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年65 CS2通過抑制多巴胺-羥化酶，使多巴胺轉化成腎上腺素的能力下降而作用于神經系統錐體外系。老年人神經遞質的合成能力下降，腎上腺受體亦趨于減少，對神經毒物CS2的敏感性明顯增加。 3神經系統66 環己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長得多，誘導的睡眠時間也比雄大鼠長(三)性別1一般雄性代謝化學物比雌性更快速67 2, 4-二硝基甲苯對雄性大鼠的致肝癌性更強，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產物有致肝癌性。 2排泄的性別差異68 氯仿對小鼠的

15、腎毒性，性別差異在青春期時出現，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢復性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對氯仿的代謝快10倍。3性別差異受激素和遺傳因素影響69 動物的營養狀態公認對藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。(四)營養條件7071 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質及一些維生素（及一些維生素（VAVA、VEVE、VCVC、VBVB2 2）和）和必需微量元素（如必需微量元素（如ZnZn、FeFe、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改變機體對外源化合物等），均可改變機體對外源化合物的代謝轉化。如低蛋白飼料喂養大鼠，的

16、代謝轉化。如低蛋白飼料喂養大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，將使巴比妥引起的睡眠時間延長，CClCCl4 4致肝的毒性作用減低。致肝的毒性作用減低。72 動物喂以含蛋白量為5%的飼料與含20%蛋白飼料的動物相比較，微粒體蛋白質的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結合化學物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌性減少。但巴比妥酸鹽睡眠時間延長，撲熱息痛的肝毒性增加。 1蛋白質缺乏73 可減少微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡，環己巴比妥和苯胺代謝減少。脂類是細胞色素P-450所必需的。 2脂肪酸缺乏74 易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如相

17、結合反應必需的硫酸鹽的耗損。動物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3礦物和維生素缺乏75 限量飲食是指給予動物應有飼料量的60%，但補充足夠的維生素和礦物質。可以延長動物的壽命，對于腫瘤的自然發生和化學誘癌有抑制作用。 限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。 76第三部分 環境因素77 環境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統和內環境穩定系統的改變，如改變通氣、循環、體液、中間代謝等并影響化學物的吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度78 高溫引起動物皮膚毛細血管擴張、血循環和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，

18、尿量減少。使經皮和經呼吸道吸收的化學物吸收增加；經胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經尿液排出減少。79 58種化合物在不同環境溫度(8、26和36)下對于大鼠LD50的影響 55種化合物在36高溫環境下毒性最大，26環境下毒性最??； 引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低； 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時毒性最高。80 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機體體溫調節的負荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發減少，使皮膚角質層的水合作用增加，進一步增加經皮吸收的化學物的吸收速度，并因化學物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。 （二）氣濕81 一般變化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物

19、的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。 (三)氣壓82 生物體的許多功能活動常有周期性的波動。如24h的（晝夜節律）或更長周期（季節節律）的波動。二、季節或晝夜節律83化學物的毒性因給藥時間或季節不同而異84 晝夜節律受體內某種調節因素所控制； 受外環境因素如進食、睡眠、光照、溫度等調節；原因 與肝谷胱甘肽濃度的節律有關，而谷胱甘肽濃度的晝夜節律又與喂飼活動有關； 季節差異與動物冬眠反應或不同地理區域的氣候有關。 8586 動物籠養的形式、每籠裝的動物數、墊料和其他因素也能影響某些化學物的毒性。 大鼠為群居性動物，單獨籠養會使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對單獨籠養3

20、周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養的大鼠。三、動物籠養形式87 養于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內的群鼠對嗎啡等物質的急性毒性較養于“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。88（一）暴露途徑 毒物可經不同途徑進入機體。由于途徑不同，毒物在體內經歷的過程各異，因而對毒物作用亦產生明顯影響 。四、化學物的暴露條件和賦形劑8990急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。 許多外源化學物，急性大劑量染許多外源化學物，急性大劑量染毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現毒與較長時間低劑量染毒的毒性表現不同。一般前者可引起速發毒性也能不同。一般前者可引起速發毒性也能引起遲發毒性。重復染毒在每次

21、給藥引起遲發毒性。重復染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應之外之後除了低水平的或慢性的效應之外也可能引起一些急性效應。也可能引起一些急性效應。91（三）溶劑和助溶劑（三）溶劑和助溶劑9293（四）給藥容積（四）給藥容積94（五）給藥濃度（五）給藥濃度95（六）交叉暴露（六）交叉暴露96（七）暴露頻率（七）暴露頻率97第四部分化學物的聯合作用98 兩種或兩種以上外源化學物同時或先后進入機體，產生的毒性效應被稱為聯合作用。 非交互作用； 交互作用99 若每一化學物以同樣的方式，相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。它們對機體產生的毒性效應等于各個化學物單獨對機體產生效應的算術總和。（一）

