內科學課件從藥物相互作用觀點評價固定復方降壓制劑發展前景第一頁，共71頁。2000年前，中醫藥對藥物相互作用的研究有其獨特點單藥的效應是有限的，一直倡導復方并且重視復方的配伍研究將中藥配伍的“七情”，即單行、相須、相使、相惡、相畏、相殺、相反，以及“君、臣、佐、使”作為藥物組方的基本原則背景第二頁，共71頁。1964年我國開發成功復方降壓制劑，為全球最早研究開發出的國家之一我國先后共批準復方降壓制劑30種左右，其中60%以上組方來自國外FDA近20年批準了近80種復方制劑和組方強化藥物相互作用是主要原因之一問題：為什么？第三頁，共71頁。

WHO公告全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥WHO評估中國每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR,每年約死亡19萬人第四頁，共71頁。藥物相互作用的發生率國外DI的發生率為2.2％－70.3％，平均有臨床癥狀的藥物相互作用發生率為11.1％，主要為心血管和精神方面的藥物我國有作者報道對二級以上50家醫院開藥的處方進行調查，存在相互作用的處方占94%藥源性疾病96.8％是可以避免的，而用藥品種過多是產生藥源性疾病的一個顯著危險因素第五頁，共71頁。聯合用藥數(種)不良反應發生率(%)2-546-101011-152816-2054聯合用藥種類數量和藥物不良反應發生率第六頁，共71頁。

降壓藥物治療模式的歷史演進序貫治療(sequentialmonotherapy)階梯治療(stepped-care)聯合治療(Combination)第七頁，共71頁。為什么要聯合治療？干預多種機制個體遺傳差異添加/補充藥理作用改善依從性降低劑量減少副作用第八頁，共71頁。藥物相互作用（DrugInteraction）定義：同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一種藥物其作用的大小、持續時間甚至性質受到另一藥物的影響而發生明顯改變的現象。相互作用對(interactionpair)：藥效發生變化的藥物稱為目標藥(objectdrug或indexdrug)，引起這種變化的藥物稱為相互作用藥(interactingdrug)。相互作用類別：藥劑學相互作用、藥動學相互作用、藥效學相互作用第九頁，共71頁。藥物相互作用（二）“合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起了藥物藥代動力和/或藥效學改變”體外、體內的藥物相互作用體外的相互作用屬藥劑學或藥物化學的研究范疇體內的相互作用屬臨床藥理學和臨床藥學的研究范疇第十頁，共71頁。給藥藥物溶解藥學時相吸收分布靶部位（受體）藥物作用蓄積生物轉化（代謝）排泄藥代時相臨床效應毒副作用藥效時相第十一頁，共71頁。吸收分布代謝排泄胃腸道pH值的影響競爭蛋白結合部位首過作用尿液pH值的改變胃腸運動的影響改變肝組織血流量酶促作用主動分泌的改變螯合作用酶抑作用腎血流改變離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學反應改變腸粘膜轉運功能食物對藥物吸收和影響藥代動力學相互作用問題:現有藥物說明書有關藥動相互作用均為正常人數據第十二頁，共71頁。藥效學的相互作用競爭受體敏感化現象神經遞質的影響藥理效應的協同、拮抗第十三頁，共71頁。體內的藥物相互作用遠比體外隱蔽長時間用藥引起的相互作用易被人忽略并用藥物越多，不良反應的幾率越高正常人與不同疾病人群不一病人自行添用藥物或同時接受幾位互不聯系的醫生的治療，不良反應發生的機會增加

體內藥物相互作用的特點第十四頁，共71頁。藥物相互作用的流行病學高風險人群高風險藥物患慢性疾病的老年人抗癲癇藥物長期用藥人群心血管系統的藥物多臟器功能障礙者口服降糖藥接受多名醫生治療的人抗生素和抗病毒藥消化系統用藥第十五頁，共71頁。80%患者需要聯合降壓藥物治療單劑治療(30%)兩種藥物聯用(40%)3種或3種以上藥物聯用(30%)高血壓患者達到目標血壓的藥物治療第十六頁，共71頁。

