1、第十五章第十五章 免免 疫耐受疫耐受Immunological Tolerance王麗娜濰坊醫學院免疫學教研室 Tel：8462530 8462468E-mail：2022-3-222學習要求 掌握免疫耐受概念及特征。掌握免疫耐受概念及特征。 掌握中樞耐受、外周耐受的概念。掌握中樞耐受、外周耐受的概念。 熟悉影響免疫耐受形成的因素和免疫耐受熟悉影響免疫耐受形成的因素和免疫耐受的機制。的機制。 了解免疫耐受與臨床醫學的關系。了解免疫耐受與臨床醫學的關系。2022-3-223 機體免疫系統對特定抗原的機體免疫系統對特定抗原的“免疫無應答免疫無應答”狀態。狀態。即：抗原不能激活T與B細胞完成特異正免

2、疫應答的過程，不能產生特異免疫效應細胞/特異性抗體，不能執行正免疫應答效應。特征：1.只針對特定的抗原，具高度特異性 2.不影響免疫應答的整體功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷 免疫耐受（免疫耐受（immunological tolerance)2022-3-224第一節第一節 免疫耐受的形成免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受二、后天接觸抗原導致的免疫耐受2022-3-22異卵雙胎異卵雙胎小牛的胎盤血管相互融合，血液自由交流，呈自然聯體共生。胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現象（Owen，1945）52022-3-226小鼠新生期免疫耐受的誘導（Medawar）骨髓20

3、22-3-227胚胎期胚胎期自身或外來的抗原刺激自身或外來的抗原刺激不成熟的不成熟的T T、B B細胞細胞形成免疫耐受形成免疫耐受對相同抗原不引起應答對相同抗原不引起應答這種免疫耐受長期持續，不會輕易被打破這種免疫耐受長期持續，不會輕易被打破出生后一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Burnet 的克的克隆選擇學說隆選擇學說2022-3-228后天免疫耐受的形成受到后天免疫耐受的形成受到抗原抗原和和機體機體兩方面的影響。兩方面的影響。二、后天接觸抗原導致的免疫耐受二、后天接觸抗原導致的免疫耐受2022-3-229抗原因素抗原因素1.抗原劑量抗原劑量抗原劑

4、量過低抗原劑量過低抗原劑量過高抗原劑量過高誘導應答細胞凋亡誘導應答細胞凋亡或誘導或誘導TsTs細胞活化細胞活化抑制免疫應答抑制免疫應答高帶耐受高帶耐受低帶耐受低帶耐受不足以激活不足以激活T T及及B B細胞細胞2022-3-2210較短（數周）較短（數周）較長（數月）較長（數月）維持時間維持時間較長（數十天）較長（數十天）較短（較短（1-2d1-2d）誘導期誘導期高劑量高劑量（低高劑量）（低高劑量）抗原抗原較難較難較易較易耐受形成耐受形成B B細胞細胞T T細胞細胞T T、B B淋巴細胞形成耐受的比較淋巴細胞形成耐受的比較2022-3-22112022-3-22122.抗原類型及劑型抗原類型及

5、劑型蛋白單體蛋白單體蛋白聚體蛋白聚體不能被不能被APC細胞提呈細胞提呈T細胞不被活化細胞不被活化B細胞不產生抗體細胞不產生抗體B細胞產生抗體細胞產生抗體小分子、可溶性、單體分子常為耐受原；抗原聯合小分子、可溶性、單體分子常為耐受原；抗原聯合佐劑使用，可誘導正免疫應答。佐劑使用，可誘導正免疫應答。2022-3-22133、抗原免疫途徑、抗原免疫途徑 口服容易導致全身耐受，其次是靜脈注射，肌口服容易導致全身耐受，其次是靜脈注射，肌肉注射和皮內注射最難誘導耐受。肉注射和皮內注射最難誘導耐受。口服抗原，經誘導派氏集合淋巴結及小腸固有口服抗原，經誘導派氏集合淋巴結及小腸固有層層B細胞產生分泌型細胞產生分