22、非交互作用1相加作用 (addition joint action)100效應效應C101效應效應C102效應效應C效應效應C103 各化學物不相互影響彼此的毒性效應，作用的模式和作用的部位可能不同，各化學物表現出各自的毒性效應。效應相加是由混合物中每個化合物的反應的總和決定的相加效應。2獨立作用(independent action)104效應效應A105效應效應B106效應效應A效應效應B107反應相加和劑量相加的差別 反應相加，當各化學物劑量低于無作用水平，即各化學物造成的反應為零時，總聯合作用為零； 劑量相加，各化學物低于無有害作用水平可發生聯合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導

23、致嚴重的毒性。108 兩種或兩種以上化學物造成比預期的相加作用更強的（協同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯合效應，在毒理學中稱之為化學物對機體的交互作用（interaction）（二）交互作用109 交互作用可以是相互之間的化學反應或對吸收和排泄過程的相互影響，最重要的是酶誘導和（或）抑制作用，化學物通過影響生物轉化酶的量影響其他化學物的毒性。如果兩種化學物競爭同一個受體，可發生毒效學的交互作用。 110 化學物對機體所產生的總毒性效應大于各個化學物單獨對機體的毒性效應總和，毒性增強，稱為協同作用。1協同作用 (synergistic effect)111毒物毒物A效應效應B毒物毒物B效應效應A

24、112113 一種化學物對某器官或系統并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，稱為加強作用。2. 加強作用(potentiation joint action)114 化學物對機體所產生的聯合毒性效應低于各個化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。 其機制可以是功能拮抗、化學拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。3. 拮抗作用(antagonistic join taction)115效應效應B效應效應A116117118119120影響外源化合物毒作用因素影響外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素 化合物的結構、理化性狀化合物的結構、理化性狀機體因素機體因素種屬、品系和個體差種屬

25、、品系和個體差異年齡、性別異年齡、性別 營養和健康狀況營養和健康狀況 遺傳和精神心理因素遺傳和精神心理因素環境因素環境因素聯合作用聯合作用物理因素物理因素相加作用相加作用 協同作用協同作用加強作用加強作用 拮抗作用拮抗作用 獨立作用獨立作用溫度、濕度溫度、濕度氣壓、噪聲氣壓、噪聲121第二節毒作用機制122 是指與內源靶分子（如受體、酶、是指與內源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質）反應或嚴重地、微絲蛋白、脂質）反應或嚴重地改變生物學（微）環境、啟動結構和改變生物學（微）環境、啟動結構和（或）功能改變而表現出毒性的物質。（或）功能改變而表現出毒性的物質。終毒物終毒物 如外源化學物具有直

26、接毒性作用，如外源化學物具有直接毒性作用，終毒物即為機體所暴露的原化學物。終毒物即為機體所暴露的原化學物。123 增增 毒毒124 使生物學微環境和化學結構發生了不利使生物學微環境和化學結構發生了不利 于機體的變化；于機體的變化； 通過生物轉化而獲得更有效地與特定通過生物轉化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結構特征和反應性。受體或酶相互作用的結構特征和反應性。 增毒作用機理增毒作用機理1251 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血鈣鈣, ,并可因草酸鈣沉淀而導致腎小管堵塞。并可因草酸鈣沉淀而導致腎小管堵塞。2 2、有機磷殺蟲劑有機磷殺蟲劑對硫磷對硫磷轉

27、化為一種高活性轉化為一種高活性的膽堿酯酶抑制劑對氧磷；殺鼠藥的膽堿酯酶抑制劑對氧磷；殺鼠藥氟乙酸氟乙酸鹽在檸檬酸循環中轉變為一種抑制順烏頭鹽在檸檬酸循環中轉變為一種抑制順烏頭酸酶的假底物氟檸檬酸。酸酶的假底物氟檸檬酸。 舉舉 例例126最多見的情況是增毒使外最多見的情況是增毒使外源化學物轉變為源化學物轉變為 親電物（親電物（electrophiles）；）； 自由基（自由基（free radicals）；）； 親核物（親核物（nucleophiles）；）； 氧化還原性反應物（氧化還原性反應物（redox-active reductants）127原外源化合物作為終毒物原外源化合物作為終毒物鉛

