1、妊娠與抗乙肝病毒治療的現狀與管理侯金林, 彭 劼 南方醫科大學南方醫院感染內科，廣州，510515有關妊娠與慢性乙型肝炎（chb）抗病毒治療的問題是個十分棘手的問題，也是我們臨床醫生必須每天面對的實際問題，是一個不可回避而且極具挑戰性的問題。目前，國內外諸多chb防治指南尚未深入、詳細的涉及這方面的問題，這是當前醫學上的一個盲點和禁區。本文擬將有關這些問題現有的臨床研究進行簡要綜述，從如下幾個方面闡述妊娠與抗乙肝病毒（hbv）治療的現狀與管理。母嬰傳播的流行病學近年來廣泛推行乙肝疫苗的預防接種，在我國作為計劃免疫工程，對所有新生兒實行乙肝疫苗主動免疫。從人群感染率分布看，15歲以下少年兒童hb

2、v感染率明顯下降。然而，我國現階段育齡期人群hbv感染率仍處于高水平狀態，感染率仍高達8.16%1。育齡期人群如此高的hbv感染率帶來的嚴峻問題之一是增加了母嬰垂直傳播的機會。我們知道，乙型肝炎的傳播途徑包括垂直傳播和水平傳播，而母嬰垂直傳播是我國目前慢性hbv感染的主要傳播途徑。母嬰垂直傳播包括3個層面的感染：圍產期感染、子宮內感染、哺乳期感染。圍產期感染指胎兒接觸母體陰道分泌物和母血而感染，是重要的傳播途徑。目前采取的新生兒主動免疫及被動免疫主要是盡可能減少圍產期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%95%2-3，但難以阻斷子宮內的感染。子宮內感染是指hbv經胎盤傳播而引起的胎兒宮腔內的感

3、染。研究表明4，子宮內感染的危險因素包括母親血清hbeag陽性、高hbsag滴度、高hbv dna水平（如hbv dna108copies/ml）和母親在妊娠期間的先兆早產等。若母親血清hbv dna 108copies/ml，新生兒出生后既使采用標準主動及被動免疫預防，母嬰垂直傳播率仍高達8.5%5。因此，新生兒免疫預防無法完全阻斷母嬰垂直傳播。因此，對于高病毒載量的孕婦存在抗病毒治療以進一步降低母嬰垂直傳播的必要性。妊娠與慢性乙型肝炎間的相互影響一方面是妊娠可能加重chb。妊娠期間母體發生一系列生理變化，可加重原有肝病的負擔，使肝損害加重6-7。如：妊娠期母體出現免疫耐受，可能導致肝炎病毒

4、載量升高；母體新陳代謝旺盛，營養物質消耗多；孕期母體產生大量的性激素需要在肝內代謝和滅活，胎兒的代謝和解毒作用也要依靠母體肝臟來完成。這些均加重肝臟負擔，可能導致肝臟疾病的加重。另一方面是chb對妊娠可能產生不利的影響。現有研究報道顯示7-8，慢性hbv感染與妊娠糖尿病、產前出血、先兆早產、胎兒apgar評分降低相關。如母親存在嚴重肝功能異常，容易發生產后出血，增加產褥感染機會，容易發生胎兒低體重、胎兒窘迫、早產、死胎、新生兒窒息等。妊娠合并慢性乙型肝炎的預防/治療策略妊娠合并chb的預防/治療目標是：母體妊娠期間無肝炎活動、肝病穩定，新生兒不感染hbv。其預防/治療策略是：母體妊娠期間全程定

5、期監測肝功能、hbvdna水平，評估母體是否有肝病進展，是否需要抗病毒治療等；按標準給新生兒主動與被動免疫，以減少圍產期hbv感染。迄今為止，尚沒有可靠的循證醫學證據能夠證實妊娠后期給母體注射乙肝高效價免疫球蛋白（hbig）、剖宮產等策略可以減少hbv母嬰傳播3,7,9。目前大家最為關心的是妊娠期間給予抗hbv治療的有效性與安全性的問題。迄今為止，已有較多的循證醫學證據證實了妊娠期間給予某些口服抗hbv藥物的有效性與安全性。jiang10回顧了19962009年間的相關文獻，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，結果顯示妊娠期間不同時期使用拉米夫定（lam）治療，新生兒的hbsag陽性率顯著低于

