喹諾酮類藥物及其合理用藥第1頁(yè)/共96頁(yè)主要內(nèi)容簡(jiǎn)介喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問(wèn)題不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)案例分析新型喹諾酮發(fā)展及臨床應(yīng)用第2頁(yè)/共96頁(yè)簡(jiǎn)介喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類合成抗菌藥。喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用較弱（某些品種對(duì)金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用）。第3頁(yè)/共96頁(yè)簡(jiǎn)介喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點(diǎn)不同，它們以細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細(xì)菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，而使細(xì)菌細(xì)胞不再分裂。它們對(duì)細(xì)菌顯示選擇性毒性。當(dāng)前，一些細(xì)菌對(duì)許多抗生素的耐藥性可因質(zhì)粒傳導(dǎo)而廣泛傳布。本類藥物則不受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無(wú)交叉耐藥性。第4頁(yè)/共96頁(yè)

調(diào)查范圍患者使用頻率(%)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例（%）

WHO3015-30

國(guó)內(nèi)40-8025-45

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)第5頁(yè)/共96頁(yè)國(guó)內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

第6頁(yè)/共96頁(yè)特點(diǎn)抗菌譜廣，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌，包括綠膿桿菌在內(nèi)有強(qiáng)大的殺菌活性，對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌活性。某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。細(xì)菌對(duì)本類藥物發(fā)生耐藥突變的機(jī)率低，無(wú)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥產(chǎn)生。在體內(nèi)分布廣，體內(nèi)和組織中藥物濃度高。口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率低，半衰期長(zhǎng)，使用方便；部分以原形經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，部分經(jīng)由肝臟代謝。第7頁(yè)/共96頁(yè)特點(diǎn)與頭孢菌素類藥物相比，抗菌作用相似，但價(jià)格便宜。不良反應(yīng)少，耐受良好，常見(jiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈等，主要是胃腸道癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一般變態(tài)反應(yīng)。偶有抽搐等精神癥狀，停藥可消退。所有氟喹諾酮類由于在未成年動(dòng)物可引起關(guān)節(jié)病，在兒童中引起關(guān)節(jié)痛及腫脹，故不應(yīng)用于青春期前兒童或妊娠婦女。第8頁(yè)/共96頁(yè)階段品種作用特點(diǎn)一代：60年代萘啶酸G-菌，對(duì)大腸桿菌敏感，半衰期短，體內(nèi)易代謝，中樞毒性大，已被淘汰。二代：70年代吡哌酸對(duì)G-菌效力較強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，尿中濃度高，主要用于泌尿系統(tǒng)及胃腸道感染。三代：80-90年代中期諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星廣譜，提高了G-菌的作用，對(duì)G+菌，非典型致病菌亦有作用，口服吸收改善，組織分布廣，廣泛應(yīng)用于各種感染。四代：90年代后期加替沙星莫西沙星喹諾酮的發(fā)展階段廣譜，提高可對(duì)G＋性菌的作用，對(duì)非典型致病菌、厭氧菌作用強(qiáng)。第9頁(yè)/共96頁(yè)喹諾酮的新分類方法第一代第二代第三代第四代藥物萘啶酸吡哌酸氧氟沙星環(huán)丙沙星培氟沙星左氧沙星司帕沙星格帕沙星加替沙星莫西沙星克林沙星抗菌譜特點(diǎn)只對(duì)Gˉ桿菌有效主要對(duì)Gˉ桿菌有效Gˉ桿菌和G+球菌；在第二代的基礎(chǔ)上增加了對(duì)G+球菌的活性Gˉ桿菌，G+球菌，厭氧菌；在第三代的基礎(chǔ)上增加了對(duì)厭氧菌的活性應(yīng)用范圍腸道、尿道感染，毒性較大各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染第10頁(yè)/共96頁(yè)母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對(duì)抗菌譜，藥代動(dòng)力學(xué)有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴(kuò)大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性第11頁(yè)/共96頁(yè)作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用主要作用的靶酶：拓?fù)洚悩?gòu)酶II及IV★拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種控制細(xì)菌的超螺旋和解旋的酶。★對(duì)DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄，整合及表達(dá)具有十分重要的作用。傳統(tǒng)的喹諾酮只作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II（DNA旋轉(zhuǎn)酶）

第12頁(yè)/共96頁(yè)作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶使DNA超螺旋和解旋第13頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)癥1.泌尿生殖系統(tǒng)感染：本類藥物可用于腸桿菌科細(xì)菌的銅綠假單胞菌等所致的尿路感染；細(xì)菌感染；細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎。諾氟沙星主要用于單純性下尿路感染或腸道感染。但應(yīng)注意，目前國(guó)內(nèi)尿路感染的主要病原菌大腸埃希菌中，耐藥菌株已達(dá)半數(shù)以上。2.呼吸道感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)