減少心血管疾病80%以上的策略這是Wald&Law發表在2003年BMJ上的文章題目，介紹復方制劑的概念:將6種藥物合成1粒藥他汀類噻嗪類β受體阻斷劑ACE-I阿司匹林(75mg)葉酸(0.8mg)(每種藥物一半劑量)第十七頁，共71頁。聯合降壓治療與單藥治療療效對比0.20噻嗪利尿劑β-受體阻滯劑ACEiCCB全部分類1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一種藥物(平均標準劑量)同一種藥物雙倍劑量(從標準劑量到雙倍劑量)收縮壓額外下降的實際觀察值與期望值的比率0.89(0.69-1.09)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42項研究薈萃分析WaldDS,etal.AmJMed.2009;122:290-300.第十八頁，共71頁。低劑量固定復方治療的理論基礎HolzgreveH.Herz,2003;28:725-732第十九頁，共71頁。從藥物相互作用觀點評價固定復方降壓制劑新的固定復方降壓制劑為新的降壓藥物，不是簡單的聯合用藥固定復方制劑的療效不是簡單的1+1藥物聯合應用？還是選擇固定復方制劑？組方中的劑量差異決定了其是否強化初始治療、提高依從性、減少副作用應用為主組方中的種類差異決定了不同患者的強適應癥第二十頁，共71頁。劑量差異：

治療劑量組成的復方——單藥治療效果不滿意

組方種類差異----適應癥調整固定復方最重要點：低于最低有效劑量組成的復方不同固定復方制劑的特點及使用原則第二十一頁，共71頁。

降低劑量依賴性不良反應作為新的初始用藥低于最低治療劑量單藥組成的復方制劑第二十二頁，共71頁。在高血壓指南中的推薦組合指南推薦組合JNC72003ACEI/利尿劑-貝那普利HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25)-卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25)-依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25)-耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)-莫西普利/HCTZ(7.5/12.5,15/25)-喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)ARB/利尿劑-坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5)-厄貝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5，300/12.5)-氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12.5)-替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5)-纈沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)ACEI/CCB、β受體阻滯劑/利尿劑、中樞作用藥物/利尿劑、利尿劑/利尿劑ESH/ESC2007首選聯合方案：ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ，CCB/HCTZ，CCB/ARB，CCB/ACEI，CCB/β受體阻滯劑澳大利亞2008最有效的聯合治療方案：ACEI/HCTZ+CCB其他聯合治療方案：ACEI/ARB+利尿劑/β受體阻滯劑，利尿劑+β受體阻滯劑日本2009推薦方案：ARB/ACEI+CCB,ARB/ACEI+利尿劑,CCB/受體阻滯劑，CCB+β受體阻滯劑中國2005利尿劑/β受體阻滯劑,利尿劑/ACEI,利尿劑/ARB,CCB/β受體阻滯劑,CCB/ARB,CCB/利尿劑,受體阻滯劑/β受體阻滯劑單片復方制劑第二十三頁，共71頁。新的固定復方降壓制劑不是簡單的聯合用藥

◆（一）注冊分類1、未在國內外上市銷售的藥品：…（5）新的復方制劑◆需要完成體外、體內的藥物相互作用研究第二十四頁，共71頁。固定復方制劑的療效不是簡單的1+1敏感化現象藥理效應的協同、拮抗第二十五頁，共71頁。常用心血管藥物相互作用表中南大學出版社出版發行中南大學湘雅三醫院湖南省高血壓研究中心監制第二十六頁，共71頁。與鈣抗劑代謝有關的P450系統誘導劑和抑制劑CYP3A4CYP2D6鈣抗劑誘導劑抑制劑鈣抗劑誘導劑抑制劑硫氮草酮維拉帕米非洛地平西尼地平硝本地平尼群地平苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃乙醇酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，三環抗抑郁藥,奈法唑酮，萬拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，環孢霉素A,他克莫司，，胺碘酮,咪達唑侖，西咪替丁西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀尼莫地平利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮卡馬西平乙醇部分抗心律失常藥（奎尼丁，普羅帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血壓藥（普萘洛物）、精神科用藥及阿片類藥物與氟伐他汀相互作用的藥物較少第二十七頁，共71頁。

