1、腫瘤免疫編輯研究現(xiàn)狀【摘要】  免疫系統(tǒng)抑制腫瘤生長的同時(shí)腫瘤的惡性程度逐漸強(qiáng)化，這一過程被稱作為“腫瘤免疫編輯”. 這一概念的是在對腫瘤免疫學(xué)認(rèn)識(shí)不斷深入的基礎(chǔ)上提出的，分免疫清除、免疫對抗、免疫逃逸3個(gè)階段. 現(xiàn)就腫瘤免疫編輯的3個(gè)過程及最新進(jìn)展做一綜述，有助于設(shè)計(jì)更合理的方案，更好的防癌抗癌. 【關(guān)鍵詞】  免疫編輯；免疫清除；免疫對抗；免疫逃逸0引言惡性腫瘤是現(xiàn)代社會(huì)人類常見的死亡原因之一. WHO報(bào)告，2000年全球癌癥死亡已經(jīng)超過了600萬例，占全球死亡人數(shù)的12，在發(fā)達(dá)國家達(dá)21，在發(fā)展中國家達(dá)9，在中國達(dá)11. 腫瘤免疫編輯是指機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的同時(shí)，腫

2、瘤的惡性程度逐漸增加，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和腫瘤的力量對比失衡，最終可導(dǎo)致機(jī)體死亡的過程. 隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，如基因技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，以及免疫缺陷動(dòng)物模型的建立，學(xué)者們可以從多個(gè)角度證實(shí)該設(shè)想的正確性. 同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究還表明，免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的同時(shí)也推動(dòng)著腫瘤的惡性發(fā)展. 免疫系統(tǒng)既可識(shí)別和殺傷腫瘤組織，又能推動(dòng)腫瘤組織的惡性化的程度增加，這種雙重作用被人們認(rèn)識(shí)后，腫瘤免疫編輯學(xué)說才正式被提出2-3. 通過多年實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心又進(jìn)一步提出了腫瘤免疫編輯的3個(gè)過程，即免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸4.1免疫清除免疫清除是指機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤組織，并且通過多

3、種途徑殺傷腫瘤組織的過程. 在該階段，如果機(jī)體能成功清除腫瘤組織，腫瘤免疫編輯至此結(jié)束，而不涉及到免疫對抗和免疫逃逸. 免疫清除又可分為以下4個(gè)時(shí)期.第1時(shí)期: 固有免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞和分子識(shí)別并殺傷新生的腫瘤組織. 巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞以及機(jī)體中原有的IFN, 乳鐵蛋白等分子參與了這個(gè)反應(yīng)5-7. 腫瘤細(xì)胞表達(dá)的多種分子可以激活多種免疫細(xì)胞，如MICA可激發(fā)NK細(xì)胞8. NKG2D的受體可激活NK細(xì)胞和V9V2 T細(xì)胞等，這些免疫細(xì)胞被激活后可殺傷腫瘤細(xì)胞8-13.第2時(shí)期: 固有免疫系統(tǒng)對腫瘤的識(shí)別殺傷作用進(jìn)一步擴(kuò)大. 首先，最初識(shí)別腫瘤的IFN能夠刺激機(jī)體

4、產(chǎn)生IL12等一些化學(xué)物質(zhì)，這些化學(xué)物質(zhì)能夠趨化更多的固有免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織4. 并且，在細(xì)胞外基質(zhì)重新塑造過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，也可誘導(dǎo)浸潤腫瘤的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生少量的IL12. 然后，IL12又可以刺激浸潤腫瘤的NK細(xì)胞產(chǎn)生少量的IFN，產(chǎn)生的IFN活化浸潤在腫瘤組織的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL12，IL12刺激NK細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN. 在這個(gè)正反饋過程中產(chǎn)生的IFN可誘發(fā)依賴IFN的腫瘤清除過程. 如IFN可直接通過：增加表面MHC抗原和腫瘤壞死因子表達(dá)，抗腫瘤血管生成等多種抗腫瘤作用；IFN還可間接通過：上調(diào)Fas/Fasl分子的表達(dá)，從而下調(diào)免疫細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤的惡性增殖14；通過對bc

5、l2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的調(diào)控來（前兩種下調(diào)，后一種上調(diào)）起到抗腫瘤增殖的作用；通過對caspase家族中的重要成員，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的調(diào)控從而起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用. 另外，V9V2 T細(xì)胞可產(chǎn)生直接溶解腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，并且，IL12可維持V9V2 T淋巴細(xì)胞生長所需內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，并促進(jìn)其生長. 通過這種方式，IL12也對腫瘤組織進(jìn)行殺傷15-16. 最新研究發(fā)現(xiàn)，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）也參與了固有免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng). LAK能殺傷和溶解對NK細(xì)胞敏感或抵抗的腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤的生長17.

