1、朱鐵年朱鐵年主任醫師 教授 博士研究生導師解放軍聯勤保障部隊第九八醫院 腫瘤科主任中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會委員中國臨床腫瘤學會腫瘤血管靶向治療專委員會委員中國抗癌協會腫瘤標志委員會委員全軍醫學科委會腫瘤學專業委員會委員河北省醫學會腫瘤學分會常委河北省抗癌協會理事河北省抗癌協會腫瘤內科分會副主任委員解放軍醫藥雜志和臨床誤診誤治雜志編委。腫瘤免疫治療相關不良反應管理中國人民解放軍白求恩國際和平醫院腫瘤科中國人民解放軍白求恩國際和平醫院腫瘤科朱鐵年朱鐵年10-2020-ONCO-1273727-0000僅供醫療衛生專業人士作學術參考，請勿分發或轉發主 要 內 容1ICB引起免疫相關不

2、良反應的機制及其特征2ICB引起的免疫相關不良反應，應如何管理？不同免疫檢查點抑制劑之間，作用時間和位點不同9. Jacob JA. JAMA. 2015 Nov 24;314(20):2117-9. 盡管均為免疫檢查點抑制劑，CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的作用時間和位點并不相同。CTLA-4是一種抑制受體，當與抗原提呈細胞上的B7蛋白結合時，可以下調T細胞的活化。PD-1是一種抑制受體，當與PD-L1或PD-L2配體結合時，可以下調T細胞的活化。PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑分別通過抑制腫瘤細胞和抗原提呈細胞來抑制T細胞活化。在免疫檢查點抑制劑帶來持續顯著獲益的同時，也

3、可能引起一系列免疫相關不良反應免疫檢查點抑制劑治療可能引起一系列免疫相關不良反應（(immune-related adverse event,irAEs），這些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝臟、內分泌、生殖、皮膚、神經、血液、骨骼肌肉等多個系統11；大多數irAE是輕至中度的，偶爾會發生危及生命的irAEs12；皮膚、腸、內分泌、肺和肌肉骨骼不良反應相對常見12；心血管、血液、腎臟、神經和眼部副作用也可發生，但相對少見12。11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.12. Puzanov I, et al.

4、J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 免疫檢查點抑制劑可能引起的irAEs免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs與傳統化療所引起的不良反應存在本質不同13. Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249.14. 王雅坤, 張小田. 免疫檢查點抑制劑的毒性風險分析J. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 53: 7.15. Tripathy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and Imm

5、unotherapiesJ. 2016.發生機制發生模式處理方式化療相關不良反應機制尚不明確，通常為非特異性的，而在某些情況下，是特異的呈劑量依賴和周期依賴；化療周期越多，毒性越嚴重且越頻繁；呈相加或協同性：聯合多種不同化療藥物，毒性越嚴重通常在停藥后可恢復免疫相關不良反應(irAEs)與藥物作用機制有關，激活的免疫系統不僅作用于腫瘤，還作用于身體其他組織呈劑量依賴性，但非周期依賴性：在治療1或2周期時，就可能出現毒性反應可能需要停藥，并治療毒性由于免疫療法作用機制與傳統化療不同，因此，這種療法會引起獨特的治療反應以及相應的不良反應13；免疫療法所導致的不良反應與傳統化療藥物所導致的不良反應存

6、在本質的不同13,14。irAEs與化療不良反應的區別15與化療引起的不良反應相比，irAEs整體發生率較低，耐受性較好16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.一項薈萃分析，共納入了20項隨機對照研究，包含10794例患5種不同腫瘤的患者，比較免疫檢查點抑制劑與化療或其他聯合方案治療的不良事件發生相對風險。研究旨在對免疫檢查點抑制劑治療所引起的致死性毒性、不良事件和停藥不良事件風險進行定量風險。RR（95%CI）與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑發生不良事件的風險致停藥的irAEs0.42（0.35-0

