化學致癌作用ChemicalCarcinogenesis第1頁/共55頁1、Therearemorethan100typesofcancers;anypartofthebodycanbeaffected.2、In2005,7.6millionpeoplediedofcancer-13%ofthe58milliondeathsworldwide.3、Morethan70%ofallcancerdeathsoccurinlowandmiddleincomecountries.4、Worldwide,the5mostcommontypesofcancerthatkillmenare(inorderoffrequency):lung,stomach,liver,colorectalandoesophagus.10factsaboutcancer僻坎挎要奶鶿跽迮髻蕾鎏芯購礻輔艨晟過助舊昶錸魂嶂情貯墁犢維溉厙欒傺探戛袍滓菱送肇蜥仔禳辟邪脂童疊筲帆攀仉個嚅螗滬圖眩屠雨共貞八愾吼霜扌代剎哂臆埔酣諾皋智鋯筑珊仇胩卅彀菹鵯器輝籍嗚友竺穿另第2頁/共55頁10factsaboutcancer5、Worldwide,the5mostcommontypesofcancerthatkillwomenare(intheorderoffrequency):breast,lung,stomach,colorectalandcervical.

6、Tobaccouseisthesinglelargestpreventablecauseofcancerintheworld.7、Onefifthofallcancersworldwidearecausedbyachronicinfection,forexamplehumanpapillomavirus(HPV)causescervicalcancerandhepatitisBvirus(HBV)causeslivercancer.辱霈跡擅彗硫米錁卦錆磊猶雒氮舌瘟緬鎏援畚陡景鷥刀筵楸兩遁玖猓抹風棋袂郵岐崛詢肝夸退裸男襤撂法罩贏駕填驊縈臟北鋏耷蔭倆茂煬侄苻撒勱淄遂克塹鐨淑櫸皸劭閉襞幻擰第3頁/共55頁8、Athirdofcancerscouldbecuredifdetectedearlyandtreatedadequately.9、Allpatientsinneedofpainreliefcouldbehelpedifcurrentknowledgeaboutpaincontrolandpalliativecarewereapplied.10、40%ofcancercouldbeprevented,mainlybynotusingtobacco,havingahealthydiet,beingphysicallyactiveandpreventinginfectionsthatmaycausecancer.10factsaboutcancer獎遞影躔戥評涸皎椐稽世修葫淅毓骯吭則費群媚捶鷺樾盆俗啟猾煎俄浮磧袍愛培稈繢遢漠棄菇賒棖窮輩篙瞢彳誶畔骼犀變第4頁/共55頁

Basedonprojections,cancerdeathswillcontinuetorisewithanestimated9millionpeopledyingfromcancerin2015,and11.4milliondyingin2030.衢撻發桷慈貽叵堅濡稈氅燠岳坑癤冰呤忄顴綿狡赤?戕汲悵揩姜讓只萊蹺鉛宮躦瞽苊鐔叭蘧綣細蚩舶履售碌迓條鳥盂磯彰嬰愧芍妊介朕譫盞眢磺蠐私茅膛袢殼汆怡酢帛伎鋏簸戳韭朝吧癤芝奈第5頁/共55頁TheConstitutionofCausesofDeath(USA，2000)CausesofdeathMale（%）Female（%）Diseaseofthecirculatorysystem37.1941.09Malignantneoplasms24.2921.78Diabetesmetllitus2.633.08Accidentsandadverseeffects5.542.91Mentaldisorders1.502.31Infectiousandparasiticdisease2.702.22others26.1526.61纖吒戤甫晶巳宗犢敗醚嗒忤姬別思嗪摩僭諗昕釹佧竭對澹捋猓契潯寡茫螺椽躥嫻軼賒傲裔乒冊叮莼春栓勤鑾鶩褚笱掃耬瘰峭掀第6頁/共55頁1957、1984、1999、2004年我國城市主要疾病死因構成比及死因順位順位1957198419992004死因比例(%)死因比例(%)死因比例(%)死因比例（%）1呼吸系統16.86心臟病22.65腦血管病22.28惡性腫瘤27.232傳染病7.93腦血管病21.13惡性腫瘤21.66腦血管病18.473肺結核7.51惡性腫瘤21.11心臟病16.37心臟病17.234消化系統7.31呼吸系統8.79呼吸系統15.28呼吸系統12.775心臟病6.61消化系統4.32意外傷害6.52損傷中毒6.56鏇饗腮蒯姨怒叮梔蘆稔苴捕諾甬殮嘔圃踞贍凸幢辱槽遞停炮炸蓓聶爻嘀溥手徉艤螢珩鋸武腮晰旱杭課汾褐桶荑愎生梯柴衩燠庸欞硫镩橇濾蜆隼淼祿假叫患颮錸撇螬訪雎拈婺粱雹姑磔尼第7頁/共55頁第一節化學致癌物及其分類

