1、姜酚心血管藥理作用研究進展_藥學論文姜酚心血管藥理作用研究進展_藥學論文 蔣蘇貞， 宓穗卿， 王寧生【關鍵詞】 姜酚；,藥理作用；,心血管系統摘要：姜酚是姜的主要活性成分，可作為姜的質控指標。該文綜述了姜酚對心血管藥理作用的研究進展。這些研究證實姜酚具有強心、調節血管舒縮功能、抗血小板、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗氧化及保護心肌等作用，提示姜酚可用于防治心血管疾病，值得進一步研究。關鍵詞：姜酚； 藥理作用； 心血管系統Abstract：Gingerols are the main active compounds of ginger which can be as indexes for the

2、 quality control of ginger .In this paper,the writer conducted a review of the literature to summarize the pharmacological effects on the cardiovascular system of gingerols.It has been shown that gingerols have the effects of cardiotonic action ,regulating blood pressure,antiplatelet,lowering choles

3、terol,antiartherosclerosis,antioxidant and so on.The study results indicated that gingerols can be used to prevent and treat cardiovascular disease.Key words：Gingerol； Pharmacological action； Cardiovascular system 姜酚（gingerols）是姜中辣味成分的主要組分之一，也是姜的重要活性部位。20世紀80年代至今，國內外學者對姜酚及其同系物的分子結構、藥理作用做了大量研究，證實姜酚具有

4、強心、降壓、降血脂、降血糖、抗血小板、抗氧化、抗腫瘤、抗炎止痛等廣泛的藥理作用。為了進一步研究姜酚對心血管的藥理作用，本文就這方面的研究進展進行綜述。1 姜酚藥理作用化學結構基礎1969年，Connell和Sutherland分離出姜酚的結晶體，并確認姜酚是由系列類似化合物組成。這些化合物分子結構中均含有3甲氧基4羥基苯基官能團及烴鏈，根據烴鏈的長短分為4、6、8、10、12姜酚，6姜酚是最主要的1。研究表明，6姜酚是姜標志性化學成分，能作為姜的質控指標2，3。姜酚烴鏈上的C3羰基和C5羥基（即羥基酮結構）使得姜酚的化學性質極不穩定。在酸性或加熱條件下，C4的活潑氫極易與C5的羥基一起脫水形成

5、姜烯酚（Shogaols）。這種反應是可逆的，其反應速率與溶液的pH值及溫度相關4。姜酚的生物活性與其化學結構密切相關，構效關系研究提示，主要與以下幾部分相關：1）烴鏈的長度；2）烴基的親脂性；3）側鏈上的羥基、羰基的取代型式；4）芳香環上烴基、甲氧基的取代型式5，6。2 姜酚心血管藥理作用目前對姜酚的研究以實驗研究為主，主要集中在離體實驗方面。姜酚來源于實驗室化學合成及姜的提取物，如醇提物、超臨界流體萃取物（提取物中姜辣素含量高，姜酚是姜辣素的主要成分）。研究證實姜酚對心血管有較強藥理作用，具體表現在以下幾個方面：2.1 強心作用在體實驗顯示，給狗靜脈滴注6姜酚1 mg/kg，能使心臟收縮力

6、增加到30%，作用持續4 min；靜注相同劑量的8姜酚能使心臟收縮力增加50%，作用持續30 min；靜注0.3 mg/kg的10姜酚可使心臟收縮力增加30%。干姜乙醇提取液對麻醉貓血管運動中樞及心臟有直接興奮作用。干姜甲醇提取液在0.1 g/mL濃度時可使離體豚鼠心房自主運動增強，其強心成分為姜酚和6姜烯酚7。離體實驗顯示，姜酚對離體大鼠心房有正性肌力和變時作用。8姜酚在3×1063×105 mol/L濃度時，能激活心肌肌漿網（sarcoplasmic reticulum,SR）Ca2+ATP酶活性，促進SR攝取Ca2+；3×106mol/L濃度時，可增加離體豚