7、.51）58%3-5級irAEs0.39（0.26-0.58）61%任何級別0.48（0.44-0.46）52%meta分析：PD-1/PD-L1抑制劑 vs 化療的各種不良反應發生風險與化療引起的不良反應相比，irAEs可能存在延遲發作12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 劑量限制性毒性閾值治療窗療效閾值治療時間時間生物學效應/血漿濃度免疫治療作用警告化療免疫治療與化療相比，免疫治療所引起的免疫相關不良事件可能存在延遲發作，且持續時間較長。免疫檢查點抑制劑的延遲效應可能發生在啟動抗PD-1治療后的1年內

8、，醫生在患者隨訪時不能忽略了這一點。不同檢查點抑制劑的irAEs發生率17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318.免疫相關毒性PD-1/PD-L1 抑制劑相對風險(95% CI)CTLA-4抑制劑相對風險（95%CI）P值所有等級結腸炎3.36 (1.36-8.33)11.3 (6.05-21.1) 0.054 AST1.71 (1.01-2.89) 1.92 (0.94-3.93) 0.745皮疹1.59 (0.90-2.82) 3.94 (3.02-5.14) 0.006甲狀腺功能減退8.05 (4

9、.26-15.2)4.64 (1.42-15.2) 0.352 肺炎3.8 5(1.23-12.1)11.1 (0.62-199.8)0.562 高等級結腸炎2.47 (0.90-6.72) 22.5 (6.37-79.4) 0.021AST1.26 (0.38-4.16)5.06 (1.26-20.3)0.168 皮疹0.91 (0.40-2.10)3.55 (1.37-9.19) 0.052甲狀腺功能減退0.85 (0.25-2.84)2.02 (0.39-10.5)0.421 肺炎1.49 (0.80-2.79)3.02 (0.12-74.0)0.798比較PD-1/PD-L1 和CTL

10、A-4 抑制劑一項meta分析，納入21篇免疫治療相關RCT研究，挑選5個主要不良事件，評價批準的免疫相關抑制劑（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。一項系統綜述和meta分析，檢索前瞻性ICIs單藥治療試驗，目的是根據腫瘤類型和ICI等級確定免疫相關不良事件(irAE)的類型和發生率。采用優勢比(OR)、x2檢驗和多元回歸模型分析影響大小和關聯性。不同檢查點抑制劑的irAEs毒性譜不同18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. CTLA-4抑制劑: 腸炎、垂體炎、皮疹和皮膚瘙癢更常見PD-1抑制劑: 肺炎、

11、肌痛、甲減、關節痛和白癜風更常見肺炎肌肉痛甲狀腺機能減退關節痛白癜風結腸炎垂體炎瘙癢皮疹CTLA-4抑制劑更可能發生141210864202468101214p0.0001OR95%CI6.43.2-12.75.02.9------14.321.8--2.1PD-1抑制劑更可能發生不同檢查點抑制劑的irAE發生時間不同，大部分可逆20. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697.21. Eigentler TK, et al. Can

12、cer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.毒性等級02468101214300252015105010203040估計發生不良反應的患者比例（%）周周CTLA-4抑制劑CTLA-4單抗的不良反應中除內分泌不良反應外,大多仍可恢復正常。20PD-1/PD-L1抑制劑PD-1單抗的不良反應通常都可以恢復正常，其中內分泌不良反應恢復所需時間最長。21皮疹，瘙癢肝臟毒性腹瀉，結腸炎垂體炎消化道皮膚肺內分泌腎肝臟在用于不同類型腫瘤治療時，同一免疫檢查點抑制劑所致irAEs毒性譜不同18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):23

13、77-2385. 有研究對比了PD-1抑制劑在三大瘤種的irAEs發生率： 黑色素瘤 (n=2048)， 非小細胞肺(N=1030)， 腎癌(n=573)：肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮膚毒性發生可能更低、肺炎發生可能性更高腎癌比黑色素瘤患者關節炎和肌痛的發生可能更低，而常發生肺炎和呼吸困難結腸炎瘙癢腹瀉皮疹肺炎關節痛甲狀腺功能減退皮疹瘙癢腹瀉肺炎呼吸困難更可能在RCC中發生更可能在黑色素瘤中發生更可能在NSCLC中發生更可能在黑色素瘤中發生瘙癢,腹瀉,皮疹,肺炎,P0.0001結腸炎，P0.001關節痛，甲狀腺功能減退，肺炎,P0.0001皮疹，瘙癢，腹瀉，呼吸困難，P0.0011412108