獲得性肺炎、此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。第14頁(yè)/共96頁(yè)適應(yīng)癥3.傷寒沙門菌感染：在成人患者中本類藥物可以作為首選。4.志賀菌屬腸道感染。5.腹腔、膽道感染及盆腔感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用。6.甲氧西林敏感葡萄球菌屬感染。本類藥物對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌無(wú)效。7.部分品種可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，作為治療耐藥結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥。第15頁(yè)/共96頁(yè)影響氟喹諾酮類藥物臨床療效的主要因素喹諾酮類屬濃度依賴性抗生素。濃度依賴性抗生素的抗菌作用決定于藥物的峰濃度(Cmax)，其峰濃度和最小抑菌濃度(MIC)比值越大，則抗菌作用越強(qiáng)。預(yù)測(cè)抗菌藥物的療效不能單純從體外MIC值來(lái)判斷,而必須結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)(PK)及藥效學(xué)(PD)特性綜合判斷。良好的AUIC可以預(yù)測(cè)臨床療效，高的Cmax/MIC是衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產(chǎn)生的重要特征。由于是游離部分發(fā)揮作用,故用游離藥物濃度即沒(méi)有和蛋白結(jié)合部分的藥物濃度更能反映其療效。第16頁(yè)/共96頁(yè)不同抗生素濃度殺菌曲線第17頁(yè)/共96頁(yè)喹諾酮類藥效特征-濃度依賴性第18頁(yè)/共96頁(yè)選擇喹諾酮類抗菌藥物的PK/PD參數(shù)SchentagJ,TillotsonGS.Chest1997;112(Suppl6):314S-319S.Cmax(peak)TimeaboveMICAUIC=AUC24MIC90Time(h)AntibioticSerumConcentrationMICAUC為達(dá)到理想的抗菌效果:–

AUIC應(yīng)該＞125–

Cmax/MIC應(yīng)該

＞8-10為減少耐藥性

–

Cmax/MIC應(yīng)該

＞8-10游離藥物的PK/PD參數(shù)可更好的預(yù)測(cè)藥物的臨床療效第19頁(yè)/共96頁(yè)環(huán)丙沙星AUIC與臨床治愈率與細(xì)菌清除率關(guān)系CraigWA.ClinicalInfectiousDisease.1998;26:1-12第20頁(yè)/共96頁(yè)RichardD.Moore等分析了氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高

MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98第21頁(yè)/共96頁(yè)

臨床療效與AUC/MIC關(guān)系ForrestA.etalAntimicrobAgentsChemother1993;37:1073-1081IVCiprofloxacinAUC/MIC值（AUIC)越高，臨床療效越好第22頁(yè)/共96頁(yè)ForrestA.etalAntimicrobAgentsChemother1993;37:1073-1081IVCiprofloxacin細(xì)菌學(xué)清除率與Log10AUC/MIC關(guān)系A(chǔ)UC/MIC值（AUIC)越高，臨床細(xì)菌學(xué)清除率越大第23頁(yè)/共96頁(yè)喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問(wèn)題第24頁(yè)/共96頁(yè)某解放軍總醫(yī)院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星的增長(zhǎng)（%）第25頁(yè)/共96頁(yè)

李家泰報(bào)告（2000年昆明全國(guó)細(xì)菌耐藥與抗感染化療大會(huì)）1998年7月-1999年6月全國(guó)13家醫(yī)院分離出的大腸桿菌，平均耐環(huán)丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特別值得注意的是后兩種喹諾酮藥物，其耐藥率竟超過(guò)環(huán)丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。第26頁(yè)/共96頁(yè)耐環(huán)丙沙星大腸桿菌國(guó)家或地區(qū)年代與頻率

北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%上海1996:56%1998:56.1%武漢1996:43%1999:53%廣州1999:79.8%美國(guó)、英國(guó)、加拿大1996:0%-1.0%北歐、中歐、南歐1998:0.2%-0.14%第27頁(yè)/共96頁(yè)

為什么細(xì)菌對(duì)喹諾酮耐藥在我國(guó)發(fā)展的如此迅速，其確切原因尚未清楚，除臨床原因外，是否在飼養(yǎng)供人食用動(dòng)物時(shí)濫用了喹諾酮類藥物？很值得追究。第28頁(yè)/共96頁(yè)

用于人類的藥物仍用在畜牧及農(nóng)業(yè)上，1988年美國(guó)科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所估計(jì)超過(guò)40%的抗生素用于畜牧業(yè)，使得人因食用未加工的肉類而納入耐藥菌。

同時(shí)由于在葉子上噴灑抗生素使耐藥菌在水果加工和運(yùn)輸過(guò)程中形成菌落。

含抗生素肥皂、洗滌劑的使用能抑制敏感菌株而促使耐藥菌生長(zhǎng)。

商品在國(guó)際上的流通使耐藥菌及耐藥因子得以重新分布。第29頁(yè)/共96頁(yè)某醫(yī)院門診及住院病人大腸桿菌對(duì)