6、泌型IgA，形成局部免疫，但卻，形成局部免疫，但卻導致全身耐受。導致全身耐受。 “耐受分離耐受分離”（split tolerance）2022-3-22144、抗原持續存在、抗原持續存在 在無活化的APC提供共刺激信號的情況下，單純被自身抗原反復刺激的T細胞，容易發生凋亡。1APCT cellTCRMHCCD4 / CD82B7CD282022-3-2215抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫應答。應答。誘導誘導Treg Treg 細胞活化的抗原表位，稱為細胞活化的抗原表位，稱為耐受原表位耐受原表位。5、抗原表位特點、抗原表位特點

7、CN雞卵溶菌酶（雞卵溶菌酶（HEL）C： ThN： Ts2022-3-2216機體因素機體因素1.1.年齡及發育階段：胚胎期，新生期，成年期年齡及發育階段：胚胎期，新生期，成年期2.2.生理狀態：抗原與免疫抑制劑的聯合應用生理狀態：抗原與免疫抑制劑的聯合應用3.3.遺傳背景：乙肝疫苗的免疫效果差異。遺傳背景：乙肝疫苗的免疫效果差異。2022-3-2217第二節第二節 免疫耐受機制免疫耐受機制免疫耐受按其形成時期免疫耐受按其形成時期/部位的不同，分為中樞耐受部位的不同，分為中樞耐受和外周耐受。和外周耐受。中樞耐受（中樞耐受（central tolerance）：）：在胚胎期及出生后在胚胎期及出生

8、后T與與B細胞在細胞在中樞免疫器官中樞免疫器官發育的過程中，遇自身抗原發育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。所形成的耐受。外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance）：）：成熟的及細成熟的及細胞在胞在外周免疫器官外周免疫器官遇到內源性或外源性抗原，不產遇到內源性或外源性抗原，不產生正免疫應答。生正免疫應答。2022-3-2218一、中樞耐受一、中樞耐受（central tolerance）T細胞及細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環境中發育，細胞分別在胸腺及骨髓微環境中發育，此間進行陰性選擇此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致自身反應性細胞克隆消除啟動細胞凋亡，致自身反應性細胞克隆消

9、除減少生后自身免疫病的發生減少生后自身免疫病的發生自身免疫調節因子（自身免疫調節因子（AIREAIRE）基因突變）基因突變 胸腺髓質上皮胸腺髓質上皮細胞細胞mTECmTEC不能異位表達組織特異性抗原不能異位表達組織特異性抗原 自身免疫病。自身免疫病。如果胸腺和骨髓微環境基質細胞缺陷，陰性選擇下降或如果胸腺和骨髓微環境基質細胞缺陷，陰性選擇下降或障礙，生后易患自身免疫病。障礙，生后易患自身免疫病。2022-3-2219SLEMG（四）B細胞中樞免疫耐受的形成 只表達mIgM的未成熟B細胞若與骨髓中的自身抗原結合，導致細胞凋亡，形成克隆清除克隆清除，這是B細胞發生自身耐受的主要機制。 一些識別自身

10、抗原的未成熟B細胞可以通過受體編受體編輯輯改變其BCR特異性，從而得以進一步發育。若受體編輯不成功，則該細胞發生凋亡。2022-3-2220B cell self tolerance: clonal deletionImmature B cell recognisesmultivalentself AgBClonal deletion byapoptosisY YBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cellassembles IgReceptor editingA rearrangement encoding a self specific receptor ca

11、n be replacedVCJVVVYBB!Receptorrecognisesself antigen!BApoptosisor anergyYBBEdited receptor now recognisesa different antigen and can berechecked for specificityCJVVVVArrest developmentAnd reactivateRAG-1 and RAG-22022-3-2223二、外周耐受二、外周耐受（peripheral tolerance）（一）克隆清除及免疫忽視（一）克隆清除及免疫忽視如如T細胞克隆的細胞克隆的TCR對