劑量差異：(1)治療劑量組成的復方，常用于單藥治療效果不滿意(2)低于最低有效劑量組成的復方,初始治療或對不良反應不能耐受的患者

種類差異：治療的適應癥不同固定復方制劑的劑量和種類發展方向第二十八頁，共71頁。亞治療劑量組成的復方,其目的減少藥物不良反應,增加依從性多項指南推薦,將低劑量固定復方制劑作為高血壓治療的初始和一線用藥低于最低治療劑量單藥組成的復方制劑第二十九頁，共71頁。血壓下降幅度(95%CI)?標準量:標準量?標準量標準量2兩倍標準量差異比收縮壓(mmHg)噻嗪類7.4(6.6to8.3)9.2(8.6to9.9)11.1(10.2to12.0)20受體阻滯劑6.9(6.1to7.8)8.5(7.9to9.0)10.0(9.5to10.4)19ACE-I7.8(7.1to8.6)10.3(9.9to10.8)12.3(11.7to12.8)24ARB5.9(5.2to6.6)8.8(8.3to9.2)11.7(11.0to12.3)33CCB7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22平均降壓幅度7.1(6.8to7.5)9.1(8.8to9.3)10.9(10.7to11.2)22舒張壓(mmHg)噻嗪類3.7(3.2to4.2)4.4(4.0to4.8)5.0(4.4to5.7)16受體阻滯劑5.6(5.0to6.2)6.7(6.2to7.1)7.8(7.1to8.4)16ACE-I3.7(3.2to4.2)4.7(4.4to5.0)5.7(5.4to6.021ARB4.5(4.2to4.8)5.7(5.4to6.0)6.5(6.2to6.8)21CCB3.9(3.5to4.4)5.9(5.6to6.2)7.9(7.5to8.3)34平均降壓幅度4.4(4.2to4.6)5.5(5.4to5.7)6.5(6.3to6.7)20分析354項隨機試驗比較不同藥物不同劑量降壓療效的差異bendroflumethazide2.5mg,atenolol50mg,lisinopril10mg,valsartan80mg,amlodipine5mg.第三十頁，共71頁。血壓平均下降幅度（95%CI)單藥兩種藥物聯合三種藥物聯合收縮壓(mmHg)6.7(6.1to7.2)13.3(12.4to14.1)19.9(18.5to21.3）舒張壓(mmHg)3.7(3.1to4.3）7.3(6.2to8.3)10.7(9.1to12.4)表1/2標準用藥時，比較單藥及聯合用藥的降壓療效*Reductionsinbloodpressureadjustedtoausualpretreatmentbloodpressureof150/90mmHg,theaveragebloodpressureinpeopleaged50-69yearswhohaveastrokeorischaemicheartdiseaseevent第三十一頁，共71頁。ASH關于降壓聯合治療的立場申明DrugCombinationinHypertension：RecommendationsPreferredAcceptableLesseffectiveACEI/diureticΒ-blocker/diureticACEI/ARBARB/diureticDHP-CCB/Β-blockerACEI/Β-blockerACEI/CCBCCB/diureticnonDHP-CCB/Β-blockerΒblockerDRI/ARBCentrallyactingagentnon/Β-blockerThiazide/K+sparingdiureticsASHWritingGroup.JamSocHypertens.2010;4:42第三十二頁，共71頁。如何選擇合適的聯合治療方案RASI+CCBRASI+DiureticDM或代謝綜合癥心力衰竭血脂異常外周水腫冠心病或頸動脈AS狹窄不耐受CCB心絞痛CKD高尿酸血癥＞80歲老年人第三十三頁，共71頁。血管緊張素轉換酶抑制劑+利尿劑藥效學相互作用1）鹽敏感性高血壓有調節型（腎素活性低）及非調節型（腎素活性增高或者正常），因此應考慮利尿劑+ACEI2）利尿劑可以腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，可能部分抵消利尿劑的降壓作用3）壓力機制與容量機制的雙重阻斷，協同降壓