環(huán)丙沙星耐藥性變化（R+I%）outpatientinpatient第30頁(yè)/共96頁(yè)喹諾酮類耐藥機(jī)制作用的靶分子—拓?fù)洚悩?gòu)酶II及IV亞基變異細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變主動(dòng)外排系統(tǒng)★細(xì)菌細(xì)胞膜上存在一類蛋白，在能量支持下，將藥物選擇或非選擇的排出胞外。第31頁(yè)/共96頁(yè)喹諾酮類抗菌藥物的

不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)第32頁(yè)/共96頁(yè)目前幾種新型喹諾酮藥物的不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)替馬沙星（雅培）

綜合征,溶血、過(guò)敏、肝腎功能損害格帕沙星（日本大冢）Q-T延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)性室速（停止進(jìn)入中國(guó)）曲伐沙星（美國(guó)輝瑞）肝功能損害（限制在特殊病例使用）司帕沙星（大日本）光敏反應(yīng)、休克、Q-T延長(zhǎng)（限制使用）

洛美沙星（北陸）光敏、Q-T延長(zhǎng)

克林沙星光毒性和低血糖反應(yīng)（停止使用）依諾沙星茶堿代謝（P450酶）第33頁(yè)/共96頁(yè)應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題1）對(duì)喹諾酮類藥物過(guò)敏者禁用。2）因有潛在致畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，18歲以下未成年患者、妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本品。3）制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可與本類藥物的吸收、應(yīng)避免使用。第34頁(yè)/共96頁(yè)應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題4）本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴(yán)重中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于由癲癇或者其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)腎功能減退程度減量用藥，以防止發(fā)生由于藥物在體內(nèi)蓄積而引起的抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)。第35頁(yè)/共96頁(yè)應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題5）一些早期開(kāi)發(fā)的藥物有較嚴(yán)重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50%～60%之多。6）在我國(guó)某些細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快，這是因?yàn)榧?xì)菌在喹諾酮藥物之間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設(shè)想；耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說(shuō)明我們存在一定程度的濫用現(xiàn)象。第36頁(yè)/共96頁(yè)theophyllineconcentration(ug/ml)Theophylline+enoxacintheophylline(time:hour)Fig1.Comparisonofserumtheophyllineconcentration-timecurveofproenoxacinandpostenoxacin.第37頁(yè)/共96頁(yè)不良反應(yīng)及藥物相互作用一般副反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，皮疹等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用光毒性——培氟沙星、司帕沙星關(guān)節(jié)軟骨毒性肝毒性心臟毒性藥物相互作用（茶堿，非甾體抗炎藥）其它第38頁(yè)/共96頁(yè)第39頁(yè)/共96頁(yè)案例分析第40頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(一）合理用藥【基本情況與過(guò)程】

患者，男，56歲。因“慢性支氣管炎急性發(fā)作”于5月20日使用莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）0.4g，q.d.，iv.gtt，靜脈滴注后沿注射側(cè)血管出現(xiàn)紅腫、瘙癢等癥狀，臨床醫(yī)生請(qǐng)藥師前去協(xié)助解決。藥師了解給藥情況，發(fā)現(xiàn)護(hù)士將0.4g莫西沙星在30分鐘滴完，該患者的血管紅腫、瘙癢等癥狀是由于莫西沙星給藥速度過(guò)快對(duì)血管刺激造成的。提醒護(hù)士使用喹諾酮類藥物時(shí)，滴注速度必須要慢，一般需要1小時(shí)以上。【原因分析】

喹諾酮類藥物對(duì)血管的刺激性大，每0.2g莫西沙星滴注時(shí)間不得少于1小時(shí)。第41頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(一）【藥師提示】1.環(huán)丙沙星、氧氟沙星以及諾氟沙星均直接靜滴，不宜加入其它藥物。除環(huán)丙沙星滴注時(shí)間為30～60分鐘，其它一般不少于60分鐘。2.左氧氟沙星注射液（可樂(lè)必妥）專供靜脈滴注，0.5g/d，q.d.，滴注時(shí)間為每100ml至少60分鐘。本制劑不宜與其他藥物同瓶混合靜脈滴注，或在同一根靜脈輸液管內(nèi)進(jìn)行靜脈滴注。3.鹽酸左氧氟沙星注射液（左克）僅供滴注，0.4～0.6g/d，分2次，溶于250～500ml5%葡萄糖或氯化鈉注射液中，250ml不得少于2h，500ml不得少于3h。第42頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(一）【藥師提示】4.甲磺酸左氧氟沙星注射液（利復(fù)星）僅供滴注，0.4～0.6g/d，分2次，100ml不得少于1小時(shí)。大劑量或尿pH在7.0以上時(shí)，可發(fā)生結(jié)晶尿，宜多飲水。第43頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用【基本情況與過(guò)程】病例1：氨茶堿和依諾沙星的聯(lián)合應(yīng)用