6、第3時(shí)期: 在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可被腫瘤細(xì)胞激活 ，參與殺傷腫瘤組織的過程. 在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤組織的過程中，浸潤腫瘤組織的NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可激活趨化到腫瘤組織的未成熟的樹突狀細(xì)胞，使其成熟18. 成熟的樹突狀細(xì)胞可直接攝取抗原，也可以通過熱休克蛋白/腫瘤抗原復(fù)合物間接攝取抗原，結(jié)合抗原的樹突狀細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)中激活腫瘤特異性CD4+Th1細(xì)胞，活化的CD4+Th1細(xì)胞通過協(xié)助交叉提呈樹突狀細(xì)胞MHCI類分子提呈的抗原肽，活化CD8+T細(xì)胞. 最新研究發(fā)現(xiàn)，次級(jí)淋巴細(xì)胞趨化因子（SLC）通過向腫瘤組織募集淋巴細(xì)胞和成熟DC

7、，也參與了該時(shí)期的抗腫瘤免疫反應(yīng)19. 另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T細(xì)胞并維持其功能，參與了該時(shí)期的抗腫瘤免疫反應(yīng)20.第4時(shí)期: CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL 12與宿主細(xì)胞產(chǎn)生的IL15之間相互作用，可維持腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的功能和活力. 另外，機(jī)體的IL21也可激活CD8+T細(xì)胞，使其發(fā)揮對腫瘤組織的殺傷作用21. 腫瘤特異性的CD8+T細(xì)胞可通過兩種方式殺傷腫瘤組織：有效識(shí)別腫瘤抗原并對腫瘤組織進(jìn)行直接殺傷，產(chǎn)生大量的IFN來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡. 此外，腫瘤間質(zhì)內(nèi)的淋巴細(xì)胞群TIL，可識(shí)別自身的MHCI類分子抗原復(fù)合物，并分泌大量細(xì)胞因子，如GMCSF,IFNC及TNFA等

8、殺傷腫瘤17.2免疫對抗機(jī)體的免疫系統(tǒng)雖能識(shí)別和殺傷腫瘤組織，但并不一定能將其完全清除. 經(jīng)過免疫清除后，存活下來的弱免疫原性腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間可以動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)共處，這種共存狀態(tài)我們稱之為免疫對抗. 在免疫對抗階段，淋巴細(xì)胞和IFN等對腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇殺傷4，識(shí)別并殺傷免疫原性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，而弱免疫原性的腫瘤細(xì)胞的得以保留. 華盛頓大學(xué)腫瘤研究中心稱這階段是“殘酷的達(dá)爾文式選擇”4. 盡管大量的腫瘤細(xì)胞被殺死， 但一個(gè)腫瘤組織含有許多基因不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞和突變的腫瘤細(xì)胞， 這些對免疫系統(tǒng)抵抗力高的腫瘤突變體能夠與機(jī)體的免疫系統(tǒng)共存. 通過這一過程， 機(jī)體可以選擇出免疫原性低的

9、腫瘤突變體.3免疫逃逸一些腫瘤突變體可以經(jīng)過免疫清除和免疫對抗后，能夠適應(yīng)機(jī)體的生存環(huán)境而存活下來，進(jìn)入免疫逃逸階段. 大量研究表明，腫瘤在形成過程中，可通過多重機(jī)制，逃避了免疫系統(tǒng)的的監(jiān)視，我們將這一過程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸. 腫瘤細(xì)胞主要通過對Fas/FasL的改變逃避免疫系統(tǒng)的攻擊.3.1Fas/FasL介導(dǎo)的免疫逃逸降腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)下或功能性表達(dá)FasL殺傷免疫細(xì)胞，及對Fas/FasL介導(dǎo)的凋亡作用不敏感等，是腫瘤能夠逃逸免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)制之一. 當(dāng)腫瘤細(xì)胞Fas表達(dá)喪失與異常時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致Fas系統(tǒng)信號(hào)的破壞或無活性，不能與表達(dá)FasL的免疫活性細(xì)胞發(fā)生交聯(lián)，因而不能進(jìn)行正常

10、的凋亡作用，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視;當(dāng)腫瘤細(xì)胞功能表達(dá)FasL時(shí)，表達(dá)Fas的淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞的FasL與淋巴細(xì)胞表達(dá)的Fas結(jié)合，結(jié)果凋亡的不是腫瘤細(xì)胞，而是淋巴細(xì)胞，從而有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃避.3.2其他方式介導(dǎo)的免疫逃逸腫瘤細(xì)胞還可通過以下途徑逃多脫免疫系統(tǒng)的攻擊： 腫瘤抗原的免疫原性降低及抗原調(diào)變；腫瘤細(xì)胞表面 MHC 分子表達(dá)缺陷或表達(dá)量降低，如提呈抗原肽的LMP TAP缺陷；腫瘤細(xì)胞通過非經(jīng)典的HLA分子(HLAG和HLAE)抑制NK細(xì)胞的殺傷作用； 腫瘤細(xì)胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性細(xì)胞因子，如 IL10，TGF等. 這些因子可以削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的排