藥代動力學相互作用無藥代動力學相互作用第三十四頁，共71頁。1、貝那普利+氫氯噻嗪(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25)2、卡托普利+氫氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25)3、依那普利+氫氯噻嗪(5/12.5，10/25)4、賴諾普利+氫氯噻嗪(10/12.5，20/12.5，20/25)5、培哚普利/吲達帕胺(2/0.625)以ACEI類為主的復方降壓藥（劑量單位：mg）

第三十五頁，共71頁。血管緊張素受體拮抗劑+利尿劑藥效學相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）沙坦與氫氯噻嗪聯用存在敏感化現象3）氫氯噻嗪可輕度抑制碳酸酐酶的作用,增加尿HCO3-的排出,導致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一價陰離子可抑制尿酸鹽/陰離子交換,增加尿酸鹽的排泄

4）氫氯噻嗪單用所致的不良反應低血鉀,而氯沙坦通過抑制RAAS來阻止醛固酮分泌藥代動力學相互作用無藥代動力學相互作用

第三十六頁，共71頁。1、氯沙坦鉀+氫氯噻嗪(50/12.5，100/25)2、厄貝沙坦+氫氯噻嗪（75/6.25，150/12.5，300/12.5，300/25）3、替米沙坦+氫氯噻嗪(40/12.5，80/12.5)4、纈沙坦+氫氯噻嗪(80/12.5，160/12.5)5、坎地沙坦酯+氫氯噻嗪(16/12.5，32/12.5)6、依普羅沙坦+氫氯噻嗪(600/12.5，600/25)7、奧美沙坦+氫氯噻嗪(20/12.5，40/12.5，40/25)以ARB類為主的復方降壓藥第三十七頁，共71頁。鈣拮抗劑+血管緊張素轉換酶抑制劑藥效學相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）二氫吡啶類CCB的舒血管特性能引起踝部水腫等不良反應，ACEI可以擴張靜脈血管，減輕踝部水腫;

藥代動力學相互作用無藥代動力學相互作用第三十八頁，共71頁。鈣拮抗劑+血管緊張素受體拮抗劑藥效學相互作用1）不同機制的雙重阻斷作用2）減輕二氫吡啶類CCB引起踝部水腫等不良反應3）ARB與ACEI相比，不良反應少和減少尿蛋白更具有優勢藥代動力學相互作用無藥代動力學相互作用第三十九頁，共71頁。鈣拮抗劑+β受體阻滯劑藥效學相互作用1）氨氯地平的血管選擇性強，而阿替洛爾的心臟選擇性強，兩者的藥理作用互補性強。協同作用強，副作用減低2）兩種藥物均為中長效藥物，作用及代謝時間均很長，保證了降壓作用的持續平穩藥代動力學相互作用1）兩者的代謝途徑沒有明顯的重疊部分2）氨氯地平在血中血漿蛋白結合率為93％，而阿替洛爾的血漿蛋白結合率低于6-16%第四十頁，共71頁。藥效學的相互作用

腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用可被β-受體阻滯劑拮抗,增加降壓療效。兩類藥物對血脂和血糖代謝等不良反應以腎上腺素受體阻斷藥為主的復方降壓藥第四十一頁，共71頁。

復方降壓片（利血平，氫氯噻嗪，維生素B6，混旋泛酸鈣，三硅酸鎂，氯化鉀，維生素B1，硫酸雙肼屈嗪，鹽酸異丙嗪）；復方降壓平片（利血平，利眠寧，氨苯喋啶，氫氯噻嗪，雙肼達嗪），以及珍菊降壓片等中西藥復方降壓制劑