患者：對(duì)正在服用氨茶堿的10名患者，合并服用依諾沙星（600mg/d）3～4天后，8名患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，2人心動(dòng)過(guò)速，出現(xiàn)頭痛。血中氨茶堿的濃度為17～41μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶堿后，癥狀消失。病例2：氨茶堿和環(huán)丙沙星的聯(lián)合應(yīng)用

患者，76歲，女性，因右大腿骨頸部骨折住院。服用緩釋茶堿（600mg/d）治療慢性閉塞性肺部疾病。開(kāi)始服用后第5天，進(jìn)行治療骨折的手術(shù)，術(shù)后，開(kāi)始給予

華法林。肝、腎功能無(wú)異常。給予氨茶堿7～8天后，

第44頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用

血中氨茶堿的濃度（下次用藥前1小時(shí)的值）分別為18.6和16.6μg/ml。第12天時(shí)，出現(xiàn)胸痛，全身疲勞和食欲不振，檢查出環(huán)丙沙星敏感菌銅綠假單胞菌＞100000cfu/ml，開(kāi)始服用環(huán)丙沙星（1000mg/d）。合并用藥后4天，患者出現(xiàn)無(wú)反應(yīng)、低血壓，引起呼吸停止而死亡。最后一次給藥，13小時(shí)后血中氨茶堿的濃度為31.0μg/ml。病例3：氨茶堿和諾氟沙星的聯(lián)合應(yīng)用

患者，78歲，男性，服用緩釋茶堿（400mg/d）治療慢性閉塞性肺部疾病。因出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難住院。開(kāi)始服用諾氟沙星治療，但呼吸仍然不好。3天后，出現(xiàn)全身痙攣，緊急送往其他醫(yī)院的ICU。發(fā)現(xiàn)白細(xì)

第45頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用

胞增加，血沉加快，胸部X光片顯示，右下肺有異常陰影，診斷為肺炎。腦電圖正常，頸部CT發(fā)現(xiàn)有腦萎縮。施行氣管插管，監(jiān)測(cè)呼吸。停止服用氨茶堿和諾氟沙星，給予拉氧頭孢和氫化可的松后，痙攣消失。入院后第3天血中氨茶堿濃度為17.7μg/ml，診斷全身痙攣是由于氨茶堿中毒引起的。此后，減量服用氨茶堿（200mg/d），未見(jiàn)痙攣，呼吸功能得到改善，3個(gè)月后出院。第46頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用【原因分析】氨茶堿治療范圍較窄，容易出現(xiàn)中毒。氨茶堿的治療范圍在10～20μg/ml，與支氣管擴(kuò)張程度呈正相關(guān)。伴隨著氨茶堿濃度的升高，不良反應(yīng)出現(xiàn)的頻率也增加。氨茶堿的濃度到20μg/ml以上時(shí)，容易出現(xiàn)心律不齊，痙攣，嚴(yán)重時(shí)也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡。

氟喹諾酮類藥物藥物抑制氨茶堿的代謝，導(dǎo)致其血藥濃度升高。大部分的氨茶堿（90%）在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）代謝變?yōu)?-甲基化尿酸、3-甲基黃嘌呤和1,3-二甲基尿酸，從尿中排泄。氨茶堿的代謝主要有CYP1A2參與，而氟喹諾酮類特異性地抑制CYP1A2。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時(shí)，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應(yīng)（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。第47頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用二木等以5名正常人為對(duì)象，合并使用依諾沙星（600mg/d）5天，有4人血中氨茶堿濃度顯著升高，其中2人出現(xiàn)嘔吐、心悸等癥狀。與環(huán)丙沙星合用時(shí)，氨茶堿濃度升高不大，與諾氟沙星合并使用，氨茶堿濃度基本沒(méi)有升高。

此外，還有報(bào)道，與托氟沙星合并使用5天，氨茶堿的最高血藥濃度（Cmax)和血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）分別上升1.23、1.24倍，而全身清除率減少20.78%。與帕珠沙星合并使用，基本上對(duì)氨茶堿的體內(nèi)動(dòng)態(tài)沒(méi)有影響。

