從ACR/EULAR指南

看狼瘡腎炎管理進展

系統性紅斑狼瘡（SLE）全球的患病率約為30~50/10萬人，我國的患病率約為70/10萬人。男：女為1：7-10，育齡婦女多見。

狼瘡性腎炎（LN）是SLE累及腎臟所引起的一種免疫復合物性腎炎，大約50%的SLE患者會發生LN，進而增加腎衰、心血管疾病和死亡的風險。

LN是SLE主要的合并癥和主要的死亡原因。臨床標準

1.急性或亞急性皮膚狼瘡

2.慢性皮膚狼瘡

3.口腔/鼻潰瘍

4.不留瘢痕的脫發

5.炎癥性滑膜炎，內科醫生觀察到的兩個或兩個以上關節腫脹或伴晨僵的關節觸痛

6.漿膜炎

7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型

8.神經系統：癜癇發作，精神病，多發性單神經炎，脊髓炎，外周或顱神經病變，腦炎（急性精神混亂狀態

9.溶血性貧血

10.白細胞減少（至少一次<4000/mm3）

或淋巴細胞減少（至少一次<1000/mm3）

11.至少一次血小板減少(<100,000/mm3)

32009SLICC修改的ACR系統性紅斑狼瘡分類標準4狼瘡疾病活動指數(DiseaseActivityScore)：系統評價：SELENA-SLEDAI、ECLAM等器官評價：BILAG能隨時間變化反應疾病改善和復發：SELENA-SLEDAIFlareIndex、BILAG及近期提出的InternationalFlareIndex等ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291ACR-2011789101112LN流行病學35%SLE在初診時有LN表現50–60%SLE患者在患病后第一個10年會出現LNSLE：

5年生存率95%

10年生存率92%LN:

10年生存率↓至88%狼瘡治療藥物現狀：標準治療(standardofcare,SOC)：基于小樣本觀察和開放研究FDA批準的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質激素(1955)大多數藥物適應癥外使用：NSAIDs、靜脈MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批準的治療藥物：Belimumab(2011)《歐洲風濕病學會、腎病學會和透析移植學會聯合推出成人及兒童LN治療推薦》LN首部指南--《ACR關于LN篩查、治療和管理的指南》

兩大指南內容豐富

ACREULARI.

診斷標準II.

腎活檢和組織學III.

附加治療IV.III/IV型LN誘導治療V.IV、IV/V有細胞新月體LN誘導治療VI.V型“單純膜型”LN誘導治療VII.對誘導治療有響應的維持治療VIII.

對誘導治療無充分響應的改變治療IX.

血管并發癥X.

妊娠期LN治療XI.監控1.SLE患者初次腎活檢指征2.腎活檢病理評估3.LN免疫抑制治療的指征和目標4.成人LN的治療--初始治療、后續治療、難治性疾病5.狼瘡性腎炎的輔助治療6.監測和預后7.LN終末期腎病8.SLE抗磷脂抗體綜合癥相關的腎病9.LN和妊娠10.兒童LN患者管理1.LN的定義ACR標準：

持續蛋白尿>0.5g/d，或>3+

和/或有細胞管型

（紅細胞、血紅蛋白管型和顆粒管型）尿蛋白/肌酐>0.5替代：活動性尿沉渣：

WBC>5HPF

RBC>5HPF或細胞管型（僅限于RBC和WBC）金標準：腎活檢證實的免疫復合物介導的腎小球腎炎2.腎臟病理

有活動性LN的臨床證據，之前未接受過治療的患者，除非有明確的禁忌癥，否則都應進行腎臟病理檢查（C級）。ACRACR建議做腎臟病理的指征（C級）

沒有其他原因解釋的血肌酐升高（排除如敗血癥、貧血、以及藥物等因素）24小時尿蛋白定量≥1g/24h或現場尿蛋白/肌酐>0.5任一條確定需要做腎臟病理短時間內至少兩次查陽性并排除其他可解釋的原因A、尿蛋白≥0.5g/24h加上血尿，血尿定義為≥5紅細胞/高倍視野B、尿蛋白≥0.5g/24h加上細胞管型所有未治療過的有活動性腎病臨床表現者，建議腎活檢（除非有禁忌癥）腎臟病理出現任何腎臟受累的體征(特別是重現性蛋白尿≥0.5g/24h的患者，尤其是出現腎小球性血尿和/或細胞管型時)，應是腎活檢指征。臨床、血清學或實驗室檢查不能準確地預測腎活檢結果。應在發病1個月內進行活檢，最好在免疫抑制治療之前進行，除非有禁忌。如果不能迅速進行活檢，不應推遲大劑量糖皮質激素治療。EULARⅠ型