最佳劑量組合？藥物相互作用？以中樞作用藥為主及中西藥的復方降壓藥第四十二頁，共71頁。氨氯地平+鹽酸貝那普利（2.5/10，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40）依那普利+非洛地平(5/5)群多普利+維拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240)依那普利+地爾硫卓（5/120，5/180）纈沙坦/氨氯地平（160/5）鈣拮抗劑+ACEI或ARBs強適應癥廣泛？第四十三頁，共71頁。以腎上腺素受體阻斷藥為主的復方降壓藥

阿替洛爾+氯噻酮(50/25，100/25)Tenoretic比索洛爾+氫氯噻嗪(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25)Ziac

美托洛爾+氫氯噻嗪(50/25，100/25)LopressorHCT

納多洛爾+氫氯噻嗪(40/5，80/5)Corzide

噻嗎洛爾+氫氯噻嗪(10/25)Timolid復哌嗪：哌唑嗪+氫氯噻嗪（1/5）以利尿藥為主的復方降壓藥鹽酸阿米洛利+氫氯噻嗪(5/50)Moduretic

螺內酯+氫氯噻嗪(25/25，50/50)Aldactone

氨苯蝶啶+氫氯噻嗪(37.5/25，50/25，75/50)Dyazide第四十四頁，共71頁。我國復方降壓制劑,主要的組方搭配是中樞作用藥與利尿劑歐洲、美國等發達國家的復方降壓制劑雖然起步較晚,藥物卻相對較新,組方和劑型、劑量多樣化固定復方制劑新的概念,不單純是簡單的降壓藥物搭配,而是考慮到整個高血壓的綜合治療（初始治療、單藥控制不佳，以及不同適應癥等）

第四十五頁，共71頁。主效應（maineffect）A藥的主效應：比較（試驗組1、試驗組2）和（試驗組3、試驗組4）B藥的主效應：比較（試驗組1、試驗組3）和（試驗組2、試驗組4）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗組1（a1b1）試驗組3（a2b1）安慰劑（b2）試驗組2（a1b2）試驗組4（a2b2）第四十六頁，共71頁。交互效應（interaction）使用B藥的前提下，A藥的主效應：試驗組1-試驗組3不使用B藥的前提下，A藥的主效應：試驗組2-試驗組4A藥和B藥的交互效應：比較（試驗組1-試驗組3）-（試驗組2-試驗組4)（試驗組1-試驗組4）和（試驗組2-試驗組3）A藥B藥使用（a1）安慰劑（a2）使用（b1）試驗組1（a1b1）試驗組3（a2b1）安慰劑（b2）試驗組2（a1b2）試驗組4（a2b2）第四十七頁，共71頁。安慰劑效應(PlaceboEffects)藥理效應安慰劑絕對效應非特異性藥物作用非特異性療效自然恢復無治療總效應安慰劑心理治療有效率可達30%以上不良反應暗示率達到30%第四十八頁，共71頁。影響藥物相互作用結果的因素藥物相互作用的臨床結果病人因素藥物使用遺傳疾病飲食/營養環境吸煙飲酒劑量種類持續時間使用次數用藥途徑劑型高度可變性第四十九頁，共71頁。藥物相互反應失誤A+B開具處方者的知識計算機監測藥劑師的知識患者風險因素藥物使用患者教育監控HanstenPD,HornJR.Modifiedfrom:JamesReason,HumanError,1990防御潛在失敗不良藥物反應第五十頁，共71頁。種屬差異年齡差異與臨床個體差異與臨床疾病與藥物代謝食物與藥物代謝給藥途徑與藥物代謝臨床中的合并用藥藥物代謝與臨床意義

第五十一頁，共71頁。Itisonlywhenmathematicsappliedtoitthatascienceismature.一種科學只有在成功地運用數學時，才達到臻于成熟的地步。-拉法格:《憶馬克思》定量藥理學（Pharmacometrics）第五十二頁，共71頁。藥物基因組學與個體化治療的臨床轉化與實踐

