1、大連醫(yī)科大學(xué)附屬(fsh)二院 第一頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)ACEI的發(fā)現(xiàn)(fxin)與開展ACEI的作用(zuyng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第二頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)ACEI最早發(fā)現(xiàn)于美洲洞蛇的毒液，經(jīng)提取(tq)獲得的九肽替普羅肽20世紀(jì)70 年代末第1個(gè)ACEI-卡托普利問世90年代，ACEI成為新一代降壓藥在臨床廣泛應(yīng)用，一方面擴(kuò)張血管，降低血壓;另一方面，有許多獨(dú)特和廣泛的藥理作用，對心、腦、腎等靶器官有保護(hù)作用。新世紀(jì)以來，不斷有臨床研究證實(shí)ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心

2、病患者的預(yù)后，擁有獨(dú)立于降壓作用之外的心臟保護(hù)作用吳素芳等. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用與評價(jià)(pngji).中國醫(yī)刊,2007,42(1):65第三頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)HNOOH第四頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)1. AIRE Study Investigators, Lancet 342, 821-828. 2. The New England journal of medicine 332, 80-85. 3. Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25)

3、:1670-6. 4. Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70. 5. Lancet 1997; 349: 149397. 6. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 7. J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8. 8. Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 9. Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. 10. Borghi C et al. Am Heart

4、J. 2003 Jan;145(1):80-7. 11. Liang Y et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2022 Jul;37(7):580-4. 12. Bmj 340, c1197第五頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.55歲，已確診冠狀動(dòng)脈疾病、卒中、外周動(dòng)脈疾病、或糖尿病合并至少一個(gè)其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、吸煙史、或微量白蛋白尿)入選時(shí)的基線血壓值為13920/7911mmHg排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不

5、全者未控制的高血壓腎功能明顯受損者正在服用ACEI或維生素E的患者研究開始四周內(nèi)發(fā)生心梗或卒中第六頁，共三十七頁。N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376.RR: 0.78P0.001RR: 0.74P0.001RR: 0.80P 0.001RR: 0.68P 0.001RR: 1.03P=0.74RR: 0.84P=0.005主要終點(diǎn)(zhngdin)發(fā)生率第七頁，共三十七頁。ACEI的發(fā)現(xiàn)(fxin)與開展ACEI的作用(zuyng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第八頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)第九頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)

6、專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)第十頁，共三十七頁。血管緊張素 IIAng. II血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I 腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)453453個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸無活性的無活性的1010肽肽活性的活性的8 8肽肽第十一頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)血壓上升醛固酮分泌血管收縮血管緊張素 IIAng. II第十二頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)天天-精精-纈纈-酪酪-異異-組組-脯脯-苯苯 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 多肽多肽(du ti)

7、(du ti) 第十三頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴(kuò)張緩激肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)第十四頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴(kuò)張緩激肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)第十五頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)血壓上升醛固酮分泌血管收縮血管緊張素 IIAng. II緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴(kuò)張緩激肽血管緊張素原(Angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I 腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)第十六頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理

8、作用及其重要循證證據(jù)ACEI的發(fā)現(xiàn)(fxin)與開展ACEI的作用(zuyng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第十七頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)降壓作用抑制心室重構(gòu)改善冠脈供血、減輕缺血再灌注損傷抗動(dòng)脈粥樣硬化第十八頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)蘇云明等.血管(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI主要的藥理作用是抑制ACE活性，減少血管緊張(jnzhng)素的生成，導(dǎo)致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進(jìn)一步降解的作用，緩激肽通過刺激一

9、氧化氮和前列腺素，加強(qiáng)舒血管效應(yīng)，引起血壓進(jìn)一步下降。第十九頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70.研究目的：了解雷米普利治療高血壓的平安性和有效性研究對象&方法：11,100名輕中度原發(fā)性高血壓患者，年齡18-75歲平均(pngjn)55.7歲，隨訪8周。(P0.0001)雷米普利2.5-10mg/d86.0% （95%CI：85.1%-86.8%）70.4%（95% CI：68.4-72.5%）65.0%70.0%75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%SBP和DBP均增高組單

10、純性收縮壓升高組8周治療后的達(dá)標(biāo)率第二十頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)蘇云明等.血管緊張(jnzhng)素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI通過抑制腎素、Ang活性，擴(kuò)張血管，降低(jingd)室壁張力，改善室壁膨脹度及血流動(dòng)力學(xué)，減輕重構(gòu)過程中的心肌肥厚。同時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌膠原重構(gòu)，防止左心室肥厚并改善舒張功能。第二十一頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)注：LVDd: 左室舒張末期(mq)內(nèi)徑，IVST: 室間隔厚度，PWT: 左室后壁厚度段玉柱.高血壓雜志,2001,9(4):312

11、-313.LVDd(mm)IVST(mm) PWT(mm)LVMI(g/m2)治療前48.24.012.82.511.71.6136.426.3治療后46.93.310.72.010.41.4118.820.5P0.050.010.010.01第二十二頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)研究方法：共納入(nr)2606名AMI后合并左心室收縮功能障礙的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被隨機(jī)分組，分別接受群多普利n=876或撫慰劑n=873治療，隨訪時(shí)間為24-50個(gè)月研究結(jié)果：群多普利組共發(fā)生304例患者34.7%死亡，撫慰劑組369例42.3%P=0.00