7、鼠心房細胞的縱向收縮幅度和頻率8。用兔骨骼肌和狗心肌制備SR片段，使用鈣電極直接測定囊內Ca2+濃度，結果顯示，姜酚（330 mol/L）能增加SR Ca2+ATP酶活性（EC50=4 mol/L），加速SR鈣泵活動速率，并呈劑量依賴關系，如用生理鹽水將30 mol/L的姜酚稀釋一百倍則激活Ca2+ATP酶活性作用消失。30 mol/L的姜酚能顯著增加SR片段對鈣的攝取，而對鈣的流出無影響。此外還發現，姜酚對肌膜Ca2+ATP酶、肌球蛋白Ca2+ATP酶、肌動蛋白激活的肌球蛋白Ca2+-ATP酶、cAMP磷酸二酯酶活性無影響，提示姜酚僅對SR Ca2+ATP酶起作用，可用做研究SR鈣泵調節機制

8、及SR鈣泵活性與肌肉收縮性之間相互作用的一種工具藥9。心衰病人的左心室心肌制備研究顯示，姜酚能提高SR Ca2+ATP酶活性，顯著增加SR對鈣的攝取，具有正性肌力作用，能恢復受損心肌的收縮間歇后增強效應（post-rest potentiation），對舒張功能障礙心室肌的力量-頻率關系（force-frequenlyrelation）有輕度改善作用10。以上研究表明，姜酚及其同系物是強有力的強心劑。其作用機制在于激活SR Ca2+ATP酶，提高鈣泵活性，促進SR攝取Ca2+而增強心肌收縮力。姜酚及其同系物分子結構中的鄰對甲氧酚基（omethoxyphenol）和烴鏈（hydrocarbon

9、chain）可能是其增加SR鈣泵活性作用的必需官能團11。2.2 對血管的作用2.2.1 對血管舒縮的影響姜酚及其脫水降解產物姜烯酚對血管舒縮功能有明顯影響，20世紀80年代日本學者對此進行了大量的研究，結果發現不同劑量的姜酚或姜烯酚對血管產生的效應不同。1984年 Suekawa發現6姜酚、6姜烯酚低劑量時呈降壓效應，高劑量出現三相反應，即開始血壓迅速下降，繼而升高，后期又出現緩慢下降作用，且6姜烯酚的作用強于6姜酚12。1986年他又報道了6姜烯酚0.5 mg/kg靜脈給藥，可使麻醉大鼠血壓呈三相反應。其快速降壓效應可被阿托品、迷走神經切除所阻斷；隨后的升壓效應不受受體阻滯劑、Ca2+拮抗

10、劑和神經節阻斷劑的影響，若受體阻滯劑和Ca2+拮抗劑聯合使用，則抑制其升壓作用。大鼠后肢灌流實驗，6姜烯酚105g引起外周性升壓效應，此作用不受受體阻滯劑和Ca2+拮抗劑的影響，若兩者合用則能抑制此升壓效應；灌流液中除去Ca2+，則外周升壓效應減弱；對培養液灌注的主動脈、尾動脈、股動脈無升壓效應；其外周效應在去甲腎上腺素灌注過程中明顯增強，用利血平預處理后此增強作用消失13。6姜烯酚0.10.5 mg/kg靜脈注射，大鼠出現劑量依賴性升壓反應。0.5 mg/kg靜脈注射引起的升壓效應可因骶索水平的脊髓毀壞而明顯減弱；若脊髓毀壞發生在胸索水平，其升壓效應可因使用六甲溴胺和酚妥拉明而減弱；若脊髓毀

11、壞發生在骶索水平，其升壓效應不受上述阻滯劑影響。大鼠后肢灌流實驗中，6姜烯酚對灌注壓呈兩種升壓效應，第一種升壓效應伴隨系統血壓升高，可被六甲溴胺減弱而不受酚妥拉明的影響，當脊髓損傷發生在骶索水平，升壓效應消失；第二種升壓效應發生在系統血壓回復原本血壓水平時，該升壓效應不受六甲溴胺、酚妥拉明和脊髓損傷的影響14。近年來研究發現姜水提物有降壓作用，此作用是通過興奮M受體與阻滯鈣通道雙重途徑實現，但水提物中何種成分引起降壓作用尚不明了。此外，有報道姜中酚類物質，如6姜酚、8姜酚、10姜酚，有明顯的阿托品抵抗性和左旋硝基精氨酸甲酯（LNAME）敏感性舒血管作用，而6姜烯酚只有輕微的舒張血管作用15，1