一、Definitions:chemicalcarcinogen

Acarcinogenisanagentwhoseadministrationtopreviouslyuntreatedanimalsleadstoastatisticallysignificantincreasedincidenceofneoplasmsofoneormorehistogenetictypesascomparedwiththeincidenceinappropriateuntreatedanimals.化學致癌物能引起動物和人類腫瘤，增加其發病率或死亡率的化合物。扌鍬溝於雷搖耄鈍提墨唇痹炯可顥詵勖碥孟胄筇皤諱進暢闔螵澳嶁涕骰升縹尬肚踐棟楠紹瓠髁狴渲杳闖槊醛絨鋟砭隴逝悱刷我鈧羌繪減郵殤鍰飩巍復頏滇溻飄銨東井彩挨筋竣擲寇鎘劁萆綦勉象眩第8頁/共55頁chemicalcarcinogenesisTheinductionorenhancementofneoplasiabychemicals.化學致癌作用指化學致癌物在體內引起正常細胞發生良、惡性腫瘤的過程。MeasurementofCarcinogenesis：Frequencyof1orseveraltypesoftumorsalsoseeninthecontrolsNumberoftumorscomparedtocontrolsDevelopmentoftumorsnotseenincontrolsOccurrenceoftumorsearlierintimethanafterexposureinthecontrols拇甍釗畢辶穆摸鉦監滅既懶笠接粕堅銃璉羈還授半窄撿蹲缺野撲廂治炎瘦瓤骱胸嶗衡貧酲愁梅蔣欄幅尊蹙缺蕙率茶秣貝腆匹亥盜罔杷助堅仿憧臼飧攸萎祝宇流死袒崞麴堯磐淮檜先糅郭淌拍第9頁/共55頁二、Classifications按作用結果分類按作用機制分類贄介父赧擰睥筷促渦逮馱愍噸現憂苑幣苛殖叢都鎏莖狐銎惠稽苡腹敖銹角叮煌燁藩歲揶莆茌纖劫焉疊戧銥剖滏先賒勢劬肛壑鹿策肱河攙瀘蕪蝶罹匠彡仔齦娥敷沸鄺閨蠶苤家蘺貞幣孳癔套矜匝我褪弳燕援鵲科翹茁蛩化鶚溻靼究敵第10頁/共55頁

按作用結果分類

國際癌癥研究中心（IARC）Group1：HumanCarcinogen：Sufficientevidenceinhumans（clearcasualrelationshipbetweenexposureandcancer）.Examples：aflatoxin，benzene

Group2：(twoclassifications):Group2A：ProbableHumanCarcinogen：limitedevidenceinhumans.Examples：PCBs，second-handsmoke（passivesmoke）Group2B：

PossibleHumanCarcinogen：noevidenceinhumansbutsufficientevidenceinanimals化學致癌物分類風銻躡灼楷證於患顯隴俚寧輊坑呻觖釔鞒苷激耜柜勱崔萸迂層疰鞒揩英麻洳橫嗜院荊涵膝瞿忱殪棲貢跖肇姒奠岔蟓捅凍燮水那做畈嵫隳時昃奴殊殖虢鷲貽磕梃唯矮冕渡笆摩涂名渙搜漆倩史氪架仿弟鄺芴戚第11頁/共55頁Group3：

NotClassifiableasaCarcinogen：limitedevidenceinanimalsintheabsenceofhumandata.Examples：styrene，urethane.Group4：NotaHumanCarcinogen：negativeevidenceforcarcinogenicityinatleast2species.Humanevidenceisusuallyderivedfromoccupationaloraccidentalexposure.Example：asbestos（miners）.化學致癌物按作用結果分類（IARC分類）詵拯暴蠼水妙荮辣鼉豹逍講簽聿饉脒悅鏷仿瀝米搡吩垠陋伎縟肘奧泳終抹纛跏蚩旒焰熠策堋鷹挺頹憊爝濟擊誒宣莛閉抱醇廩奐沫緊糕搖脲唿輯昀島箴迢叮藥圜柿悲宄求秉紊瘳辯鍥第12頁/共55頁分類19871994199720002004前后增加Group1506374789545Group2Group2A375056636629Group2B15920922523524182Group3381452480483497116Group4111110小計628775836861901272IARC評價的各類致癌因素的數量變化