由此可見(jiàn)，根據(jù)藥物不同，對(duì)氨茶堿的抑制程度也不一樣，橋口等根據(jù)合并用藥5天對(duì)血中氨茶堿濃度的影響，把氟喹諾酮類分為3類。第Ⅰ類為出現(xiàn)不良反應(yīng)可能性極大的藥物，第Ⅱ類為需要注意可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的第48頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(二）藥物相互作用藥物，第Ⅲ類為基本上沒(méi)有影響的藥物。合用風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)氟喹諾酮類藥物Ⅰ類依諾沙星，托氟沙星Ⅱ類環(huán)丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅲ類帕珠沙星，諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星【藥師提示】氨茶堿和氟喹諾酮類合并使用時(shí)，要避免使用對(duì)血中氨茶堿濃度影響較大的藥物（Ⅰ、Ⅱ類），監(jiān)測(cè)血藥濃度，必要時(shí)調(diào)節(jié)氨茶堿的用量。此外，也有與第Ⅲ類的諾氟沙星合并使用時(shí)出現(xiàn)痙攣的病例報(bào)告，使用時(shí)引起注意。第49頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(三）藥物不良反應(yīng)【基本情況與過(guò)程】患者，男，8歲。因血尿1天入院。發(fā)病前3天，因腹瀉口服諾氟沙星100mg，b.i.d.，2天后腹瀉停止，但發(fā)現(xiàn)肉眼血尿。患兒既往無(wú)血尿、腎炎史。查體：體溫36.6℃，血壓90/60mmHg，精神好，全身無(wú)水腫，心、肺、腹部未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)檢查：外周血紅細(xì)胞4.5×1012/L，白細(xì)胞5.8×109/L，血小板180×109/L，出、凝血時(shí)間各1分鐘，尿素氮5mmol/L，血小板正常，尿常規(guī)蛋白（±），紅細(xì)胞（++++）。醫(yī)師詢問(wèn)藥師肉眼血尿的原因？藥師看過(guò)病歷記載，考慮血尿是諾氟沙星引起，醫(yī)師同意這個(gè)結(jié)論，立即停服諾氟沙星3天，痊愈出院。隨訪1個(gè)月，復(fù)查尿常規(guī)正常。第50頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(三）藥物不良反應(yīng)【原因分析】諾氟沙星主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐等；中樞反應(yīng)，如頭痛、頭暈、抑郁、焦慮、睡眠不良等，諾氟沙星引起血尿罕見(jiàn)。說(shuō)明書提示本品可影響軟骨發(fā)育，并可產(chǎn)生結(jié)晶尿，尤其在堿性尿液中更易出現(xiàn)。18歲以下兒童避免選用喹諾酮類抗菌藥治療。而患者年齡只有8歲，使用諾氟沙星引起血尿的原因又是禁忌，屬于用藥不當(dāng)，應(yīng)引起注意。第51頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(三）藥物不良反應(yīng)【藥師提示】1.本品宜空腹服用，并同時(shí)飲水250ml。2.由于目前大腸埃希菌對(duì)諾氟沙星耐藥者多見(jiàn)，應(yīng)在給藥前留取尿標(biāo)本培養(yǎng)，參考細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。3.本品大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時(shí)可發(fā)生結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時(shí)排尿量在1200ml以上。4.應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)度暴露于陽(yáng)光，如發(fā)生光敏反應(yīng)需停藥。第52頁(yè)/共96頁(yè)案例分析(三）藥物不良反應(yīng)5.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服用本品，極個(gè)別可能發(fā)生溶血反應(yīng)。6.喹諾酮類包括本品可致重癥肌無(wú)力加重，呼吸肌無(wú)力而危及生命。重癥肌無(wú)力患者應(yīng)用喹諾酮類包括本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。7.原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，例如癲癇及癲癇病史者均應(yīng)避免使用，有指征時(shí)需仔細(xì)權(quán)衡后應(yīng)用。8.提醒操作機(jī)器者和駕駛者注意可能發(fā)生神經(jīng)紊亂。PS:有報(bào)道稱，加替沙星可致嚴(yán)重低血糖。第53頁(yè)/共96頁(yè)新型喹諾酮發(fā)展及臨床應(yīng)用第54頁(yè)/共96頁(yè)90年代以后開(kāi)發(fā)的喹諾酮類藥物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陸19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化學(xué)19903替馬沙星(temafloxacin)TemacAbbott19914蘆氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟羅沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937鈉地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制藥19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴羅沙星(balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化學(xué)14克林沙星(clinafloxacin)WamerLanbred15加替沙星(gatifloxacin)杏林16魯麗沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer第55頁(yè)/共96頁(yè)新喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

新型喹諾酮類是指第三代和第四代喹諾酮，在抗菌活性方面主要表現(xiàn)在對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、立克次體、結(jié)核桿菌、非結(jié)核分枝桿菌的活性增強(qiáng)，尤其是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌中肺炎鏈球菌抗菌活性提高，所以又稱為呼吸喹諾酮。比如環(huán)丙沙星等80年代以前開(kāi)發(fā)的典型氟喹諾酮對(duì)肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社會(huì)獲得性肺炎與厭氧菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療藥物，而新型喹諾酮類大多可首選作為社會(huì)獲得性肺炎的經(jīng)驗(yàn)治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。第56頁(yè)/共96頁(yè)新喹諾酮類藥物的特點(diǎn)

