1、罕見遺傳性出血性疾病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）要點(diǎn)    一、概述在遺傳性凝血因子缺乏癥中，缺乏凝血因子、的血友病A及血友病B相對(duì)常見，與血管性血友病（VWD）構(gòu)成了9597的遺傳性出血性疾病，目前已有獨(dú)立的血友病及VWD 相關(guān)中國(guó)專家共識(shí)/指南。本共識(shí)所指的罕見遺傳性出血性疾病（RBD）包括遺傳性纖維蛋白原缺乏癥（FD）、凝血酶原缺乏癥（FD）、凝血因子缺乏癥（FD）、凝血因子和聯(lián)合缺乏癥（F+ D）、凝血因子缺乏癥（FD）、凝血因子缺乏癥（FD）、凝血因子缺乏癥（FD）、凝血因子X缺乏癥（FXD）及維生素K依賴性凝血因子缺乏癥（VKDFD）。二、RBD的流行

2、病學(xué)及遺傳特點(diǎn)RBD多由編碼相應(yīng)蛋白基因突變或者影響翻譯后修飾基因突變所引起，一般為常染色體隱性遺傳，近親結(jié)婚群體發(fā)病率高于普通人群。三、臨床特征RBD的主要臨床表現(xiàn)為出血，可以發(fā)生在任何部位，但是不同疾病的臨床異質(zhì)性很大，因此無(wú)法使用統(tǒng)一的類似于血友病以殘余因子活性進(jìn)行疾病分型的標(biāo)準(zhǔn)。  此外，少數(shù)患者有發(fā)生血栓事件的報(bào)道，主要發(fā)生在FD、FD及FD。四、罕見遺傳性出血性疾病診斷RBD 的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)結(jié)合基因檢測(cè)輔助診斷。（一）篩選試驗(yàn)篩選試驗(yàn)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）

3、及血小板計(jì)數(shù)。（二）混合血漿糾正試驗(yàn)當(dāng)PT及APTT異常時(shí)，需要通過(guò)患者血漿與正常血漿11混合糾正試驗(yàn)排除循環(huán)抗凝物。（三）凝血因子活性及抗原測(cè)定凝血因子缺乏癥的診斷依賴于相應(yīng)的因子活性檢測(cè)，凝血因子活性結(jié)果通常以百分?jǐn)?shù)（）表示，等同于IU/dl。（四）基因診斷通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)致病基因的缺陷對(duì)于確定基因-表型關(guān)系及其他臨床特點(diǎn)，如抑制物產(chǎn)生的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。（五）鑒別診斷要點(diǎn)1. 抗體介導(dǎo)的凝血因子缺乏：2. 狼瘡抗凝物（LA）：3. 血小板無(wú)力癥：4. 彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）：5. 獲得性VKDFD：6. 其他：五、治療措施（一）非替代治療非替代治療包括抗纖溶藥物及性激素等，多為輔助治

4、療，用以減輕黏膜出血或月經(jīng)增多。多用于無(wú)法獲得替代治療時(shí)，或者用以減少凝血因子及血制品替代治療的使用。1. 抗纖溶藥物： 主要包括氨基己酸（EACA）及氨甲環(huán)酸（TA），通過(guò)阻斷纖溶酶原上賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合而發(fā)揮抗纖溶作用。2. 1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）： 是抗利尿激素的相似物，可以介導(dǎo) F、VWF 等從內(nèi)皮細(xì)胞釋放到循環(huán)中，可用于 F+D，可以提高FC。3. 性激素： 口服避孕藥、孕激素及左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)節(jié)育器（LNG-IUS）主要用于月經(jīng)量過(guò)多的女性患者，應(yīng)由婦科醫(yī)師具體實(shí)施。4. 維生素K： 維

5、生素K可用于 VKDFD 的治療。（二）替代治療替代治療是指通過(guò)補(bǔ)充缺乏的凝血因子而恢復(fù)患者凝血功能以達(dá)到止血或者預(yù)防手術(shù)出血的目標(biāo)。六、各RBD特征及處理總體上來(lái)說(shuō)，RBD的治療需要基于疾病的嚴(yán)重性、出血部位及類型以及殘余因子活性。（一）FD無(wú)纖維蛋白原血癥（完全缺乏）是FD中出血最重的亞型，需要采用替代治療來(lái)控制出血或者預(yù)防治療。（二）FD輕度出血或者小手術(shù)時(shí)可以使用抗纖溶藥物，如氨甲環(huán)酸1520mg/kg或1g每日4次。（三）FD新生兒FC參考值為36108，在1周內(nèi)上升，因此新生兒FD的診斷需要參考新生兒參考范圍，并在6個(gè)月時(shí)復(fù)查。（四）F+D輕度出血或者小手術(shù)時(shí)可以用抗纖溶藥物（如前

6、所述）。（五）FD新生兒 FC 參考值為28104，在出生后6個(gè)月內(nèi)逐漸上升。輕度出血或者小手術(shù)患者可以考慮單獨(dú)應(yīng)用抗纖溶藥物（如前述）。嚴(yán)重出血或接受大手術(shù)患者rFa用法見表4及表5。（六）FD小手術(shù)患者可以考慮單獨(dú)應(yīng)用抗纖溶藥物（如前述）。嚴(yán)重出血或接受大手術(shù)患者替代治療方案見表4及表 5。（七）FDFD患者接受替代治療后有產(chǎn)生抑制物的報(bào)道，抑制物的產(chǎn)生可能使手術(shù)或者創(chuàng)后出血加重，并降低替代治療反應(yīng)，因此對(duì)于FC10患者在進(jìn)行手術(shù)前，需要進(jìn)行抑制物篩查。對(duì)于FC1570，但是既往有出血史或未經(jīng)歷過(guò)侵入性操作或者創(chuàng)傷的女性患者在分娩前可給予 FFP1525ml/kg并聯(lián)合抗纖溶藥物。（八）FXD建議FXD患者接受預(yù)防治療，有研究顯示FC15時(shí)可以保持無(wú)出血發(fā)生，是很好的目標(biāo)水平。但是目前國(guó)內(nèi)很少有單位開展 FC檢測(cè)，且沒有F濃縮制劑。因此只能采用冷沉淀及FFP預(yù)防，冷沉淀中F含量高于FFP，可以避免容量負(fù)荷過(guò)度。（九）VKDFD對(duì)于維生素K無(wú)效患者可使用PCC及FFP止血治療。七、RBD中婦產(chǎn)科問題女性RBD患者的臨床表現(xiàn)主要包括自初潮起的月經(jīng)增多、出血性卵巢囊腫、妊娠期間的自發(fā)性流產(chǎn)、圍產(chǎn)期及產(chǎn)后出血。約有50女性RBD患者出現(xiàn)月經(jīng)增多，初潮為著。無(wú)纖維蛋白原血癥及FXD患者可出現(xiàn)反復(fù)自然流產(chǎn)。在缺乏替代治療時(shí)，所有類型RBD患者在產(chǎn)后均有高出血風(fēng)險(xiǎn)