微小系膜型

光鏡正常，免疫熒光和電鏡可見系膜區免疫復合物沉積Ⅱ型系膜增生型LN

光鏡系膜區細胞或基質增生，免疫熒光見系膜區免疫復合物沉積

Ⅲ型局灶型

內皮下免疫復合物沉積，小球增生樣改變<50%

IV型彌漫型內皮下免疫復合物沉積，小球增生樣改變>50%)Ⅴ型膜型（合并IIIorIV）內皮下免疫復合物沉腎小球毛細血管基地膜增厚VI型晚期的硬化性LN

≥90%的小球表現為球性硬化不需要免疫抑制劑治療（證據C級）積極治療激素+免疫抑制劑積極治療激素+免疫抑制劑腎臟替代治療3.LN免疫抑制治療的指征(EULAR)LN免疫抑制治療的目標(EULAR)

LN治療最終目的：長期保護腎功能，預防疾病復發，避免治療相關的損害，改善生活質量和生存率。治療目標完全腎性緩解為目標，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）＜50mg/mmol及腎功能正常或接近正常（腎小球率過濾要達到正常值+-10%以內）。

部分腎性緩解，定義為蛋白尿降低≥50%和腎功能正常或接近正常。達到治療目標的時間最好在起始治療后6個月達到，最遲不能超過12個月。對于尿蛋白>1g/24h的II型LN，在腎小球源性血尿存在時，建議低到中劑量的糖皮質激素（強的松0.25-0.5mg/kg/d）或與硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d）聯合。在電鏡下有足細胞病（微小病變）或間質性腎炎的I型LN中，也可考慮單獨的糖皮質激素或與免疫抑制劑聯合應用。4、治療III/IV型LN治療原則誘導緩解（Inductiontherapy）維持治療（Maintainingtherapy）

ACR--III/IV型LN誘導治療MMF2-3g/d6個月，(美國黑人及西班牙裔首選MMF）聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量環磷酰胺聯合靜脈激素沖擊3天，然后強的松0.5-1mg/kg/d，幾周后逐漸減少至最小有效維持量或ACAC低劑量500mgIV/每2周X6（歐洲白人）高劑量500-1000mg/m2體表面積靜滴/每月X6或6個月6個月B

對誘導治療有/無響應患者的維持緩解推薦

改善未改善改善未改善MMF6個月環磷酰胺6個月MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素環磷酰胺（低或高）聯合激素沖擊然后每天激素MMF1-2g/d或AZA2mg/kg/d+/-每天低劑量激素MMF2-3g/d6個月聯合激素沖擊然后每天激素改善未改善利妥昔或鈣調磷酸酶抑制劑聯合激素改善ACCCCEULAR--初始治療

MMF(1A+)聯合糖皮質激素小劑量靜脈CTX(1B)聯合糖皮質激素ⅢA/ⅢA/C（±Ⅴ）和ⅣA/ⅣA/C（±Ⅴ）型或EULAR--后續治療對于起始治療有改善的患者，后續治療推薦較低劑量MMF（起始靶劑量2g/d）或硫唑嘌呤(2mg/kg/d）至少3年(1A)，同時聯合小劑量潑尼松（5-7.5mg/d）。藥物逐漸撤減，可首先嘗試撤激素。如果起始MMF治療有效，應持續應用MMF；若有妊娠考慮，在懷孕之前至少3個月應換為硫唑嘌呤。單純V型患者可以考慮鈣調神經磷酸酶抑制劑。5.ACR--V型無增殖病變且伴腎性蛋白尿(≥3g/24h)MMF2-3g/d6個月，聯合激素0.5mg/kg/d6個月改善未改善MMF1-2g或AZA2mg/kg/d環磷酰胺500-1000mg/m2/月X6聯合激素沖擊，然后強的松0.5-1.0mg/kg/dAEULAR--單純Ⅴ型合并腎病性蛋白尿初始治療可給予MMF（MMF靶劑量為3g/d，6個月）聯合口服潑尼松（0.5mg/kg/d）環磷酰胺或鈣調神經磷酸酶抑制劑（環孢素、他克莫司）或利妥昔單抗建議作為替代選擇或給予無應答者基于更好的療效/毒性比：狼瘡性腎炎KDIGO治療指南III型和IV型LN的初始治療推薦糖皮質激素（1A）聯合CTX（1B）或MMF（1B）治療。III型和IV型LN的維持治療