12、6。由上可見姜酚及姜烯酚對血管既有收縮效應又有舒張效應，其機理與體液調節相關，降壓效應可能是興奮迷走神經所致，升壓效應可能與中樞性作用、交感神經興奮和促進腎上腺髓質分泌兒茶酚胺有關。姜烯酚收縮血管作用強于姜酚，而姜酚對血管舒張作用較姜烯酚更明顯，但兩者在體內對血壓整體效應是升壓還是降壓仍有待進一步研究。2.2.2 抑制血管形成6姜酚能抑制血管內皮（細胞）生長因子（VEGF）和重組牛堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）誘導的人內皮細胞增殖，使細胞停滯在細胞生長周期G1期。同時，阻滯VEGF作用內皮細胞形成毛細管樣管道，強烈抑制大鼠主動脈內皮細胞新生及抑制VEGF刺激小鼠角膜血管的形成。此外， 對靜

13、脈注射B16F10黑色素瘤細胞的小鼠給予腹腔注射6姜酚，能減少肺轉移灶的數目，且使小鼠無明顯病態癥狀。這些結果提示6姜酚有抑制血管形成作用，能用于治療腫瘤及其它血管增生依賴性疾病17。2.3 對血小板和凝血功能的影響實驗表明，姜的水提物、醇提物、超臨界萃取物等多種提取物都對二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）、腎上腺素、膠原引起的血小板聚集有良好的抑制作用，明顯抑制血小板環氧合酶活性和血栓素合成。近年對姜酚及其類似物抗血小板作用研究很多，發現姜酚抑制AA（EC50=0.75 mmol/L）誘導的血小板聚集效果與阿司匹林類似，其50%抑制濃度（IC50）分別是：阿司匹林（23.4±

14、3.6）mol/L，6姜酚（73.7+1.2）mol/L，8姜酚（62.7+8.3）mol/L；最低抑制濃度分別是：阿司匹林（6.0±1.0）mol/L，6姜酚（10+3.9）mol/L，8姜酚（10+3.2）mol/L18。另有報道，在同樣的實驗條件下姜酚及其類似物較阿司匹林更具抗血小板能力，前者的IC50為37mol/L，阿司匹林的IC50為（20±1）mol/L19。其作用機制在于抑制血小板環氧合酶活性。姜酚0.520 mol/L可以抑制AA和膠原誘導的兔洗滌血小板聚集與釋放反應，但對血小板活化因子（PAF）、凝血酶誘導的血小板聚集反應無影響。0.510 mol/L姜

15、酚可以阻止AA引起的血栓素B2和前列腺素D2的形成，能完全阻止AA引起的磷酸肌醇降解反應，而對膠原、PAF、凝血酶引起的此反應無作用，即使濃度為300 mol/L時也無此作用。姜酚能防止 ADP和腎上腺素引起的人血小板相聚集反應，阻止ADP釋放，但對于相聚集反應無影響。姜酚與血小板預孵半小時能得到最大抗血小板功效。姜酚抗血小板作用在于抑制血栓素的形成20。6姜烯酚對家兔血小板和大鼠主動脈微粒體中的環氧合酶活性均有抑制作用，并呈劑量依賴關系，從而抑制AA引起的兔血小板聚集反應，阻止大鼠主動脈釋放前列腺素I2（PGI2）21。以上體外研究顯示，姜酚是一類新型、有潛力、可望替代阿司匹林的血小板活性抑

16、制劑。但姜酚對血小板功能、血栓形成的影響在體研究較少，臨床研究則尚未見報道。姜對血小板的影響臨床研究結果不一。有的研究提示姜臨床用量對健康人的血小板功能、出凝血時間及華法林在體內的藥效和藥動學無影響2224。也有報道健康志愿者每天高脂飲食的同時服用5 g姜粉，高脂飲食引起的血小板聚積增強的趨勢明顯被抑制25；長期服用苯丙香豆素的病人加服姜后引起過度抗凝，出現鼻衄26；冠狀動脈病患者每天口服4 g姜粉，連用3個月，不影響ADP和腎上腺素誘導的血小板聚集，對纖溶活性和纖維蛋白原水平也無影響；但單劑量10 g姜粉口服能明顯抑制ADP和腎上腺素誘導的血小板聚集27。因此，作為姜主要活性成分的姜酚在體內