14、642024681012147654 3 2 101 2 3 4567988OR，95%CI4.2，1.3-14.02.4，1.9-3.11.9，1.5-2.51.8，1.4-2.32.3，1.4-3.8OR，95%CI4.1，2.3-7.33.6，1.9-7.01.6，1.1-2.11.5，1.2-2.01.3，1.0-1.82.9，1.7-5.12.1，1.3-3.4NSCLC,非小細胞肺癌；RCC,腎細胞癌一項系統綜述和meta分析，檢索前瞻性ICIs單藥治療試驗，目的是根據腫瘤類型和ICI等級確定免疫相關不良事件(irAE)的類型和發生率。采用優勢比(OR)、x2檢驗和多元回歸模型分析

15、影響大小和關聯性。不同免疫檢查點抑制劑聯合使用時致死性irAE發生時間提前19. Daniel Y, et al. JAMA Oncol. September 13, 2018. 一項系統綜述和meta分析，對WHO藥物警戒數據庫以及所有發表的ICI治療試驗進行回顧，包括了7個學術中心超過1600萬例藥物不良反應記錄，對已發表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑治療的試驗進行meta分析，以評估irAE的發生時間、頻率、結果以及ICI相關毒性效應的發生率。治療起始后時間/天無癥狀比例（%）CTLA-4不同免疫檢查點抑制劑聯合使用3-5級不良事件較單藥增加，嚴重不良事件發生可能提早。小 結

16、11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318.18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):

17、2377-2385. 19. Daniel Y, et al. JAMA Oncol. September 13, 2018. 24. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. p 在免疫檢查點抑制劑帶來持續顯著獲益的同時，也可能引起一系列免疫相關不良反應（irAEs）11,12p 免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs可累及多個器官11，總體發生率較化療低，耐受性良好；16p 在不同免疫檢查點抑制劑中，兩者毒性譜有所差異；18,19p 免疫檢查點抑制劑聯合治療可能導致irAEs發生率增加16和發生時間提早

18、。19,24主 要 內 容1ICB引起免疫相關不良反應的機制及其特征2ICB引起的免疫相關不良反應，應如何管理？對于免疫檢查點抑制劑所引起的irAEs，應該如何正確管理？25. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. 26. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. 27. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 28. Thompson JA, et al. J Natl Compr

19、 Canc Netw. 2018 May;16(5S):594-596. 2017年-SITC指南292018年-ASCO指南272018年-ESMO指南282018年-NCCN指南30為了更好地指導臨床上irAEs的管理，權威組織出臺了多個指南/共識免疫檢查點抑制劑irAEs管理基本原則11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. 預防評估檢查治療監測了解irAEs的毒性譜識別免疫相關風險因素告知患者及其治療醫生基線檢查治療中隨訪治療后隨訪基線值=參考值控制進展通常認為是免疫異常的毒性反應對癥處理患者基本情況考慮： 是否停止

20、免疫治療？ 是否僅累及某一特定器官？ 是否使用激素？ 是否使用其他免疫抑制藥物？irAEs緩解曲線復發免疫抑制并發癥早識別、早干預臨床、護理交流協作做好irAE患者教育啟動免疫檢查點抑制劑治療前的評價、檢查和常規篩查12. Puzanov I, et al. Journal for immunotherapy of cancer, 2017, 5(1): 95特定狀況下，某些檢查可能無法進行。除非檢查有明確證據需要進行，否則遵循醫囑。a、如果患者發生了irAEs并需要免疫抑制劑干預，包括激素和抗TNF-抗體。b 、心臟毒性非常罕見，這些檢查的成本-效應不高，并不是常規的檢查項目。肌鈣蛋白只需要

