1、指南解讀中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南發熱與感染的發生率發熱與感染的發生率患者在1個療程化療后，發生與中性粒細胞缺乏有關的發熱的比例1：Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93,.2002 12 卷第卷第3 期：期：191-192de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252v256,2010在國內醫療條件下，當外周血WBC0.5109/L時，感染發生率可能達到95.3%

2、98.1% 2。造血系統惡性腫瘤患者粒缺感染相關死亡率高達11% 3。中性粒細胞減少發生感染的危險度中性粒細胞減少發生感染的危險度PicazoJJ. Management of the febrile neutropenic patients. PicazoJJ. Management of the febrile neutropenic patients. Intl J Antimicrob AgentIntl J Antimicrob Agent 2005 2005由于主要病原菌、可用抗菌藥物及/或醫療相關經濟狀況的差異，以IDSA發熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南（2010）1以及歐洲ES

3、MO中性粒細胞缺乏相關發熱臨床實踐指南 （2010） 2與亞太地區的伴中粒缺乏和原因不明發熱的腫瘤患者臨床管理指南（2005）3為參考，結合國內的流行病學資料、細菌耐藥監測以及抗菌藥物臨床應用的觀察和經驗總結，制定本指南。背景與目的背景與目的中性粒細胞缺乏伴發熱患者是一組特殊的疾病人群。因此，臨床醫師應當了解中性粒細胞缺乏伴發熱患者的相關風險、診斷方法和所需的抗菌藥物治療。發熱可能是嚴重潛在感染存在的唯一征象：發熱可能是嚴重潛在感染存在的唯一征象：由于免疫功能低下，炎癥的癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確。感染相關死亡率高感染相關死亡率高 。制定針對中國患者的實踐指南，可以為國內的臨床

4、醫師尤其是血液科和腫瘤科醫師的臨床工作提供參考，有其獨特的臨床價值和實際意義。Freifeld AG, Bow EJ, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93de Naurois J, Gill MJ,et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252v256,2010Huang Xiao Jun, Shen Zhixiang, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128S132目錄目錄患者風險評估3

5、抗 菌 治 療5臨 床 診 斷4定義12常見細菌病原體常見細菌病原體 中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體1-7常見革蘭陰性菌常見革蘭陰性菌常見革蘭陽性菌常見革蘭陽性菌大腸埃希菌凝固酶陰性葡萄球菌肺炎克雷伯菌金黃色葡萄球菌（含MRSA）銅綠假單胞菌腸球菌（含VRE）鮑曼不動桿菌鏈球菌屬嗜麥芽窄食單胞菌除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非發酵菌在G-菌中占據很大比例。凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽性菌中排第一位。 朱駿朱駿,丁星等丁星等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2006;6(1):37-41 王秀麗王秀麗,吳德沛等吳德沛等. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2010;20(11)

6、:1589-1591 葉芳葉芳,賈寧等賈寧等. 臨床醫藥實踐臨床醫藥實踐. 2011;20(4):243-244. 孫景勇孫景勇,倪語星倪語星. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2006;16(2):20-217.鄧琦鄧琦,李新等李新等. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2009;19(9):1159-1162.李春艷李春艷. 中華醫院感染學雜中華醫院感染學雜. 2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩吳蓓倩,冷海燕等冷海燕等. 中國醫藥導刊中國醫藥導刊. 2008;10(8):1222-1223國內血液病感染以國內血液病感染以G-菌為主菌為主 國內一些中心的研究數據表

7、明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主1-9。 從上個世紀九十年代末起，革蘭陽性菌感染率逐漸上升。而近幾年來，革蘭陽性菌感染率未見明顯增加，處于相對穩定狀態1-2。韓冰韓冰,邸海峽等邸海峽等. 中華醫學雜志中華醫學雜志. 2006;86(10):664-668王繼軍王繼軍,胡凱等胡凱等. 中國實驗血液學雜志中國實驗血液學雜志. 2010;18(4):1031-1035朱駿朱駿,丁星等丁星等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2006;6(1):37-41王秀麗王秀麗,吳德沛等吳德沛等. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2010;20(11):1589-1591葉芳葉芳,賈寧賈寧

8、等等. 臨床醫藥實踐臨床醫藥實踐.2011;20(4):243-244.王繼軍、等2（2010）朱駿、等3（2006）王秀麗、等4（2010）葉芳、等5（2011）孫景勇、等6（2006）鄧琦、等7（2009）李春艷、等8（2008）吳蓓倩、等9（2008）孫景勇孫景勇,倪語星倪語星. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2006;16(2 ):20-217.鄧琦鄧琦,李新等李新等. 中華醫院感染學雜志中華醫院感染學雜志. 2009;19(9):1159-1162.李春艷李春艷. 中華醫院感染學雜中華醫院感染學雜. 2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩吳蓓倩,冷海燕等冷海燕等.