1、推薦小劑量糖皮質激素（等量≤10mg/d潑尼松）聯合AZA（1B）、MMF（1-2g/d）（1B）維持治療。2、不能耐受MMF、AZA者，建議小劑量糖皮質激素聯合CNIs維持治療（2C）。V型LN的治療對于持續存在腎病綜合征范圍蛋白尿的單純ⅴ型LN患者，建議除腎臟保護治療外，加用適量糖皮質激素及以下任意一種免疫抑制劑治療，即CTX（2C）、CNI（2C）、MMF或AZA（2D）。強調MMF和CTX的臨床等效性，建議更多更積極地使用MMF治療LN。MMF在所有的種族同樣有效。相對于非亞洲人來說，亞洲人使用MMF同樣療效可能需要較低劑量（C級）。因此，非亞洲人日目標劑量可能是3g，亞洲人可能是2g。MMF更適合有生育要求的患者。

MMF增殖型LN的誘導和維持治療：隨機對照研究的meta分析

活檢證實的增殖型LN(III,IV,V+III,和V+IV)

誘導治療：45個研究（2559名患者）維持治療：6個研究（514名患者）MMFvsCTX療效相當死亡率終末腎腎性復發完全腎性緩解MMF安全性更高卵巢衰竭脫發白細胞減少腹瀉MMF與CTX誘導LN緩解的療效一樣，但對性腺的安全性更好；MMF較AZA維持治療、預防復發的療效更好，且有更少的白細胞減少。”2012年ACR指南推薦使用MMF或IVCTX聯合激素作為Ⅲ/Ⅳ型LN誘導治療，使用AZA或MMF進行維持治療。本綜述支持，更建議MMF在兩個階段最好均作為一線藥物，因總體上MMF的不良反應更低，維持治療時復發風險更低。“MMF治療>24個月的患者比短療程有更好的無復發生存率。

達到緩解后無復發生存率MMF<24mMMF>=24m長期使用糖皮質激素和MMF在中國LN患者可得到良好的預后。如MMF療程低于24月增加復發的風險。難治性LNCD20單抗（Rituximab）鈣調磷酸酶抑制劑（Anticalcineurin）環孢素他克莫司難治性患者：其他可選擇的方法包括鈣調磷酸酶抑制劑，靜注丙球蛋白，急進性腎小球腎炎血漿置換。EULARACR2007年日本批準他克莫司（3mg/d）用于治療狼瘡腎的適應癥單純Ⅴ型蛋白尿的患者，環磷酰胺或鈣調神經磷酸酶抑制或利妥昔單抗建議作為替代選擇或給予無應答者。

III型和IV型LN的維持治療：不耐受MMF、AZA者，建議小劑量糖皮質激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑維持治療（2C）。KDIGO他克莫司作用機制他克莫司環孢素親環素蛋白鈣調蛋白磷酸酶活化T細胞核因子蛋白去磷酸化他克莫司作為鈣調磷酸酶抑制劑，選擇性抑制T細胞內的鈣依賴性信號傳遞系統，阻斷參與免疫反應的效應細胞。

WangL,ChangJH,PaikSY,etal.MolEndocrinol.2011Aug;25(8):1376-1386.抑制足細胞內鈣調磷酸酶的表達，增加足細胞骨架蛋白synaptopodin的表達。近期的機制研究顯示：他克莫司可以通過非免疫途徑早期控制蛋白尿結論

他克莫司聯合糖皮質激素治療環磷酰胺無效的狼瘡腎炎有效，6個月有效率達86%，是一種快速有效的緩解狼瘡腎炎的治療方法。血藥濃度3ng/ml以下即可有效，其治療狼瘡腎炎的最佳劑量可能為0.03～0.06mg/kg/d（1.0~1.5mgbid）。療程問題

免疫抑制治療持續時間：至少3年(C)。尚無數據指導超過三年的治療周期，更長時間的持續治療。

逐步撤藥，可首先嘗試在免疫抑制劑前首先盡量撤減激素的個體化方案可嘗試漸進式的藥物劑量滴定法以達到最佳的療效/毒性比。有關激素劑量優化方案的研究6.