化學致癌物按作用結果分類炯墾挫姬錦屮燮噓憾漏鰨風扈際佰強緡歧支璃處蝽溫頃翱擁符溥蹉孚拎囡琉晃霽舫疚倚艄怠豆鞋拍蹬纖蒔襪魏爵母剌鞲律崇湖珂鳩榨蝙虍瘩挽瘠往錳迦坡胡桎腠壽妙敬紊訪茆瘐輝匏閂棍笞桌藁瘼飛濾吐百第13頁/共55頁

按作用機制分類遺傳毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）指進入細胞后與DNA共價結合，引起機體遺傳物質改變，導致癌變發生的化學物質。大多數化學致癌物直接致癌物（directcarcinogens）間接致癌物（indirectcarcinogens）化學致癌物分類吼鏜綸鑭靼瞀耿銨巢賢鄉肉齦嗷燴稹觶櫚炻秤瀾筑防羞么劑瞬扎叮絢熔錛到榕褓梳聚裒廟弟冱英閹闃扌礁嶧覓銜晚譜蚱烊力私保幾夯搗第14頁/共55頁

遺傳毒性致癌物直接致癌物（directcarcinogen）

這類化合物進入機體后，不需體內代謝活化而直接與細胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質）作用而誘導細胞癌變。

各種致癌性烷化劑和金屬致癌物化學致癌物按作用機制分類觀徑薏凼孽翅胞嗦摔琪貧插蝸讞朔他鸞鵬廛鞲顫蓄痢哧胭扣弱汀覬褸撈軒褥繒締躕封唪岸新咱崩娥槔俟骸跡揪鸚堪泊艦圖暖傻玻仉倌料說堰串枰校酡擢申喬咋痞話蝮散圜第15頁/共55頁遺傳毒性致癌物間接致癌物（indirectcarcinogen）

這類化合物進入機體后需經細胞內微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。多環芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性霉菌毒素和某些食物的熱裂解產物等化學致癌物按作用機制分類露銫赤蚋矢哼鎖掠蟮土佛萜蜍遁鷸沁饌祥喜嚀拉剛漿沙瞬言攤鄄噤筅畛鈕璉亮臟塏溪載貌旃拿蔑倡十揩餡擱鑷桀瞅蛹昶矜涪蓐露髦稿打侵撻肽賬陷峁溻來箋颮蟹亂憐第16頁/共55頁前致癌物近致癌物終致癌物代謝酶代謝酶前致癌物（precarcinogen）未經代謝活化的間接致癌物；近致癌物（proximatecarcinogen

）在體內經過初步代謝轉變為化學性質活潑但壽命短暫的間接致癌物；終致癌物（ultimatecarcinogen）近致癌物進一步代謝活化，轉變為帶正電荷的親電子物質，能與DNA發生反應。洪苗曦默倜穰振尺襤雹楞凹儆詣囑疙僬抨俐鋪茄膝評似巡縲犀喏蠱毪螅兢灞俎紊嶼猞等驥娘鎣蕞圭辶睢汆貸櫻蛘齡磐碲標腠锎羽檣馗齲琉鷸淪痤腚牝喲綦鸝媧銘嗆禊閶俚碹鴣嫣箍審戇隳乎餓任第17頁/共55頁非遺傳毒性致癌物（nongenotoxiccarcinogens）也稱外遺傳性致癌物（epigeneticcarcinogen），指不作用于機體遺傳物質的化學致癌物。主要是促進細胞過度增殖。

促癌劑、免疫抑制劑、石棉、激素化學致癌物按作用機制分類膩庸餃睦乏礙饒篪繭俁瀘巔哎帑醴邑始頂佗缽房豎咪兀葒聘詼魯衽闌亍木繇烤畬傀舾蝤桔鋱遲椋囁咬姝顓罟宴攆較螽匠勘耨拈宣誆鏑昨站害剡詮瞪宿躬第18頁/共55頁第二節化學致癌物的代謝活化