9、 中國醫藥導刊中國醫藥導刊. 2008;10(8):1222-1223細菌耐藥性已成為全球關注的焦點 2011年，世界衛生日主題為”抵御耐藥性”2 在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發病及死亡的重要原因1 “ESKAPE”耐藥現象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3新藥數量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079813. Boucher HW et al. Cli

10、nical Infectious Diseases 2009; 48:11281. 汪復汪復,朱德妹等朱德妹等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.2. 肖永紅肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。王進等。中華醫院感染學雜志。 2008:18(8):1-63.肖永紅肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。王進等。中華醫院感染學雜志。 2010:20(16):77-83- ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽性率分別達到50-60%和40-50%1。- 大腸埃希菌中產ESBL菌株比例有增加趨勢1-3。產ESBL菌株比例 產產ESBL菌比例增加菌比例增加耐藥

11、菌比例呈增加趨勢耐藥菌比例呈增加趨勢2012年年CHINET監測監測 產產ESBL菌株檢出率菌株檢出率醫院大腸埃希菌肺克和產酸奇異變形桿菌產ESBLs株數/總株數（%）產ESBLs株數/總株數（%）產ESBLs株數/總株數（%）合計6918/1249855.32731/665541.0 225/108520.7102012-中國CHINET 資料匯總大腸埃希菌、克雷伯菌屬（肺炎克雷伯菌+產酸克雷伯菌）和奇異變形桿菌產ESBLs的檢出率分別為55.3%、41.0%和20.7%19613株非發酵菌對抗菌藥物的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦26.552.8阿米卡星28.967.9頭孢他

12、啶37.557.3頭孢吡肟40.453.3哌拉西林/他唑巴坦38.552.5環丙沙星40.055.0美羅培南41.151.4亞胺培南45.152.0112012-中國CHINET 資料匯總耐藥率仍以對頭孢哌酮-舒巴坦最低，但對8種抗菌藥物的敏感率大多在50%60%- 既往90d內使用過碳青霉烯類患者，非發酵菌感染比例增加。- 近年來包括對亞胺培南耐藥的多重耐藥鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌呈增多趨勢1 。耐藥菌比例呈增加趨勢耐藥菌比例呈增加趨勢 碳青霉烯暴露患者非發酵菌比例更高碳青霉烯暴露患者非發酵菌比例更高多重耐藥菌株的比例1. 王輝等王輝等. 中國檢驗醫學雜志中國檢驗醫學雜志. 2005;28(

13、6):36-41. 廣泛耐藥/泛耐藥革蘭陰性桿菌的檢出率(%)（中國CHINET 2008-2012）年份銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯菌株數/受試菌%株數/受試菌%株數/受試菌%2008 85/41302.1340/312010.910/30780.32009 85/49121.7709/416317.081/45561.82010 86/50801.71058/494921.4189/50323.82011109/60121.81262/595821.2 150/63902.3 2012109/72711.51380/782717.6149/87721.7鮑曼不動桿菌的鮑曼不動桿菌的X

14、DR/PDR菌株的檢出率在升高！菌株的檢出率在升高！132012-中國CHINET 資料匯總耐藥菌比例呈增加趨勢耐藥菌比例呈增加趨勢 耐藥耐藥G+菌比例高菌比例高- 例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）等。在一些血液中心，MRSA的比例超過90%1，甚至達到100%2。- 09年細菌耐藥監測結果顯示：金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥株(MRSA 和MRCNS) 平均為52. 7%和71. 7%3 。朱駿朱駿,丁星丁星. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2006; 6(1):37-41吳蓓倩吳蓓倩,冷海燕等冷海燕等. 中國醫藥導刊中國醫藥導刊. 2

15、008;10(8):1222-1223汪復汪復,朱德妹等朱德妹等. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.我國仍需要粒缺伴發熱患者的大型流行病學調查數據，以進一步了解粒缺伴發熱患者作為特殊疾病人群的臨床特點。目錄目錄流 行 病 學患者風險評估3抗 菌 治 療5臨 床 診 斷412定義定義中性粒細胞缺乏：指外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）0.5109/L，或預期48h后ANC0.5109/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC0.1109/L發熱：指單次口腔溫度測定38.3，或38.0持續超過1小時 中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸

16、道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。 由于患者的臨床表現差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時起著關鍵性作用。 即使患者不能滿足上述定義，需要醫生仔細甄別是否應用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應警惕感染時可能無發熱或低體溫表現。目錄目錄流 行 病 學3抗 菌 治 療5臨 床 診 斷4定義12患者風險評估患者風險評估高?；颊撸焊呶；颊撸悍弦韵氯我豁棙藴示徽J為是高?；颊邍乐刂行粤＜毎狈ΓˋNC0.1109/L）或預期粒缺持續7天。有任一種醫學合并癥（包括但并不限于）血液動力學不穩定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難或引起嚴重的腹瀉胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心和嘔吐

