胡椒環(huán)合成工藝的研究

柴胡環(huán)是化學(xué)名1、2-亞甲基二氧基苯。廣泛應(yīng)用于低毒劑、黃連素、水楊酸、芝麻酚和抗癌劑的制備。由于其特殊的生化活性，柴胡環(huán)及其衍生物的產(chǎn)生引起了人們的廣泛關(guān)注。合成藥物。國外對于胡椒環(huán)合成的研究報道有不少,較早的合成工藝由Cornforth國內(nèi)關(guān)于胡椒環(huán)的合成研究,如董新榮等1實驗部分1.1測試試劑與儀器鄰苯二酚、碳酸鉀、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO),分析純,成都科龍化工試劑廠。2WAJ阿貝折射儀,上海光學(xué)儀器一廠;6890A氣相色譜儀,美國安捷倫公司;Nicolet6700紅外分析儀,美國熱電公司。AVII-600MHz核磁共振儀,瑞士Bruker公司。1.2碳酸鉀二氯甲烷的合成取250mL燒杯加入16.5g(0.15mol)鄰苯二酚和55mL二甲亞砜配成溶液。在250mL的圓底四口燒瓶中依次加入30g(0.225mol)碳酸鉀、65mL二甲亞砜、13mL(0.15mol)二氯甲烷。攪拌,緩慢加熱至回流,慢慢滴加鄰苯二酚溶液,在1h內(nèi)加完后,補充滴加12mL二氯甲烷。穩(wěn)定反應(yīng)溫度在130℃,反應(yīng)5h。然后水蒸氣蒸餾先在90℃以下除去部分二氯甲烷,收集95～110℃的共沸物,除去水分后,得胡椒環(huán)粗產(chǎn)品,減壓蒸餾(0.07MPa,130～135℃)收集胡椒環(huán)產(chǎn)物,胡椒環(huán)收率為89.1%,純度為98%。1.3基本推進劑的確定初步判斷產(chǎn)品由阿貝折射儀測量減壓蒸餾后的產(chǎn)物折光率n=1.5387,與文獻[5]標準品測量值相同,基本推斷產(chǎn)品是胡椒環(huán)。元素分析結(jié)果:測定值C68.68%,H4.90%,O26.42%。計算值C68.852%,H4.918%,O26.230%。采用紅外光譜法表征產(chǎn)品結(jié)構(gòu),圖2為產(chǎn)品的紅外圖譜。由圖2得出產(chǎn)品是胡椒環(huán),圖譜中2891cmHNMR分析結(jié)果見圖3。產(chǎn)品的核磁共振圖譜分析:2結(jié)果與討論2.1為主副產(chǎn)物生成原理文獻[11]報道采用向定量的鄰苯二酚溶液中滴加CH本實驗采用1.2所述的實驗方法,可以有效地減少副產(chǎn)物含量,圖4為主副產(chǎn)物生成原理。由于五元環(huán)醚是相對穩(wěn)定的主產(chǎn)物,在此種加料順序下CHGC分析得胡椒環(huán)的純度達98%,副產(chǎn)物及殘留二氯甲烷量極小,實驗結(jié)果表明胡椒環(huán)收率相比文獻報道有很大提高,并且避免了使用高壓釜的高耗能、高危儀器,更符合工業(yè)生產(chǎn)要求,而所得胡椒環(huán)產(chǎn)品也可達下游產(chǎn)品開發(fā)的純度要求(98%)。2.2反應(yīng)溶劑的影響非質(zhì)子溶劑如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)等由于能與二鹵甲烷形成共沸物,從而使沸點升高達到反應(yīng)所需的溫度,此外鄰苯二酚鹽在溶劑中能形成“裸”陰離子,極大地提高了反應(yīng)活性,本研究選擇DMSO作為溶劑。依國外專利由表1可看出:二氯甲烷和二甲亞砜體積比大于1∶5時,反應(yīng)溫度能超過110℃,而隨著CH2.3反應(yīng)條件的優(yōu)化鄰苯二酚首先要與堿反應(yīng)變成酚鹽才具有較強的親核進攻能力,所以不同的堿對反應(yīng)有較大影響,本研究考察了碳酸鉀、碳酸鈉這2種不同堿對反應(yīng)的影響,再結(jié)合文獻氫氧化鉀作為堿的產(chǎn)率及實驗研究得到結(jié)果。實驗采用16.5g鄰苯二酚、25mL二氯甲烷、反應(yīng)溫度130℃、二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5,總反應(yīng)時間為5h。酚堿比為1∶1.5。由表2的結(jié)果得出:鉀鹽反應(yīng)的得到收率更高,說明鉀離子對反應(yīng)有促進作用。堿金屬離子在反應(yīng)中起到催化劑的作用,鉀離子具有離子半徑更大、電荷密度低、高度極化等特點,在極性大的非質(zhì)子溶劑中,鉀離子直接“裸露”于溶劑中,這種“裸露”離子在親核取代進攻過程中往往具有很高的反應(yīng)活性,所以酚鉀鹽相比酚鈉鹽有更強的親核進攻能力。而氫氧化鉀在DMSO中溶解度太小,需加水助溶,不適合本實驗。所以本研究采用碳酸鉀作縛酸劑和催化劑。