12、1，群多普利也降低了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)P=0.001、猝死風(fēng)險(xiǎn)P=0.03和進(jìn)展到嚴(yán)重心衰的風(fēng)險(xiǎn)P=0.003Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6.第二十三頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7.左室后壁厚度左室質(zhì)量(g)研究方法：在接受呋塞米降壓治療4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者隨機(jī)分組，分別接受撫慰劑n=40，1.25 mg 雷米普利n=38和5 mg 雷米普利n=37治療6個(gè)

13、月研究結(jié)果：與撫慰劑組比較，其中雷米普利5mg劑量組左心室體積(tj)分?jǐn)?shù)(LVMI) 明顯降低 (5 mg劑量組 P=0.008；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LVMI和左心室體積的降低與雷米普利治療相關(guān)第二十四頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)雷米普利組發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的比例為8.1%，撫慰劑組為9.8%；相反，雷米普利組發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的比例為91.9%，撫慰劑組為90.2% (P=0.007)。與發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者相比，發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者其主要終點(diǎn)事件(shjin)心血管死亡、心梗或卒中的發(fā)生率較低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。Ma

14、thew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.終點(diǎn)發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者（n=7539),n(%)發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者（n=742),n(%)P值主要研究終點(diǎn)925(12.3)117(15.8)0.006心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042卒中261(3.5)35(4.7)0.079主要/次要研究終點(diǎn)2449(32.5)449(39.5)0.0001所有心衰697(9.3)114(15.4)0.0001血運(yùn)重建1291(17.1)152(20.5)0.021主要/所

15、有心衰/血運(yùn)重建2206(29.3)274(36.9)0.0001總體死亡404(5.4)66(8.9)0.0001猝死/心臟停搏141(1.9)28(3.8)0.0005第二十五頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)蘇云明等.血管(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952ACEI通過減少Ang II和內(nèi)皮素ET生成，促進(jìn)NO和前列腺素PgI2的分泌，同時(shí)去除氧自由基，而保護(hù)PgI2，發(fā)揮(fhu)抗心肌缺血再灌注損傷作用。ACEI可減輕心臟的前、后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低心肌耗氧，同時(shí)亦降低心室壁壓力和冠狀動(dòng)脈的

16、阻力，增加冠脈血流量而改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，使心臟得到充分的氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)，從而改善心肌缺血。第二十六頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)(su j)、雙盲、平行對照、期臨床試驗(yàn)，覆蓋115家研究中心共1024例MI患者，年齡在18-75歲，在完成溶栓治療后的12h內(nèi)隨機(jī)(su j)分組接受佐芬普利或賴諾普利研究，并持續(xù)治療42天。嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率佐芬普利組藥物相關(guān)嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率低于賴諾普利組6.7 vs 9.8%, P=0.048，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的嚴(yán)重心血管并發(fā)癥、腎功能等有關(guān)平安性參數(shù)均無顯著性差異。Borghi C et al. Am He

17、art J. 2003 Jan;145(1):80-7.第二十七頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)觀察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天開始接受長期雷米普利治療，是否能夠延長其生存期；所有患者隨訪至少6個(gè)月，平均15個(gè)月。多國家、多中心(zhngxn)、RCT研究；病人來源于14個(gè)國家的144個(gè)中心。Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.事件(shjin)發(fā)生百分比(%)第二十八頁，共三十七頁。隨訪所有(suyu)參與AIRE研究的英國患者共603人平均隨訪時(shí)間59個(gè)月最短隨訪時(shí)間42個(gè)月Lancet 1997; 349: 1

18、49397.第二十九頁，共三十七頁。蘇云明等.血管緊張(jnzhng)素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI也通過抑制血管緊張素-內(nèi)皮素導(dǎo)致的血管收縮(shu su)反響，減少血管痙攣，起到穩(wěn)定斑塊的作用。ACEI抑制緩激肽降解，通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和PgI2，有效發(fā)揮擴(kuò)血管作用，同時(shí)NO有助于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，可抑制增殖性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。第三十頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)將70例經(jīng)彩色多普勒超聲證實(shí)有頸動(dòng)脈粥樣硬化(ynghu)的高血壓患者隨機(jī)均分為治療

19、組和對照組治療組35例在對照組常規(guī)治療根底上服用卡托普利12.5 mg tid治療6個(gè)月及12個(gè)月經(jīng)彩色多普勒超聲測定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度 (IMT) 、斑塊病變類型、血管內(nèi)徑及血流參數(shù)，并與治療前比照。治療組治療后IMT降低，血管內(nèi)徑增加，且隨療程延長效果(xiogu)更明顯，而對照組卻無相應(yīng)變化。卡托普利可減輕血管IMT，改善血管的順應(yīng)性，降低血管阻力，改善頸動(dòng)脈血流，隨著治療時(shí)間延長其效應(yīng)更為顯著 董曉雁等. 臨床心血管兵雜志, 2006,22(5): 291-294.第三十一頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25.P=0.028主要終點(diǎn)指標(biāo)：平均最大內(nèi)膜中層(zhngcng)厚度對時(shí)間IMT的斜率次要終點(diǎn)指標(biāo)：單個(gè)最大內(nèi)膜中層厚度對時(shí)間IMT的斜率第三十二頁，共三十七頁。第三十三頁，共三十七頁。醫(yī)學(xué)專題ACEI的廣泛藥理作用及其