一般來(lái)說(shuō)新喹諾酮藥物對(duì)革蘭陰性桿菌的活性沒(méi)有明顯增強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌的活性除克林沙星外都低于環(huán)丙沙星，也可以說(shuō)新喹諾酮類是以犧牲對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性為代價(jià)，來(lái)提高對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌及厭氧菌的抗菌能力的。第57頁(yè)/共96頁(yè)第四代喹諾酮抗菌活性特點(diǎn)與第三代比較，對(duì)G+球菌特別是對(duì)肺炎鏈球菌、非典型病原體、厭氧菌活性增強(qiáng)。與傳統(tǒng)藥物相比新喹諾酮對(duì)各種支原體、衣原體的活性也顯著增加。對(duì)厭氧菌中脆弱擬桿菌的抗菌活性強(qiáng)弱依次為Sitafloxacin＞曲伐＞克林＝莫西＝加替＞吉米＝司帕＞左氧氟＞格帕＝環(huán)丙。因此，第四代喹諾酮使其更適合用來(lái)治療社區(qū)獲得性呼吸道感染。第58頁(yè)/共96頁(yè)

MarkWoodhead,CAPGuidelines-AnInternationalComparison,Chest1998;113:183s-187s肺炎支原體病毒流感嗜血桿菌鸚鵡熱衣原體歐洲的臨床研究顯示，在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）住院患者中非典型病原菌的發(fā)病率是第2、4、5位肺炎鏈球菌肺炎衣原體嗜肺軍團(tuán)菌革蘭陰性腸肝菌等伯氏考克斯體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它0510152025發(fā)病率(%)10個(gè)歐洲國(guó)家26個(gè)前瞻性研究5961位CAP住院患者30第59頁(yè)/共96頁(yè)社區(qū)獲得性呼吸道感染趨勢(shì)為多種致病菌的混合感染，以肺炎鏈球菌、非典型致病菌為主。與大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺類比較：

★與β－內(nèi)酰胺抗生素相比，新喹諾酮可同時(shí)覆蓋細(xì)菌與非典型致病原。

★與大環(huán)內(nèi)酯類相比，新喹諾酮類則有更廣的抗細(xì)菌譜與更強(qiáng)的抗菌活性。新喹諾酮更適于社區(qū)獲得性呼吸道感染的治療第60頁(yè)/共96頁(yè)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)--8位甲氧基。抗菌譜更廣--顯著增強(qiáng)革蘭陽(yáng)性菌抗菌活性，包括對(duì)內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌。藥代動(dòng)力學(xué)明顯改善--生物利用度高，組織濃度高。臨床療效顯著，癥狀緩解迅速。避免嚴(yán)重不良反應(yīng)--無(wú)光毒性，未發(fā)現(xiàn)明顯肝毒性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，副作用減少。藥物相互作用減少--尤其與茶堿無(wú)相互作用。第四代喹諾酮加替沙星加替沙星較三代喹諾酮的優(yōu)勢(shì)第61頁(yè)/共96頁(yè)NCO2HFONHN環(huán)丙沙星CH38756FO41NNHN32COOH(1-1/2H2O)OCH3改進(jìn)2C7位甲基：－增強(qiáng)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用，特別是增強(qiáng)了對(duì)鏈球菌屬的作用。－減少了與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性。－減少了癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。C8位甲氧基:－雙重作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶和IV型拓?fù)洚悩?gòu)酶兩個(gè)靶位

－抗菌作用更強(qiáng)－更少發(fā)生耐藥（環(huán)丙沙星和左氧氟沙星等僅對(duì)DNA旋轉(zhuǎn)酶有作用）－減少光毒性的發(fā)生，增加了安全性。改進(jìn)1優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)第62頁(yè)/共96頁(yè)復(fù)制叉Black第63頁(yè)/共96頁(yè)4bp交叉剪切第64頁(yè)/共96頁(yè)第65頁(yè)/共96頁(yè)NFONHNHOOCNFONHNHOOCNCO2HFONHNNCO2HFONHN第66頁(yè)/共96頁(yè)C-8對(duì)殺菌作用的影響

金黃色葡萄球菌Zhaoetal.AntimicrobAgentsChemother1998;42(4):956-8.(與發(fā)表的文獻(xiàn)相似，比例并不相同。）圖B.ParC

變異株110010110喹喏酮類藥物濃度(μg/mL)存活率(%)圖A.野生株110010110喹喏酮類藥物濃度(μg/mL)存活率(%)C8-氫原子C8-甲氧基第67頁(yè)/共96頁(yè)NT=未檢測(cè);*針對(duì)全部病原體BlondeauJ.JAC1999;43(SupplB):1-11.MIC90(μg/mL) 加替沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 曲伐沙星肺炎衣原體