17、是否具有抗血小板、抗血栓功能有待進一步研究。2.4 降血脂和抗動脈粥樣硬化作用姜、姜提取物具有明顯降血脂、抗動脈粥樣硬化作用。Fuhrman報道28，250 g生姜汁（1 g含有40 mg姜辣素，90 mg酚類物質，14 l姜精油）放入1L1.1%的乙醇中，敲除apoE基因的小鼠飲用10周，可使血清甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白降低，主動脈粥樣硬化程度減輕；小鼠腹膜巨噬細胞膽固醇合成率降低、氧化低密度脂蛋白的能力下降。Bhandari等29給高脂模型家兔灌服姜乙醇提取物200 mg/kg，連續10周，能明顯降低血清膽固醇、甘油三酯、脂蛋白，高密度脂蛋白-膽固醇升高，動脈粥樣硬化程度下降。Ve

18、rma等30給高脂飲食家兔灌服姜粉0.1 g/kg，連續75 d，主動脈和冠狀脈粥樣硬化程度明顯減輕，其作用可能與其清除自由基、抑制前列腺素有關。姜酚是姜的主要活性成分，很可能是姜及其提取物降血脂、抗動脈粥樣硬化作用的有效成分，但文獻中未見姜酚對血脂直接影響作用的研究報道。2.5 抗氧化及保護心肌作用姜酚具有顯著的抗氧化作用，能明顯提高生物體內超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶、過氧化氫酶的活性，清除羥基自由基和超氧自由基，降低組織中脂質過氧化物，其效果與維生素C相當31。何麗婭等32在家兔急性完全性腦缺血再灌注模型上觀察到生姜提取物能抑制腦組織脂質過氧化物丙二醛的生成，提高腦組織中S

19、OD和Na+K+ATP酶活性，保護過氧化氫酶活性，同時改善缺血組織代謝和缺氧狀況，減輕組織代謝性酸中毒，一定程度上保護腦細胞膜的完整性。推測生姜提取物上述抗氧化活性是由姜酚產生的。謝恬等33運用心肌細胞缺氧缺糖性損傷模型，觀察含不同劑量干姜的大鼠血清對培養乳鼠心肌細胞缺氧缺糖損傷的保護作用，結果三個劑量血清組的乳酸脫氫酶含量與模型組比較均明顯下降，提示干姜有保護心肌細胞的功效，對于姜酚是否對心肌缺血模型動物的缺血心肌有保護作用需進一步研究。研究發現姜酚類化合物的抗氧化活性、自由基阻斷和自由基清除與結構中的脂肪鏈部分有關，特別是對2，2偶氮二（2脒基丙基）鹽酸鹽（AAPH）誘導的微粒體抗氧化活性

20、與脂肪鏈的長度有關。此外，該類化合物的抗氧化能力不僅與其抗氧化活性有關，還與化合物與底物的親合力有關34。 3 結語綜上所述，姜酚作為姜的主要活性成分，對心血管系統具有強心、調節血管舒縮功能、抗血小板、降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗氧化及保護心肌等作用，將其用于防治心血管疾病具有良好前景，值得進一步研究。目前存在的問題，首先是姜酚化學性質不穩定，提取分離所得的姜酚是多組分混合物或同系物，難以得到單一組分，用化學合成方法也很難得到高純度的姜酚，因此大批量獲得姜酚較困難；其次對姜酚的研究主要集中體外實驗，在體研究很少，致使離體實驗中觀察到的藥理作用，如升壓或降壓效應、抗血小板作用等，在體內是否具有同樣

21、的作用及其機制還不是很明了。作者認為今后需要對姜酚進行分離、純化，并對其理化性質、構效關系、藥理機制及其在生物體內的藥效學、藥動學和毒理學做深入細致的研究，進而修飾其結構，提高藥效，為新型藥物的開發及臨床應用提供必要的依據。參考文獻：1 Connell ,D W,Mclachlan R.Natural pungent compounds .Examination of gingerols ,shogaols paradols and related compounds by thinlayer and gas chromatographyJ.Chromatogr,1972,67:29.2 Jo

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