28、離子鉛離子河豚毒素河豚毒素TCDD異氰酸甲酯異氰酸甲酯HCNCO外源化合物的代謝物作為終毒物外源化合物的代謝物作為終毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸鹽砷酸鹽 亞砷酸鹽亞砷酸鹽氟乙酰胺氟乙酰胺 氟檸檬酸氟檸檬酸1，2亞乙基二醇亞乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，乙二酸己烷己烷 2，5己二酮己二酮乙酰氨基酚乙酰氨基酚 N乙酰乙酰p苯醌亞胺苯醌亞胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP7，8二醇二醇9，10環氧化物環氧化物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP） BP自由基陽離子自由基陽離子表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型128過氧化氫過氧化氫 敵草快，阿霉素，呋喃妥英敵草快

29、，阿霉素，呋喃妥英 羥基自由基（羥基自由基（HO） Cr（），），Fe（），），Mn（），），Ni（） 過氧亞硝基（過氧亞硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 內源化合物作為終毒物內源化合物作為終毒物磺胺類藥物磺胺類藥物 白蛋白結合的膽紅素白蛋白結合的膽紅素 膽紅素膽紅素CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質過氧自由基脂質過氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 脂質烷氧自由基脂質烷氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸 4羥基壬醛羥基壬醛HO 蛋白質蛋白質 蛋白羰基蛋白羰基表表1 終毒物的來源及其類型終毒物的來源及其類型活性氧或活性氮作為終毒物活性氧或活性氮作為終毒物1

30、29 含有一個含有一個缺電子原子缺電子原子（帶部（帶部分或全部正電荷）的分子，它能分或全部正電荷）的分子，它能通過與親核物中的富電子原子共通過與親核物中的富電子原子共享電子對而發生反應。享電子對而發生反應。一、親電物的形成一、親電物的形成親親 電電 物：物：130親電物的形成機理親電物的形成機理 插入一個氧原子，插入一個氧原子，從從其其附著的附著的原子中抽取一個電子，使原子中抽取一個電子，使其其具有親電性具有親電性共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發生電子缺失被極化，使得雙鍵碳之一發生電子缺失 鍵異裂形成陽離子親電物鍵異裂形成陽離子親電物

31、131二、自由基形成二、自由基形成 獨立游離存在的帶有不成對獨立游離存在的帶有不成對電子的電子的分子、原子或離子分子、原子或離子。自由。自由基主要是由于化合物的共價鍵發基主要是由于化合物的共價鍵發生均裂而產生。生均裂而產生。自由基（自由基（free radicals）132 具有順磁性；具有順磁性； 性質活潑、反應性極高；性質活潑、反應性極高； 半減期極短；半減期極短； 作用半徑短。作用半徑短。 自由基的特點自由基的特點133 自由基在腫瘤、輻射損傷、自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發生發展中的作老化和某些疾病發生發展中的作用得到了進一步的證實。自由基用得到了進一步的證實。自由基在體內雖

32、然不斷產生，但也不斷在體內雖然不斷產生，但也不斷為機體的防御體系所清除。為機體的防御體系所清除。 134 當環境中的物理因素或外源化當環境中的物理因素或外源化學物質直接或間接誘導產生大量自學物質直接或間接誘導產生大量自由基超過了機體的清除能力，或內由基超過了機體的清除能力，或內源性自由基產生和清除失去平衡，源性自由基產生和清除失去平衡，使機體處于使機體處于氧化應激（氧化應激（oxidative stress），），成機體的損害。成機體的損害。 135 富含電子的原子、分子或富含電子的原子、分子或基團，不具備獲取電子傾向，基團，不具備獲取電子傾向，卻有提供電子的能力。親核物卻有提供電子的能力。親

33、核物的形成是毒物活化作用較少見的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。的一種機制。三、親核物的形成三、親核物的形成136 丙烯腈環氧化后和谷胱甘肽結合丙烯腈環氧化后和谷胱甘肽結合形成氰化物；形成氰化物； 硝普鈉硝普鈉(sodium mitroprusside)(sodium mitroprusside)經巰基誘導降解后形成氰化物；經巰基誘導降解后形成氰化物； COCO是二鹵甲烷經過氧化脫鹵的有是二鹵甲烷經過氧化脫鹵的有毒代謝產物；毒代謝產物； 硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應形成的?；蚱渌麕€基反應形成的。137 硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸鹽通過腸道細菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應而形成亞硝酸鹽；硝酸酯與谷胱甘肽反應而形成亞硝酸鹽； 氨苯砜氨苯砜(dapsone)(dapsone)羥胺和羥胺和5-5-羥伯氨喹啉羥伯氨喹啉通過協同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的通過協同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成；形成； 還原劑如維生素還原劑如維生素C C以及還原酶如以及還原酶如NADPHNADPH依依賴的黃素酶使賴的黃素酶使CrCr6+6+還原為還原為CrCr5+5+。四、氧化