輔助治療羥氯喹：通過減少腎性復發和腎臟、心血管損害的累積，改善預后血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）：當尿蛋白≥0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比(UPCR)＞50mg/mmol或高血壓時控制血壓

130/80mmHgLDL>100mg/dL時使用他汀類藥物乙酰水楊酸：用于抗磷脂抗體陽性患者補充鈣和維生素D采用滅活疫苗進行免疫接種可以減少治療或藥物相關的并發癥抗凝治療：腎病綜合征合并血清白蛋白＜20g/L，尤其是持續存在抗磷脂抗體時抗瘧藥的最佳使用推薦HCQ因有更好的療效/風險比，使用于SLE治療美國眼科學院對HCQ視網膜毒性控制的建議基線評估5年時再評估，然后每年查1次HCQ無效使用CQ或加用阿的平阿的平可用于視網膜病變的患者7.LN血管并發癥SLE患者腎臟組織中可能會發生好幾種類型的血管病變，包括血管炎、巨小動脈/微動脈變窄的纖維素樣壞死（“溫和的”血管病變）、血栓性微血管病，以及腎靜脈血栓。一般情況下，血管炎的治療與上述討論過的大多數的LN的治療方法相似。血栓性微血管病可能與血栓性血小板減少癥樣的情況相關。特別小組推薦血栓性微血管病的治療首先應用血漿置換法（C級證據）。8.SLE抗磷脂抗體綜合癥相關的腎病

狼瘡及抗磷脂抗體綜合征（APS）相關腎病(APSN)患者，可考慮應用羥氯喹和/或抗血小板藥物/抗凝藥物治療。9.LN妊娠時機想要生育的病人MMF比CTX更好，因為大劑量的CTX能引起男女永久不孕（性腺毒性A級）。

MMF有致畸作用（FDA分級為D級）。醫師在處方MMF或MPA前應當確認患者沒有懷孕，并且懷孕前至少提前6周停止藥物治療。無重要臟器受累病情穩定至少半年、最好1年以上潑尼松用量每日小于10mg（隔日用最好）免疫抑制藥(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上腎功能穩定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5g/d)原有APL陽性者，陰轉3個月以上性腺功能正常LN和妊娠（EULAR）對UPCR＜50mg/mmol持續6個月的非活動性SLE是安全的GFR最好＞50ml/min以下藥物是安全和有效的羥氯喹低劑量強的松硫唑嘌呤鈣調磷酸酶抑制劑在預期妊娠者中治療強度不應降低用乙酰水楊酸降低先兆子癇的危險患者最好由專科醫師和產科醫師至少每4周評估一次腎病復發可用相同的可接受的藥物治療，但也可用鈣調磷酸酶抑制劑，靜脈免疫球蛋白，免疫吸附和血漿置換2-3444-3--BCBCCCCCCC10.

監測和預后血壓尿分析尿蛋白/肌酐比血清肌酐C3/C4水平抗DNA治療初期的活動性腎炎11112*3曾有活動性腎炎，但目前沒有333336活動性GN妊娠治療初期111111曾有腎炎的妊娠，但目前沒有113333之前或目前無腎炎366666表：實驗室檢查建議月間隔；*：作者基于一個已發表的研究的觀點在以下情況患者中，有必要進行重復腎活檢，例如病情惡化或對免疫抑制治療或生物制劑治療無效[沒有達到蛋白尿減少≥50%，持續蛋白尿1年以上和（或）GFR惡化]；疾病復發。

11.LN終末期腎病的管理

狼瘡患者可以采用所有腎臟替代治療，但是接受免疫抑制治療的腹膜透析患者感染危險增加，抗磷脂抗體陽性患者血管通路有血栓形成危險。腎移植應在狼瘡不活動或處于低活動期至少3～6個月后進行，活體和無透析腎移植可獲得更好的結果。在準備移植期間要查抗磷脂抗體，因為與增加移植腎的血管事件風險相關。12.兒童LN患者管理相對于成人發病的疾病來說，兒童患者的LN更嚴重，有更多損傷，更常見。但其診斷、處理和監測與成人相似。協調過渡至成人風濕科醫師對于評估治療的一致性和優化長期預后非常重要。ACREULAR不同點依據醫生臨床經驗決定腎活檢時機建議對出現任何腎臟受累跡象的患者行腎活檢依據種族選擇不同的CTX誘導方案，MMF、CTX聯合Pred是誘導的主要治療方案將MMF列為大多數Ⅲ~Ⅳ型LN患者免疫抑制初始治療的首選藥物MMF和AZA可用于維持治療，沒有推薦AZA用作誘導治療承認AZA與高風險腎臟病變活動有關，因此建議該藥物用于不存在臨床或組織學不良風險因素的特定患者建議根據醫生的臨床印象，治療6個月未見應答的患者應換藥如果患者用藥3~4個月后未見改善或6~12個月后未達到部分應答，或者2年后未達到完全應答時，應轉為其他替代藥物治療沒有形成激素減量的推薦意見包括了類固醇藥物具體推薦劑