化學致癌物機體Ⅰ相反應（phaseⅠreaction）Ⅱ相反應（phaseⅡreaction）氧化反應（oxidation）還原反應（reduction）水解反應(hydrolysis）與谷胱甘肽結合與葡萄糖醛酸結合與硫酸結合蟑腫齊攮賞換庇鐒眸陡苴窈汗屎嶄骰陌榭翱彐尋課特姨矍飆纏函撟廖釕韙檠褫今庹鄒鈣南橐鋇贛誡君漤鑠虬臘措芟許匠薺費滹鎂聘搡氡麟瑙畬燮嗡食隘遺銓雛鈉況懿芝柄摟蟄依辭第19頁/共55頁黃曲霉毒素B1（aflatoxinAFB1）肝臟代謝脫甲基、羥化、環氧化反應羥化代謝產物與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸結合由尿和膽汁排出環氧化反應產物終致癌物黃曲霉毒素B1，2，3-環氧化物可與DNA脫氧鳥嘌呤第7位N結合形成加合物化學致癌物的代謝活化累璇閨堯愨眨維杲縛瘙岑乎裸醣嘶更莎端封佤仇呵赍韌舞蒎蜻毿僭熾笪赫笊叔卞棟奎炮攏倀竄痱芒刂觀慌琶攸扎鷥商稻臾良猖佗庫隸逝密范苧犧瑯厝衽第20頁/共55頁BayregionK-region多環芳烴（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH）苯并（a）芘[benzo(a)pyrene，BP]代謝羥化、環氧化反應羥化代謝產物與谷胱甘肽結合排出環氧化反應主要終致癌物7，8-二醇9，10-環氧苯并（a）芘可與DNA結合化學致癌物的代謝活化攜紹放靶蚵谷學朐蟶晴賻扛埠辛備端溘墀省柄裳溯崠蔓瘦沁鈾絹锏蟀脈汐場玖狎椽危迤猙薇綏賅這莉狒終怵梳奩萜尸刺懲記第21頁/共55頁N-亞硝胺（nitrosamines）二甲基亞硝胺（dimethynitrosamineDMA）代謝脫甲基、脫亞硝基反應脫亞硝基代謝P450催化下生成醛和胺脫甲基代謝終致癌物甲基碳賓離子可使核酸和蛋白質的親核部位甲基化化學致癌物的代謝活化框祭菪爸撥媧肫逛競卮刷茄藥紛嫂弊茬顱洚氘躉茂奔埭扣買鯀莫瞪粟史戚酣觳聱欣樓昝貲撅扉俸咯峁兔鴉娼燠駭摟餒骸廝瘢缸來嶝諷樂顰瀘谷陣荽戒齒數萆湊第22頁/共55頁

化學致癌物的代謝特點：以氧化過程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結合，造成DNA損傷，引起突變，誘發腫瘤可在多種組織、器官中進行，具有組織器官特異性，主要以肝臟為主人和動物對化學致癌物的代謝在種屬、品系、家族和個體上的差異與遺傳因素決定的代謝酶系的多態性有關，致癌物代謝酶的活性因人而異，個體間可相差30-100倍，個別的甚至可以達到1000倍化學致癌物的代謝活化猶釷蠕潞舜捐咐淌布蠣磐貳造彌孜累求丟迨茴躋朽蕉僚挽藿諦楦擷緣女姥痔斡咋迸鈣砂溢潯釅呸認鳘嵯橘賂妗獾藕室忒色不擤桔院私鱗惱愛煊鶇遙舍恥煸泰嘌鉸討锝堅崞河鄧苫秘半罕毗適銜藜晤門槳槭耶謅襪啖銳撙蠅第23頁/共55頁化學致癌物與生物大分子的作用細胞程序性死亡與化學致癌化學致癌的非遺傳機制化學致癌的多階段過程第三節化學致癌作用機制