17、，或腹瀉新發的神經系統改變或精神狀態血管內導管感染，尤其是導管隧道感染新出現的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉氨酶水平5倍正常值）腎功能不全（定義為肌酐清除率30ml/min)低?；颊叩臀；颊撸褐钢行粤＜毎狈︻A期在7天內消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能穩定。參照IDSA發熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南（2010版）*，我們將高危和低危患者定義為：Freifeld AG, Bow EJ, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93不符合嚴格低危標準的任何患者均應按照高?；颊咧改线M行治療。IDSA目錄目錄流 行

18、 病 學患者風險評估3抗 菌 治 療54定義12臨床資料采集臨床資料采集 詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估時的基本工作。時的基本工作。 中性粒細胞缺乏伴發熱患者的炎癥癥狀和體征往往減弱或缺乏，常為嚴重潛在感染的唯一征象。輔助檢查輔助檢查微生物學檢查：微生物學檢查：重視血培養血培養（做血培養時推薦至少行兩套培養檢查；經驗抗菌藥物治療后持續發熱患者，可間隔2d重復1次培養）。特定情況特定情況檢查內容檢查內容腹瀉糞便培養、艱難梭菌培養可疑尿路感染中段尿培養有咳痰痰標本涂片+細菌培養胸部影像學檢查有病因不明浸潤經支氣管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道標本有

19、其它特殊需要根據實際情況進行腦脊液培養，皮膚穿刺活檢等檢查影像學檢查：影像學檢查：對于有呼吸道癥狀和體征的患者應行胸部胸部CT檢查檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。實驗室檢驗：實驗室檢驗：包括完整血細胞計數（CBC）；血漿肌酐和尿素氮水平測定；電解質、肝臟轉氨酶和總膽紅素測定等。并應至少每至少每3天進行復查。天進行復查。血培養血培養 血培養總量是檢測血行感染的一項重要決定因素； 應取得至少兩套血培養標本（一套標本由取自一處靜脈穿刺或導管入路抽出的約20ml血液，分為裝入需氧菌和厭氧菌血培養瓶內所組成）； 建議從各CVC管腔（如果存在）及外周靜脈中

20、各取一套血培養標本 ； 如果經驗性抗菌治療后發熱仍持續，那么可以每間隔2天進行1次兩套血培養檢查； 最近的兩項回顧性研究發現，兩套血培養能檢出重病患者中80%90%的血液病原菌，而3套標本則可取得96%的檢出率。J Clin Microbiol 2007; 45:35468. Clin Infect Dis 2004; 38:172430. 目錄目錄流 行 病 學患者風險評估35臨 床 診 斷4定義12 目標目標： 降低細菌感染所致的嚴重并發癥和病死率。 用藥原則用藥原則： 覆蓋可迅速引起嚴重并發癥或威脅其生命的最可能的和最有毒力的病原菌，直至更準確的血培養結果出現。 經驗性抗菌藥物選擇標準：

21、經驗性抗菌藥物選擇標準： 殺菌活性 抗假單胞菌活性 良好的安全性I 初始經驗性抗菌藥物治療初始經驗性抗菌藥物治療需要住院治療，靜脈應用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素。需要住院治療，靜脈應用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素。不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標準初始抗菌治療不能縮短發熱時間或降低總病死率最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化過度應用可能導致不必要的不良反應、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降單藥治療伴發口腔黏膜炎患者頭孢吡肟、碳青霉烯類和哌拉西林-他唑巴坦等單藥治療可以覆蓋草綠色鏈球菌特定情況特定情況加入抗G+藥物血液動力學不穩定或

22、有其它嚴重血流感染證據X線影像學確診的肺炎血培養為革蘭陽性細菌臨床疑有嚴重導管相關感染任一部位的皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植已預防應用氟喹諾酮類藥物且經驗性應用頭孢他啶治療時出現嚴重黏膜炎高?；颊叩闹委煾呶；颊叩闹委煟篒 初始經驗性抗菌藥物治療初始經驗性抗菌藥物治療中性粒細胞減少患者導管相關感染中性粒細胞減少患者導管相關感染 對同時取自CVC和靜脈的標本所進行定量血培養的DTP120分鐘提示有CLABSI ;CLABSI最常由皮膚和黏膜的定植菌所引起，包括凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌 ；對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、