6、非lam組 (9.7% vs 29.8%) ，提示lam減少hbv的母嬰傳播是有效和安全的。van zonneveld11 等報告，在妊娠第34周后給予lam治療，同時新生兒出生后給予標準的主動、被動免疫預防，與歷史對照（僅是新生兒出生后給予標準的主動、被動免疫預防）相比，結果顯示妊娠期間使用lam治療可以顯著降低圍產期hbv感染。xu12等報道，一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究顯示，妊娠第32周給予母體lam治療可以明顯降低新生兒hbv感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用lam的有效性與安全性的報道。su13報道，38例女性患者在服用lam治療chb時期間意外妊娠，在患者充分知情后

7、，患者自己堅持繼續妊娠，同時繼續全程使用lam。結果顯示，所有孕婦在妊娠期間沒有肝炎活動；產后1年，新生兒的hbsag陽性率為0%；沒有出現產婦的產科并發癥及新生兒缺陷。fontana rj14 認為lam、替諾福韋（tdf）用于妊娠早期，與一般正常普通人群相比，其新生兒出生缺陷率沒有差異。tran tt15認為，人類在妊娠期間使用抗hbv治療的藥物經驗主要來自lam，超過4600名婦女在妊娠第二或第三階段使用lam；盡管美國fda把lam的妊娠分級定為c類，但是該藥所相關的新生兒缺陷率很低（2.22.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在fda認定為妊娠b級的兩個藥物既tdf、替比夫定（l

8、dt）中，只有tdf是根據人類暴露的數據進行評定的。鑒于lam在臨床應用中的安全性數據不斷增加，當前，針對chb抗病毒治療，美國nih將lam升為妊娠b級的藥物，即妊娠b級藥物有lam、tdf、ldt15-16。有關ldt人類妊娠暴露的數據較少。國內學者張麗菊報告，高病毒載量孕婦孕末期應用替比夫定，亦能有效降低新生兒hbv感染發生率17。參照hiv抗病毒治療的數據，1700名hiv-1感染的婦女隨機分組，在妊娠第36周開始齊多夫定聯合lam治療或給予安慰劑治療，結果顯示齊多夫定聯合lam治療有效減少圍產期hiv-1垂直傳播，安全性良好18。hoofnagle jh16認為，當前lam是hiv-

9、1感染婦女在妊娠期間的推薦用藥，因此，chb婦女在妊娠期間使用拉米夫定治療也是合理的推薦。隨著循證醫學證據的積累，2009年歐洲肝病學會（easl）指南肯定lam、tdf等核苷類藥物在妊娠期應用的安全性19。2008年亞太肝病學會（apasl）指南對育齡期女性患者建議，如婦女在口服抗hbv藥物治療過程中懷孕，可繼續用妊娠藥物分級b級的藥物治療20。妊娠期抗乙肝病毒治療的有關問題1、抗病毒治療適應征所有肝硬化者、妊娠第三階段hbv dna>107copies/ml者、既往有hbv(+)嬰兒生產史且hbv dna>106copies/ml者均需要抗病毒治療3,7,15。2、抗病毒治療開

10、始時間及持續時間對于肝硬化患者，懷孕前即開始抗病毒治療，妊娠全程及產后較長時間均需持續治療。而對于非肝硬化者，妊娠32周或34周開始抗病毒治療，持續至分娩，或者至產后4周再根據病情決定是否繼續5,7,15。3、藥物選擇由于普通干擾素和peg-干擾素有增殖抑制作用，因此，此類藥物禁止使用于妊娠期。根據現有的循證醫學安全性證據，推薦選擇lam、tdf、ldt這三種核苷類藥物之一。7,15慢乙肝患者妊娠前后的管理1、計劃妊娠今年印度學者sinha s等針對chb女性計劃妊娠做了一個詳細的建議案7。建議在基線評估：hbsag，hbeag, anti-hbe, hbv dna, 肝病嚴重程度，是否有合并