21、檢測基線水平，隨訪期間不作為常規檢查項目。如果懷疑有心肺癥狀，推薦重復檢查腦鈉肽和肌鈣蛋白。c、肺部毒性也比較罕見，推薦在治療前對既往有肺部疾病的患者進行PFTs和6MWTs檢查，例如COPD、間質性肺病、結節病和肺纖維化，沒有必要在所有患者中進行這兩項檢查。ACTH, 促腎上腺皮質激素; CBC, 全血細胞計數; CMP, 全代謝指標檢查 ; CMV, 巨細胞病毒; CK, 肌酸激酶; ECG, 心電圖; HbA1c, 糖化血紅蛋白; HBsAg, 乙肝表面抗原; HBsAb, 乙肝表面抗體; HBcAb, 乙肝核心抗體; HCAb, 丙肝抗體; HIV, 人類免疫缺陷病毒; PFTs, 肺

22、功能檢查; TSH, 促甲狀腺激素; T4, 甲狀腺素; 6MWT, 六分鐘步行試驗。治療前常規篩查病史詳細詢問既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特異性疾病病史腸道功能的基線評估（如腸蠕動能力、便秘情況）血液檢查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；總CK感染性疾病篩查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗體、T-spot檢測、HIV抗體、 HIV抗原（p24）；血脂分析皮膚科查體皮膚、黏膜檢查，記錄病變的類型和程度肺部檢查基礎狀態下和活動性心臟檢查過程中的血氧飽和度心臟檢查ECG；肌鈣蛋白I或T值：基線水平及連續6周的測量值對有基線存在器質性疾病或存在器官

23、特異性毒性風險人群進行的補充篩查項目內分泌檢查早上8 點皮質醇水平；早上8 點ACTH水平心臟檢查腦鈉肽（BNP）或氮末端B型腦鈉肽前體（NT pro-BNP）肺部檢查PFTs；6MWT激素的治療并不會影響免疫檢查點抑制劑治療的療效29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198;無治療失敗概率時間（月）無激素治療激素治療一項回顧性隊列研究，共納入了298例因黑色素瘤接受伊匹木單抗治療的患者，其中254例發生了irAEs，其中103例接受了系統性激素治療，研究旨在了解使用系統性激素治療是否影響患者的OS和至治療失敗時間。免疫相關不良反應

24、激素應用指導12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.分級激素治療補充說明1無反應時無需使用激素繼續免疫治療2如果出現癥狀，病人可以口服強的松0.5-1mg/kg/天如果需要靜脈給藥，甲基強的松起始量0.5-1mg/kg/天如果癥狀在2-3天沒有改善，增加激素至2mg/kg/天一旦癥狀改善至1級AE，開始4-6周激素維持治療使用激素時，繼續免疫治療癥狀一旦緩解 1級并停止激素治療時，繼續免疫治療使用質子泵抑制劑預防胃腸道反應3 潑尼松起始量1-2mg/kg/d（或等劑量的甲基強的松）如果2-3天內，癥狀沒有改善

25、，增加/更改免疫抑制劑一旦癥狀改善 1級AE，開始4-6星期激素維持治療必要時給予支持治療暫停免疫治療；如果4-6周癥狀仍沒有改善，停止免疫療法 考慮靜脈使用激素使用質子泵抑制劑預防胃腸道反應如果免疫抑制治療超過3周，增加卡氏肺囊蟲肺炎預防治療 (30mg強的松/等效劑量/天）4潑尼松起始量1-2mg/kg/天（或等劑量的甲基強的松） 如果2-3天內，癥狀沒有改善，增加/更改免疫抑制劑，如英夫利昔單抗必要時給予支持治療護理終止免疫療法持續靜脈激素治療使用質子泵抑制劑預防胃腸道反應如果免疫抑制治療超過3周，增加卡氏肺囊蟲肺炎預防治療 (30mg強的松/等效劑量/天) ICIs使用糖皮質激素管理基

26、本建議：免疫相關不良反應分級PD-1抑制劑免疫相關不良反應：肺炎30.帕博利珠單抗注射液說明書1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率1-1.5%1.0%0.2%0.1%1.6%3.6%05152010月25 (2 days)17.2+2.10.1 (1 day)至不良反應發生時間1持續時間1緩解率：58.3%n=3830PD-1抑制劑免疫相關不良反應：肺炎監測和管理30.帕博利珠單抗注射液說明書31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf如果存在以下情況，需