12、組織特異性自身抗原有對組織特異性自身抗原有較高的親和力較高的親和力，且這種組織特異性且這種組織特異性自身抗原濃度較高自身抗原濃度較高，可經，可經APC提呈，但終提呈，但終因缺乏第二信號可致此類因缺乏第二信號可致此類T細胞克隆清除（細胞克隆清除（deletion)。絕大多數組織特異性絕大多數組織特異性抗原濃度太低抗原濃度太低，可經活化，可經活化APC提呈，提呈，但終因但終因缺乏第一信號缺乏第一信號，不足以活化相應的初始，不足以活化相應的初始T細胞，這種自細胞，這種自身應答的身應答的T細胞克隆與相應組織特異抗原并存，稱為免疫忽視細胞克隆與相應組織特異抗原并存，稱為免疫忽視（ignorance）。在

13、正常情況下，不引起自身免疫病的發生。）。在正常情況下，不引起自身免疫病的發生。2022-3-2224（二）克隆失能（二）克隆失能由不成熟樹突狀細胞（由不成熟樹突狀細胞（iDC）提呈自身抗原）提呈自身抗原2022-3-2225外周組織特異自身抗原濃度適宜時，雖能活外周組織特異自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性化自身反應性B細胞，但細胞，但Th不活化不活化，不提供細，不提供細胞因子，胞因子，B細胞呈無能狀態。細胞呈無能狀態。如旁路如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病。細胞被活化，則引起自身免疫病。2022-3-2226CD4+CD25+Foxp3+TregCD4+CD25+Foxp3+Tre

14、g細胞具有負調節作用，經細胞具有負調節作用，經細胞細胞間的直接接觸，抑制細胞細胞間的直接接觸，抑制CD4+CD4+和和CD8+TCD8+T細細胞的免疫應答。胞的免疫應答。具有免疫抑制功能的還有其它類型的調節性免疫細胞，如調具有免疫抑制功能的還有其它類型的調節性免疫細胞，如調節性節性B B細胞，調節性細胞，調節性DCDC，髓源性抑制細胞（，髓源性抑制細胞（MDSCMDSC）等。）等。（四）免疫調節細胞的作用（四）免疫調節細胞的作用2022-3-2227（五）免疫隔離部位（豁免區）（五）免疫隔離部位（豁免區）免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、睪丸免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、睪丸臨床：交感性眼

15、炎臨床：交感性眼炎生理屏障生理屏障抑制性細胞因子抑制性細胞因子PD-1PD-1的負調控作用的負調控作用2022-3-22Jujiyu,Immu Dept.28交感性眼炎交感性眼炎2022-3-2229第三節第三節 免疫耐受與臨床醫學免疫耐受與臨床醫學1.口服或靜脈注射抗原，建立全身耐受。口服或靜脈注射抗原，建立全身耐受。 在器官移植前，靜脈注射供者的同種異在器官移植前，靜脈注射供者的同種異型抗原的血細胞，能建立一定程度的免型抗原的血細胞，能建立一定程度的免疫耐受。疫耐受。一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受2022-3-22302.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗劑的使可溶性抗原或自身抗原肽拮抗劑的使用

16、：自身免疫病的治療用：自身免疫病的治療3.阻斷共刺激信號阻斷共刺激信號4.誘導免疫偏離：誘導免疫偏離：Th1與與Th2細胞細胞5.骨髓和胸腺移植：骨髓和胸腺移植：SLE6.過繼輸入抑制性免疫細胞過繼輸入抑制性免疫細胞:Treg回輸回輸2022-3-2231二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受2022-3-22321.阻斷免疫抑制分子或激活共刺激信號。阻斷免疫抑制分子或激活共刺激信號。缺乏協同刺激分子缺乏協同刺激分子缺乏缺乏MHC I分子分子3. 減少減少Treg的數量或者抑制其功能的數量或者抑制其功能 抗CD25單抗可部分去除體內的Treg細胞，增強免疫應答4.增強增強DC的功能：免疫佐劑促的功能：免疫佐劑促DC成熟，回輸成熟，回輸5.細胞因子及其抗體的合理使用細胞因子及其抗體的合理使用IFN能誘導巨噬細胞及能誘導巨噬細胞及APC上調上調MHC類分子。類分子。