綜合數學模型用于華法林的劑量分析美國的房顫患者人數達250萬人，中國房顫發生率約455萬華法林作為預防房顫病人栓塞和心臟瓣膜置換術后的首選藥物出血發生率介于10-24%之間，約1.2-7%的病人可發生嚴重而威脅生命的大出血；華法林劑量可相差10-50倍第五十三頁，共71頁。藥物基因組學與個體化治療的臨床轉化與實踐綜合數學模型用于華法林的劑量分析第一階段：基因型預測起始劑量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始劑量(mg/天)53.753.753.71.251.25第五十四頁，共71頁。藥物基因組學與個體化治療的臨床轉化與實踐綜合數學模型用于華法林的劑量分析第二階段：綜合數學模型預測起始劑量

VKORC1基因多態性-1639/3673G>A（-28%等位基因），體表面積（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年齡（-7%每十年），目標國際標準化比率（+11%每0.5個單位增長量），胺碘酮的使用（-22%），吸煙（+10%），種族（-9%），當前血栓形成（+7%）。第五十五頁，共71頁。藥物基因組學與個體化治療的臨床轉化與實踐

綜合數學模型用于華法林的劑量分析

第三階段：改進后的綜合數學模型預測起始劑量2第五十六頁，共71頁。理想抗高血壓藥物的條件

科學的理論基礎及選擇性的作用機理簡單的藥代動力學持續的降壓效果突出的安全性和耐受性優于目前其他降壓藥物治療易于特殊人群的使用降壓外的其他有利作用第五十七頁，共71頁。藥物的降壓療效是核心

藥物副作用、依從性（即藥物耐受性）

服藥的簡化和方便治療的經濟性第五十八頁，共71頁。--利用有利的藥物相互作用,增加療效--根據代謝酶被誘導或抑制的情況,增加或減少劑量--減少不良反應發生率,增加藥物應用的依從性--強化循證醫學證據--開發新藥的重要途經

深入開展藥物相互作用的研究促進新的固定復方降壓制劑合理應用第五十九頁，共71頁。腎移植術后高血壓患者藥物相互作用研究第六十頁，共71頁。相關代謝酶基因多態性對降壓療效的影響研究內容1腎移植術后高血壓定量藥理模型率先對110例腎移植后高血壓患者的基因型進行了分析探討了基因多態性對腎移植高血壓患者氨氯地平的降壓療效影響Therapeuticeffectofdifferentgenotype分組基因型例數顯效+有效(例)無效(例)總有效率CYP3A4*1GGG3426876.5%

GA2619773.1%

AA74357.1%MDR1C3435TCC2215768.2%

TC2821775.0%

TT1713476.5%CYP3A5*3AA83537.5%

AG31201164.5%

GG2826292.9%#第六十一頁，共71頁。不同降壓藥物治療腎移植后高血壓的差異研究內容2腎移植術后高血壓定量藥理模型AmericanJCardiovascularDrugs.2011第六十二頁，共71頁。藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響

研究內容3腎移植術后高血壓定量藥理模型完成了健康受試者他克莫司對氨氯地平代謝影響的研究DrugMetabPharmacokinet.2013第六十三頁，共71頁。藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響

研究內容3腎移植術后高血壓定量藥理模型氨氯地平與他克莫司相互作用的研究（一）建立了腎移植高血壓患者他克莫司群體藥動學模型PharmacogeneticsandGenomics.2013第六十四頁，共71頁。藥物相互作用對降壓療效及安全性的影響