2.4碳酸鉀的制備固定其他反應(yīng)條件,改變二氯甲烷用量進行實驗考查產(chǎn)物收率。表3是二氯甲烷用量與產(chǎn)物收率的影響關(guān)系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀,反應(yīng)溫度130℃、二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5,總反應(yīng)時間為5h。由表3看出加大二氯甲烷的量可以提高產(chǎn)物的收率,但當(dāng)二氯甲烷量超過25mL,產(chǎn)物收率略有所下降。其原因是二氯甲烷量過多時,常壓下二氯甲烷回流量增大,反應(yīng)體系升溫困難,低溫反應(yīng)時間長,導(dǎo)致產(chǎn)率下降。綜合考慮,常壓反應(yīng)二氯甲烷用量為25mL最合適。2.5氯甲烷的合成固定其他反應(yīng)條件,改變反應(yīng)時間進行實驗考查產(chǎn)物收率。表4是反應(yīng)時間與產(chǎn)物收率的影響關(guān)系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應(yīng)溫度130℃,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。由表4知隨著反應(yīng)時間的增加,產(chǎn)物的收率也增大,當(dāng)反應(yīng)時間超過5h,收率的變化小,所以從節(jié)能和經(jīng)濟效益等方面綜合考慮,反應(yīng)時間6h為最佳反應(yīng)時間。2.6氯甲烷與dmso體積比固定其他反應(yīng)條件,改變實驗溫度進行實驗考查產(chǎn)物的收率。表5是反應(yīng)溫度與產(chǎn)物收率的影響關(guān)系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應(yīng)時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。結(jié)果如表5所示,溫度升高有利于提高產(chǎn)物收率,溫度超過140℃,常壓下很難達到此反應(yīng)溫度,反應(yīng)體系的回流明顯增加,致使產(chǎn)物與二氯甲烷揮發(fā)散失過多,產(chǎn)物的收率將有所減少。而且當(dāng)溫度超過140℃,DMSO的分解加劇,將帶入過多的雜質(zhì)產(chǎn)物。所以最佳反應(yīng)溫度為130℃。2.7碳酸鉀的用量固定其他實驗條件,改變的碳酸鉀用量考查產(chǎn)物的收率。表6是碳酸鉀用量和產(chǎn)物收率的影響關(guān)系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、25mL二氯甲烷,反應(yīng)溫度130℃,反應(yīng)時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。碳酸鉀在實驗中的作用是縛酸劑,具有催化劑的作用。碳酸鉀的作用原理是促進鄰苯二酚脫氫離子在溶劑中形成裸露的陰離子,提高親核進攻能力,使得反應(yīng)的活性提高。從表6結(jié)果可知碳酸鉀用量越大,胡椒環(huán)的收率越高,而當(dāng)用量超過30g,反應(yīng)后燒瓶底部殘留較多未溶固體碳酸鉀顆粒,所以綜合考慮最佳碳酸鉀用量為30g。2.8氯甲烷的合成固定實驗條件,向反應(yīng)體系加入定量的蒸餾水模擬體系含水進行實驗考查產(chǎn)物的收率。表7是含水量和產(chǎn)物收率的影響關(guān)系,實驗采用16.5g鄰苯二酚、30g碳酸鉀、25mL二氯甲烷,反應(yīng)溫度130℃,反應(yīng)時間6h,二氯甲烷與DMSO體積比為1∶5。本實驗前面的研究全部采用無水環(huán)境合成,工業(yè)合成由于要對反應(yīng)釜清洗,體系會帶入少量的水,所以有必要研究含水量對實驗的影響。DMSO為非質(zhì)子傳遞極性溶劑,可以與水混溶而不形成兩相體系,也會促進碳酸鉀的溶解,但是表7結(jié)果表明含水量越大,產(chǎn)物收率越低,其原因是水可以使酚氧離子水溶劑化,減弱其負電性,降低了親核進攻活性,從而導(dǎo)致胡椒環(huán)的收率減少,所以實驗和生產(chǎn)都必須保持無水環(huán)境才能有高產(chǎn)率。2.9最佳試驗條件的穩(wěn)定性研究在上述所得的最佳實驗條件下重復(fù)實驗,考查產(chǎn)物收率的穩(wěn)定性。從表8的結(jié)果可知胡椒環(huán)的收率可以穩(wěn)定在88.5%左右,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。3紅外和色譜分析以鄰苯二酚(16.5g)、二氯甲烷(