0.06-0.251.0-2.00.06-0.250.12-7.0*嗜肺軍團(tuán)菌

0.016-0.030.12 0.03*0.06肺炎支原體

0.06-0.130.78-8.0 NT0.06-0.25喹諾酮類對(duì)不典型病原體體外抗菌活性第68頁(yè)/共96頁(yè)SENTRY抗菌藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目

MIC(μg/mL) %抑菌率抗菌藥 50% 90% (臨界點(diǎn))加替沙星 <0.03 <0.03 100.0(<2)環(huán)丙沙星 0.03 0.03 100.0(<1)左氧氟沙星 <0.5 <0.5 100.0(<2)曲伐沙星 <0.03 <0.03 100.0(<1)阿莫西林(<0.12) 4 8 8.9阿莫西林/克拉維酸 0.25 0.25 99.8(<4)頭孢呋辛 1 2 99.0(<4)克拉霉素 <0.25 <0.25 99.5(<2)四環(huán)素 <2 <2 100.0(<4)復(fù)方SMZ <0.25 <0.5 98.3(<2)主要抗菌藥對(duì)卡他莫拉菌體外抗菌作用第69頁(yè)/共96頁(yè)SENTRY抗菌藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目加替沙星(<0.5) <0.03 <0.03 100.0環(huán)丙沙星 <0.016 <0.016 100.0(<1)左氧氟沙星 <0.5 <0.5 100.0(<2)曲伐沙星 <0.03 <0.03 100.0(<1)阿莫西林 1 >8 63.8(<2)阿莫西林/克拉維酸 0.5 2 99.4(<4)頭孢呋辛 0.5 4 95.9(<4)克拉霉素 8 16 62.2(<8)四環(huán)素 <2 <2 98.6(<2)復(fù)方SMZ(<0.5) <0.25 8 76.8

MIC(μg/mL) %抑菌率抗菌藥 50% 90% (臨界點(diǎn))主要抗菌藥對(duì)流感嗜血桿菌體外抗菌作用第70頁(yè)/共96頁(yè)Jonesetal.38thICAAC,1998;摘要#E-194主要抗菌藥對(duì)肺炎鏈球菌體外抗菌作用加替沙星 0.5 0.5 0.5曲伐沙星 0.5 0.5 0.5左氧氟沙星 2 2 2環(huán)丙沙星 2 2 2克拉霉素 <0.25 1 32阿奇霉素

<0.12 2 16頭孢呋辛

<0.06 1 8阿莫西林/克拉維酸 <0.06 1 8按青霉素耐藥程度分類的MIC90(μg/mL) 敏感 中度敏感 耐藥

抗菌藥 (n=1161) (n=580) (n=242)第71頁(yè)/共96頁(yè)加替沙星的微生物學(xué)特點(diǎn)對(duì)常見(jiàn)呼吸道病原菌具有強(qiáng)大抗菌活性：肺炎鏈球菌(包括多重耐藥菌株)流感嗜血桿菌(?內(nèi)酰胺酶+/-)卡他莫拉菌

(?內(nèi)酰胺酶+/-)非典型病原體–衣原體、軍團(tuán)菌和肺炎支原體對(duì)金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌具有強(qiáng)大抗菌活性（甲氧西林敏感株）。除銅綠假單胞菌外，對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性與環(huán)丙沙星相似。第72頁(yè)/共96頁(yè)加替沙星單劑口服后的組織濃度肺支氣管粘膜上皮細(xì)胞分泌液肺泡巨噬細(xì)胞篩竇粘膜上頜竇粘膜組織400400400400400**400**劑量

(mg)9.916.246.1677.324.508.55組織峰濃度*(mcg/mL)4.491.571.6525.251.831.81比例

(組織峰濃度*:血漿峰濃度)BMS數(shù)據(jù).*給藥后1.8-6h3點(diǎn)間觀察到的最高濃度**基于200mg劑量推斷第73頁(yè)/共96頁(yè)可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC80%左氧氟沙星左氧氟沙星針對(duì)肺炎鏈球菌（n=1977）時(shí)，達(dá)到目標(biāo)AUC:MIC比例的可能性第74頁(yè)/共96頁(yè)可能性0.050.0450.040.0350.030.0250.020.0150.010.0050050100150200250300350400AUC:MIC加替沙星94%加替沙星針對(duì)肺炎鏈球菌（n=1977）時(shí)，達(dá)到目標(biāo)AUC:MIC比例的可能性第75頁(yè)/共96頁(yè)藥效動(dòng)力學(xué)小結(jié)AUC:MIC比例對(duì)臨床療效非常有影響（94%例次＞30）清除肺炎鏈球菌的機(jī)會(huì)大于左氧氟沙星（＞30，94%vs80%）呼吸道藥物峰濃度高于MIC（＞8～10倍于MIC）第76頁(yè)/共96頁(yè)共包括了加替沙星4個(gè)非對(duì)照和6個(gè)對(duì)照試驗(yàn)?頭孢呋辛酯250mgBID或頭孢曲松1or2gQD(±紅霉素0.5or1g/mLq6h)