研究內容3腎移植術后高血壓定量藥理模型氨氯地平與他克莫司相互作用的研究（二）建立腎移植高血壓患者氨氯地平與他克莫司藥物相互作用的定量模型PharmacogeneticsandGenomics.2013預測值與權重殘差的散點圖（最終模型）群體預測值與觀測值散點圖（最終模型）第六十五頁，共71頁。相關藥物藥代及藥效學研究相關生物標志物與特殊人群治療的關系特殊人群臨床常規用藥狀況調查特殊人群血藥濃度監測生物標志物與特殊人群藥物治療的效應及風險研究建立特殊人群治療風險及策略的個體化治療模型生物標志物對特殊人群器官功能的評價意義建立基于遺傳、藥物相互作用、肝腎功能狀態等因素的定量藥理模型特殊人群治療風險相關因素篩選基于大數據的特殊人群的用藥評估關鍵技術成果第六十六頁，共71頁。Ya-PingZhang,Ming-GenLu,DayueDarrelDuan,Ying-LongLiu,MeilinLiuYingLi,Ze-MinKuang,YaoLu,XingLiu,Xiao-HuiLi,HongYuan*.AssociationBetweenHigh-densityLipoproteinCholesterolandRenalFunctioninElderlyHypertension:ACross-sectionalStudyinChinesePopulation.MedicineVolume94,Number14,April2015:1-8.HaoZhang,LuHuang,Yuan-yuanHuang,BinYi,QiPei,Hong-yiTan,JieHuang,Ji-shiLiu,HongYuan,Guo-pingYang.Pharmacokineticsofsingle-dosemorinidazoleinpatientswithsevererenalimpairment.IntJClinPharmacolTher.2014Feb;52(2):159-65.XingLiu，XinyaoLiu，WeiHuang，SunnarLeo，YingLi，MeilinLiu，HongYuana*.Evening-VersusMorning-DosingDrugTherapyforChronicKidneyDiseasePatientswithHypertension:ASystematicReview.KidneyBloodPressRes.2014;39:427-440LiZhan-Zhan，ChenLizhang，YuanHong，ZhouTao，KuangZe-Mind.Relationship

between

redbloodcelldistributionwidth

andearly-stagerenalfunctiondamageinpatientswithessentialhypertension.JournalofHypertension.2014;32(12):2450-2455.YingLi,Xiao-huiLi,Zhi-junHuang,Guo-pingYang,Guo-gangZhang,ShuipingZhao,YingGuo,Shi-juanLu,Jian-linMa,Fan-boMeng,PingChen,HongYuan*.A

Randomized,

Double

Blind,

PlaceboControlled,

Multicenter

Phase

II

Trial

of

Allisartan

Isoproxil

in

Essential

Hypertensive

Population

at

Low-Medium

Risk.PLoSOne.2015Feb18;10(2):e0117560.張桂香,袁洪,陽國平,黃志軍.PXR*1B基因多態性與氨氯地平穩態谷濃度和降壓療效的相關性研究.中國臨床藥理學與治療學,2010,15(10):1143-1147.發表的相關論文特殊人群用藥評估第六十七頁，共71頁。藥物聯合應用及相互作用對個體療效的影響研究

ThecurativeeffectofdiltiazeandfelodipineinthetreatmentofpatientswithkidneyIn:Proceedingsof6thAsian-Pacificcongressofhypertension;Beijing,2007Nov16-19非洛地平與地爾硫卓治療腎移植后高血壓的隨機對照臨床研究.中華心血管病雜志,2008,36(s):241-242Researchesoncorrelationfactorsofdifferentantihypertensiveeffectbymetoprolol.In:ProceedingsoftheASHTwenty?FourthAnnualScientificMeeting,USA,2009,May6-9(ISTP)小劑量氨氯地平聯合用藥治療老年高血壓的療效和安全性評價.中國老年學雜志,2010,30(8):1021-1024氨氯地平為基礎的不同用藥方案治療原發性高血壓的療效觀察.現代醫藥衛生,2010,26(19):2883-2885ComparingAntihypertensiveEffectandPlasmaCyclosporineAConcentrationBetweenAmlodipineandValsartanRegimeninHypertensiveRenalTransplantPatientswithCyclosporineATherapy.AmericanJournalofCardiovascularDrugs,inpress第六十八頁，共71頁。XiaocongZuo,YananZhou,BikuiZhang,YuanHong*.EffectofCYP3A5*3polymorphismon