11、其它病毒感染等情況。（1）如果基線hbv dna水平較低（對于hbeag 陽性者hbv dna<105 copies/ml；對于hbeag 陰性者hbv dna<104 copies/ml），且沒有明顯纖維化者，暫不進行抗病毒治療，妊娠期間進行監測。如妊娠第三階段重復hbv dna>107copies/ml，或既往有hbv(+)嬰兒生產史且hbv dna>106copies/ml者，則應給予lam或tdf或ldt抗病毒治療；否則可不予抗病毒治療。（2）如果基線hbv dna水平較高，且有明顯肝纖維化但沒有肝硬化，建議先進行抗病毒治療。如果停藥后能持續應答，則可妊娠，妊娠

12、期間進行監測，同上（1）處理；如果停藥后不能維持應答，則同下（3）處理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，則建議妊娠前先進行抗病毒治療，并選用lmv或tdf或ldt，在妊娠期間繼續給予上述藥物之一抗病毒治療，且妊娠期間全程進行監測。2、意外妊娠對于抗乙肝病毒治療過程中意外懷孕的婦女，目前暫沒有標準的處理方案，針對具體情況個體化處理。有兩種選擇7,15：一種是暫時停藥，全程監測hbv dna和alt水平，妊娠第三階段再根據具體情況決定是否抗病毒治療，但只適用于肝炎程度輕，出現嚴重反彈或疾病進展的危險性較小的患者；另一種是全程持續抗病毒治療，但應改為lmv或tdf或ldt。3、產后管理產后將會面臨的兩大

13、問題。問題之一是，產后母體是否繼續抗病毒治療？產后停用核苷類藥物治療可能會導致肝炎反彈，因此應該在產后繼續密切監測hbv dna水平，根據具體情況決定口服抗病毒治療是否繼續15, 21。問題之二是，產后可否給新生兒哺乳？一般來說，如果產婦沒有抗病毒治療，新生兒已經及時接受主動和被動免疫預防，母乳喂養不會增加新生兒感染hbv的危險；如果產婦已接受了抗病毒治療，則需謹慎決定是否哺乳，因為這些藥物在哺乳期暴露對新生兒的安全性尚未得到證實7, 22。男性抗病毒治療的生育問題雖無太多循證醫學證據，但參比女性，情況簡單得多。1、對于計劃授孕的處理，可以先予抗病毒治療，等待獲得持續治療應答，停藥一段時間后授

14、孕；或抗病毒治療前先授孕，后進行抗病毒治療。2、對于正在接受抗病毒治療者的計劃授孕，干擾素類藥物必須在停藥3個月以上才能授孕；而核苷類藥物治療后，對于病情較輕者可停藥2周以上，后授孕，而對于病情較重者不能停藥者可換成lmv或tdf或ldt一段時間后，后授孕。3、對于口服核苷類藥物期間男性意外授孕者，在充分知情溝通后，女方可繼續妊娠，并密切觀察；但對于干擾素治療期間男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情溝通后，建議女方終止妊娠。結束語關于妊娠與抗hbv治療，尤其是抗hbv對妊娠安全性的問題，在我國傳統的家庭價值觀的背景下，臨床醫生面臨的不僅是一個病人的疾病問題，而且更是面臨來自一個家庭、甚至一個

15、家族的社會問題。針對妊娠與抗hbv治療這個嚴峻的醫學與社會問題，如何最大限度地避免風險、最大限度地獲得收益，尚需要不斷積累更多的循證醫學證據。對于迫切渴望孩子的家庭，應在充分告知患者的收益與風險，在充分權衡利弊的情況下，仍由患者及其家庭做出決定。“世上本無路，走的人多了，也就成了路”。我們只有不斷積累更多的循證醫學證據，才能突破這個禁區，才能有所進展，才能有所作為。參考文獻1. centers for disease control and prevention. progress in hepatitis b prevention through universal infant vacci

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