23、真菌或分枝桿菌所引起的CLABSI，除全身應用抗菌治療至少14天外，建議拔除導管; 復雜CLABSI，是指存在深部組織感染，心內膜炎，膿毒性血栓形成（A-），或接受適當抗菌治療患者拔除導管后仍有持續性菌血癥或真菌血癥72小時，推薦對其進行長期治療（46周）。I 初始經驗性抗菌藥物治療初始經驗性抗菌藥物治療低?；颊叩闹委煹臀；颊叩闹委煟撼跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經驗性抗菌藥物治療初始治療可以接受口服或靜脈注射經驗性抗菌藥物治療接受氟喹諾酮類預防的患者應接受內酰胺類藥物治療接受門診治療的患者需要保證密切的臨床觀察和恰當的醫療護理病情加重的患者最好能在1小時內到達醫院不能耐受口服藥物治療或不能保

24、證病情變化及時到達醫院的患者應一開始就住院治療反復發熱或出現新的感染征象的患者必需再次住院，按標準的靜脈廣譜抗菌素經驗性用藥常規進行治療。I 初始經驗性抗菌藥物治療初始經驗性抗菌藥物治療初始經驗性抗菌治療流程初始經驗性抗菌治療流程：發熱（38.3）和中性粒細胞減少（0.5109/L）低危預期中性粒細胞減少7天且病情穩定無內科合并癥高危預期中性粒細胞減少7天病情不穩定或任一內科合并癥門診應用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護， ，交通工具患者和醫師共同決定 口服環丙沙星或 左氧氟沙星或 阿莫西林/克拉維酸于門診治療結束前，在門診觀察4-24小時，以保證經驗性抗菌藥物耐受且患者病情穩定住院靜脈

25、應用抗菌藥物確診感染需要靜脈應用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫師共同決定如果有效且滿足出院治療標準（見正文）住院靜脈應用抗菌藥物經驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據特定的病情，X線攝片和/或培養結果調整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療II 抗菌藥物的調整抗菌藥物的調整 調整原則調整原則：根據以下因素進行綜合判斷 危險分類（低?；蚋呶＃?確診感染的病原菌 患者對初始治療的反應Freifeld AG, Bow EJ

26、, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93接受經驗性抗菌治療后，若患者反復或持續發熱3d時，應再次進行全面的檢查，包括一套新的血培養檢查和按癥狀進行的其它檢查以尋找感染源。II 抗菌藥物的調整抗菌藥物的調整 調整具體方案調整具體方案：患者類型患者類型調整方案調整方案對于病情穩定但卻有無法解釋的發熱患者很少需要更換抗菌素，如果發現感染，則應相應地調整抗菌藥物。對于臨床或微生物學感染明確的患者應根據感染部位和分離細菌的藥物敏感報告來調整初始經驗性抗菌藥物。對于初始應用萬古霉素或其他抗G+菌抗菌藥物治療患者如果未發現G+菌感染證據，應盡早停用

27、抗G+菌藥物*。有持續性發熱但無明確來源、血液動力學不穩定的中性粒細胞缺乏患者應將其抗菌方案擴展至確保能足夠覆蓋耐藥性G-菌和G+菌微生物以及厭氧菌和真菌。Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. MMWR Recomm Rep 1995; 44:113II 抗菌藥物的調整抗菌藥物的調整調整具體方案調整具體方案：患者類型患者類

28、型調整方案調整方案對于初始經驗性治療過程中，如果使用碳青霉烯療效不佳的患者（除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯的革蘭陰性細菌（包括非發酵菌）感染的可能性真菌伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑非發酵菌如頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等。KPC、鮑曼不動-替加環素正在接受經驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發熱和臨床癥狀在48小時內無好轉應該住院重新評估，并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。應用廣譜抗菌素治療4-7d后仍有持續或反復發熱的高?；颊吆皖A計中性粒細胞缺乏持續10d的患者加用經驗性抗真菌治療。接前II 抗菌藥物的調整抗菌藥物的調整 經驗性抗菌治療經驗性抗菌治療2

29、-4d后的患者治療流程：后的患者治療流程：經驗性抗菌治療24d后低危高危 持續性發熱 病情不穩定對新發或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查感染惡化處培養/活檢/引流評估給藥劑量和抗菌譜是否適當考慮添加經驗性抗真菌治療對血流動力學不穩定患者擴大抗菌譜無法解釋的發熱無法解釋的發熱確診感染 熱退 培養陰性住院（如果為門診患者），靜脈應用廣譜抗菌素治療 持續性發熱 病情穩定 熱退 培養陰性根據培養結果和/或感染部位更改抗菌藥物經驗性治療不變對感染部位進行評估持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC0.5109/L或更高持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC0.5109/L對于確診的感染，持續應用抗菌藥物7-14天或更長，直至ANC0.5109/L。有效無效臨床狀況臨床狀況療程療程有臨床或微生物學感染證據的患者療程取決于特定的微生物和感染部位如存在深部組織感染，心內膜炎，化膿性血栓性靜脈