百時(shí)美施貴寶公司資料加替沙星用于呼吸道感染臨床試驗(yàn) 加替沙星 克拉霉素 頭孢菌素 左氧氟沙星

400mgQD 500mgBID 對(duì)照藥? 500mgQD

不良事件 (n=1894) (n=425) (n=312) (n=387)相關(guān)不良事件惡心 8% 10% 6% 7%腹瀉 5% 11% 10% 6%暈眩 3% 4% <1% 3%嘔吐 2% 4% 3% 2%味覺(jué)異常 2% 14% 3% 2%失眠 2% 1% 3% 3%第77頁(yè)/共96頁(yè)加替沙星安全性：QTc間期加替沙星有可能造成部分患者心電圖上QTc間期延長(zhǎng)；根據(jù)有限的臨床資料，加替沙星應(yīng)該避免用于已知有QT間期延長(zhǎng)者，未糾正的低鉀血癥和服用IA類或III類抗心律失常藥物者。在使用加替沙星治療的超過(guò)4000名患者中，其中包括118名合用延長(zhǎng)QTc間期藥物者和139名合并未糾正的低鉀血癥患者，未見(jiàn)因QTc間期延長(zhǎng)造成的心血管事件和病死者。第78頁(yè)/共96頁(yè)0.260.280.30.320.340.360.380.40.420.440.460.480.50.52-7071421200mg400mg600mg800mg安慰劑正常值時(shí)間(研究天數(shù))QTc間期(s)加替沙星安全性：QTc間期第79頁(yè)/共96頁(yè)P(yáng)harmacotherapy1995;15:687-92;Zagam

處方資料;Raxar

處方資料;JAMA1993;269:1513;JClinPsychopharmacol1997;17:15-21;CPT1998;64:542-6;FDA資料;40thICAACabstract#822.025QTc間期延長(zhǎng)程度(msec)加替沙星PO/IV(3msec)莫西沙星PO(7msec)格帕沙星(10msec)司帕沙星(13-15msec)多慮平(22msec)西沙比利+克拉霉素(25msec)Terfenadine(8msec)克拉霉素(2-6msec)紅霉素(8-15msec)莫西沙星IV(12msec)5101520左氧氟沙星PO(5msec)藥物延長(zhǎng)QTc間期的平均值第80頁(yè)/共96頁(yè)BMS資料安全性評(píng)估不良事件發(fā)生機(jī)會(huì)小沒(méi)有光毒性沒(méi)有結(jié)晶尿沒(méi)有肌腱炎藥物相互作用少第81頁(yè)/共96頁(yè)Gajjaretal:ICAAC1999,poster0197;Graselaetal:ICAAC1999,poster0196;Olsenetal:ICAAC1999,poster0199.加替沙星——藥物相互作用與下列藥物無(wú)相互作用茶堿華法林咪達(dá)唑侖格列本脲西咪替丁苯妥英第82頁(yè)/共96頁(yè)RespiratorySurveillanceProgram（呼吸道病原監(jiān)測(cè)計(jì)劃）RESP第83頁(yè)/共96頁(yè)RESP的目標(biāo)了解病原對(duì)用于社區(qū)感染經(jīng)驗(yàn)治療用藥物的耐藥性。確立加替沙星取代大環(huán)內(nèi)酯類和頭孢菌素類作為治療呼吸道感染的經(jīng)驗(yàn)用藥的地位。提供不同地區(qū)社區(qū)感染的病原分布和耐藥情況的信息，本地、大城市、區(qū)域、州和國(guó)家水平。第84頁(yè)/共96頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)674名社區(qū)醫(yī)生從1999年7月至2000年5月，收集了>22,700份標(biāo)本2/3采自鼻咽部3/4采自鼻竇標(biāo)本采集自社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重和鼻竇炎患者送至中心實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)和做藥敏試驗(yàn)患者信息采集:人口學(xué)資料，感染診斷，抗生素應(yīng)用史第85頁(yè)/共96頁(yè)RESP病原菌分布

(n=7461)流感嗜血桿菌卡他莫拉菌金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌其它883(12%)1072(14%)1989(27%)1649(22%)1868(25%)第86頁(yè)/共96頁(yè)肺炎鏈球菌–結(jié)果n%敏感%中介%耐藥加替沙星881青霉素88頭孢曲松88頭孢呋辛88173.84.521.7復(fù)方SMZ88160.310.229.5四環(huán)素81800.2319.8阿奇霉素