27、及時報告31： 新出現的咳嗽或者咳嗽加重； 胸痛； 呼吸短促如果懷疑肺炎30： 進行影像學評估免疫相關肺炎管理措施30：2級不良反應：- 激素治療（初始劑量：強的松1-2mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量）- 暫停PD-1抑制劑治療3級或復發的2級不良反應：- 永久停用PD-1抑制劑免疫相關不良反應：結腸炎1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率-0.4%1.1%0.1%-0.5%1.9%05152010月25 (7 days)8.7+1.30.1 (1 day)至不良反應發生時間持續時間緩解率：85.9%n=383030.帕博利珠單抗注射液說明書PD-1抑制劑免

28、疫相關不良反應：結腸炎監測與管理如果存在以下情況，需及時報告31： 有腹瀉 或嚴重腹痛免疫相關結腸炎管理措施30： 2級不良反應：- 激素治療（初始劑量：強的松1-2mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量） 2級或3級不良反應：- 暫停使用 4級不良反應- 永久停用30.帕博利珠單抗注射液說明書31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdfPD-1抑制劑免疫相關不良反應：肝炎1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率-0.1%0.4%0.1%-0.2%0.6%05152010月25

29、 (8 days)20.9+1.50.3 (8 day)至不良反應發生時間持續時間緩解率：79%n=383030.帕博利珠單抗注射液說明書PD-1抑制劑免疫相關不良反應：肝炎監測與管理如果存在以下情況，需及時報告31： 黃疸 嚴重惡心或嘔吐 或容易擦傷或出血免疫相關肝炎管理措施30：2級不良反應：- 激素治療（初始劑量：潑尼松0.5-1mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量）3級不良反應：- 激素治療（初始劑量：潑尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，隨后逐漸減量）根據肝酶嚴重程度：- 暫?；蛴谰猛Ｋ?0.帕博利珠單抗注射液說明書31. https:/www.access

30、/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdfPD-1抑制劑免疫相關不良反應：垂體炎1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率-0.2%0.3%0.1%-0.2%0.5%05152010月25 (1 days)至不良反應發生時間持續時間3.312.7+0.1 (4 day)n=3830緩解率：47.6%30.帕博利珠單抗注射液說明書PD-1抑制劑免疫相關不良反應：垂體炎監測與管理如果存在以下情況，需及時報告31： 異常頭痛 極度虛弱 頭暈或昏厥 或視力改變免疫相關垂體炎管理措施30：根據臨床指征：- 給于

31、糖皮質激素或其他激素替代治療癥狀性垂體炎：- 暫停PD-1抑制劑治療，如果需要，可以考慮在逐漸 降低皮質類固醇劑量后繼續使用30.帕博利珠單抗注射液說明書31. /drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdfPD-1抑制劑免疫相關不良反應：甲亢1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率-0.8%0.1%-0.1%3.5%05152010月25 (1 days)15.5+2.10.3 (10day)至不良反應發生時間持續時間緩解率：79.3%n=383030.帕博利珠單抗注

32、射液說明書文中說的是135例患甲亢，104例（77%）痊愈，算下來緩解率為79.3%PD-1抑制劑免疫相關不良反應：甲減1級2級3級4級5級致停藥不良事件所有發生率-6.6%0.1%-0.1%9%05152010月25 (1 days)29.9+0.1 (2 day)至不良反應發生時間持續時間中位持續時間未達到緩解率：23.5%n=383030.帕博利珠單抗注射液說明書PD-1抑制劑免疫相關不良反應：甲亢、甲減監測與管理如果存在以下情況，需及時報告31： 出現甲亢或甲減的癥狀和體征免疫相關甲狀腺疾病管理措施30：根據臨床指征：- 甲減可使用激素替代治療，無需中斷替代治療，或使用皮質類固醇 ?？梢詫ΠY處理甲狀腺功能亢進 發生3級甲亢：- 暫停使用，直至恢復至1級，3級或4級甲亢改善至2級或更低，如需要可考慮在皮質類固醇劑量降低后繼續使用監測30：監測患者甲狀腺功能（起始治療、治療期間、根據臨床評估需要）需注意甲狀腺疾病的臨床癥狀和體征30.帕博利珠單抗注射液說明書31. /dr