11、斥作用，也可激活免疫抑制細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)的殺傷作用；腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子及黏附分子表達(dá)下降；腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤抗原分子，與抗體結(jié)合成復(fù)合物，通過抗體的FC段與淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的FC受體結(jié)合，從而封閉ADCC效應(yīng)；腫瘤細(xì)胞分泌可溶性活化受體的配體，如NK細(xì)胞活化受體的配體(NCR)，下調(diào)免疫細(xì)胞表面活化受體的表達(dá)，使免疫效應(yīng)細(xì)胞功能丟失或下；腫瘤對HLAI類分子的溶解；腫瘤細(xì)胞bcl2的過量的表達(dá). 此外，通過表達(dá)PI9,組織蛋白酶B抵抗穿孔素的作用,腫瘤死亡受體的脫落, T細(xì)胞腫瘤特異性抗原的耐受（由宿主抗原提呈細(xì)胞；髓樣細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞造成的T細(xì)胞耐受或缺失）, T細(xì)胞抑制，常

12、由腫瘤衍生因子，免疫抑制性髓樣細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞導(dǎo)致和專職抗原提成細(xì)胞功能缺陷.最近研究發(fā)現(xiàn)，除上述機(jī)制之外，HLAG, 腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤分泌的sMICA分子也與腫瘤免疫逃逸有關(guān)22-23. 另外，單核吞噬細(xì)胞可通過形成腫瘤細(xì)胞微環(huán)境和削弱抗腫瘤的免疫反應(yīng)，加快腫瘤的擴(kuò)增和惡化24. 腫瘤免疫編輯中，機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互作用依次分為免疫清除，免疫對抗和免疫逃逸. 對腫瘤免疫編輯理解的不斷深入，有助于我們更好防癌治癌. 【參考文獻(xiàn)】  1孫燕. 癌癥是死亡的元兇J. 首都醫(yī)藥,2005, 9: 42-43.2Shankaran V, Ikeda H, Bruce

13、AT, et al. IFN lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicityJ. Nature, 2001，410: 1107-1111.3Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: From immunosurveillance to tumor escapeJ. Nat Immunol, 2002, 3: 991-998.4Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD, et al.The thre

14、e ES of cancer immunoeditingJ. Ann Rev Immunol, 2004,22: 329-360.5Sica A,Schioppa T,Mantovani AP. Tumor associated macrophages are a distinct M2 polarized population promoting tumor progression: Potential targets of anticancer therapyJ. Cancer, 2006, 42: 712-727.6Berg RE, Forman J. The role of CD8 T

15、 cells in innate immunity and in antigen nonspecific protectionJ. Cur Opi Immunol, 2006, 8(6): 338-343.7Inouse S, Leitner WW, Golding B, et al. Inhibitory effects of B cells on antitumor immunityJ. Cancer Res, 2006, 66(15): 7741-7747.8張彩, 許曉洋. MHCI類樣分子（MICA）在部分腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞系中的表達(dá)及臨床意義J. 中國腫瘤臨床, 2005, 32(

16、21): 1208-1211.9Das H, Groh V, Kuijl C, et al. MICA engagement by human V2V2 T cells enhances their antigendependent effector functionJ. Immunity, 2001, 15: 83-93.10RinconOrozco B, Kunzmann V, Wrobel P, et al. Activation of V9V2 T cells by NKG2DJ. Immunology, 2005, 175: 2144-2151.11Viey E, Fromont G

17、, Escudier B, et al. Phosphostimactivated T cells kill autologous metastatic renal cell carcinomaJ. Immunology, 2005, 174: 1338-1347.12Corvaisier M, MoreauAubry A, Diez E, et al. V9V2 T cell response to colon carcinoma cellsJ. Immunology, 2005, 175: 5481-5488.13WondnarFilipowicz A, Kalberer CP. Func

18、tion of natural killer cells in immune defence against human leukaemia. Swiss Med Wkly,2006, 136(2324): 359-364.14Li ZY, Zhang LH, Ji JF. IFN regulates Fas/FasL expression in cholangio carcinoma cellsJ. Chin Jou Can Res, 2005, 17(1): 40-43.15Caccamo N, Meraviglia S, Ferlazzo V, et al. Differential r

19、equirements for antigen or homeostatic cytokines for proliferation and differentiation of human V9V2 nave, memory and effector T cell subsetsJ. Immunology, 2005, 35: 1764-1772.16Bonnevillea M, Scoteta E. Human V9V2 T cells: Promising new leads for immunotherapy of infections and tumorsJ. Cur Opi Imm

20、unol, 2006, 18(5): 539-546.17張紀(jì)軍, 馬洪順. 腎癌免疫治療進(jìn)展J. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué), 2006, 7(1): 136-138.18Wang Y, Whittall T, McGowan E, et al. Identification of stimulating and inhibitory epitopes within the heat shock protein 70 molecule that modulate cytokine production and maturation of dendritic cellsJ. Immunology, 2005, 174(6): 3306-3316.19劉容枝. 次級(jí)淋巴組織趨化性細(xì)胞因子研究進(jìn)展J. 中國腫瘤生物治療雜志, 2005, 12(4): 306-308.20Watts TH. Tnf/Tnfr family members in costimulation of T cell resp