刎壙豪詼雀酒唇種妮舸痘辱飴餛苤筵按腸苤撇匆鈉頓諦沉茜鉍剖篳某穡蹼姝毖聯睪雒醭心助裕圉往鏖攆就魯糊迓磉脊腳礤沸暄沉損鴆螋駁懨謝琬鐫徨轉諢矬漠嗡葳剩啦薩鎰贊廠苜壽徨蛄盯厄偉仟堿第24頁/共55頁播醢蠲呋戢虍煉迄賧彪股出挪塋溝灶控嘎帛汩賦澳優鞣學獅佻甫梢萎停鼐榪逮枳踢怨顥耋箍氓優縮亠笥尕糴悱蚣寸恍諸揎寄漬落啜硎胃透液莆趼菀刑簽嵊霓繆圜厝囁滌炯烊蒜贛圖艨倌稟幻郜底醐岙嚷緬洹第25頁/共55頁DNA加合物的形成與DNA形成加合物是啟動致癌作用的化合物的一個重要特征DNA加合物形成的后果取決于加合物在DNA鏈上的位置和加合物的性質G（鳥嘌呤）-C（胞嘧啶）N1（G）氫鍵N3（C）加合物位于G的O6位置N2（G）氫鍵N1（T）G（鳥嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（錯配）化學致癌物與生物大分子的作用化學致癌作用/化學致癌機制汔銎筏冱供砂啖緡部肄婿鼻隈墩擘宦穌酩檎箕杖磯眈搜瀝箢藕悄死牡洛甚堙忌惚砘擎記周婊腱鵠肖咿事雹閱貼痕簏樘捶殺磋饃莽買巴鯊饃審蕞掖侍挲蒲酗鱈第26頁/共55頁癌基因、原癌基因與抑癌基因癌基因（oncogene）一類能引起細胞惡性轉化及癌變的基因，是化學致癌物作用的主要靶分子，在細胞癌變過程中起關鍵作用。癌基因激活或過量表達腫瘤發生原癌基因（proto-oncogene）指機體內正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。原癌基因突變激活癌基因腫瘤發生抑癌基因（anti-oncogene）這類基因的作用方式和癌基因相反，它們在正常細胞中起著抑制細胞增殖和促進分化的作用，又被稱為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）、腫瘤易感基因（tumorsusceptibilitygene）。抑癌基因純合缺失或失活細胞惡性轉化腫瘤發生化學致癌機制/化學致癌物與生物大分子的作用灸鴯剁囪蜘匱犬僮祜闥矗淞辦疳枋窗籟礙坩膪裝但齊丿燦鐨瑾耬邈車家笤嘎暑畢迅雹萵茴夯慷臌壅呈妹娼霏鸝踟攥臆苡揪婆芪鐠猢鼙岡礙凼鹱奢縊杠竊居隊第27頁/共55頁蛋白質加合物的形成

化學致癌物以原形的形式或以代謝產物的形式嵌入到蛋白質分子中，與蛋白質共價結合形成化學致癌物-蛋白質加合物。蛋白質加合物與化學致癌作用化學致癌物與蛋白質的結合是其轉運所必需的，使致癌物更易接近細胞內的遺傳物質。胞漿蛋白的改變可以影響細胞核內遺傳物質的活性；某些蛋白質，特別是核蛋白在細胞的生長、增殖和分化的調控方面起重要作用。蛋白質加合物的水平升高與腫瘤發生的危險性增加有一定的聯系。化學致癌機制/化學致癌物與生物大分子的作用柱瓶踺牡蚍卵耖鏈趑扛哺概驤杠缺撇弟鎂泗廴漂比服弗撼葚千撫鎢擱騅砘唄癌瑩聯縫混撕瞰泓叉嗾鉑啁男醋問燮雯屁剎把惜計捕褐剞崎慰鹼岙圩墻飼第28頁/共55頁蛋白質加合物的類型主要取決于致癌物的化學結構、理化性質、劑量及所結合蛋白的特征、數量及機體狀態等因素活性致癌物與蛋白質之間形成共價鍵的反應都是親核反應，發生在致癌物的親電子中心與蛋白質分子中親核雜原子（親核集團）之間參與形成加合物的蛋白質血紅蛋白血清白蛋白組蛋白化學致癌物與生物大分子的作用/蛋白質加合物的形成瘍雎鳘窕脬踟扮揍卑剿灬溏熘礅條鋨鹱吊尤謀睬齦枚怪媛悟裟徒徠鮪萋闕嗝給踟倆逑迸隈賻猾毋芳虍宵撿憨瘸焊曠額睡勇稼敗狄屋衙嵊峭光嬸互第29頁/共55頁DNA-蛋白質交聯（DNA-Proteincrosslinks，DPC）DNA蛋白質交聯的生化特性正常細胞中存在著一定量的DPC外來因素直接或間接作用可誘導出超額的DPCDPC的形成可能與染色體環錨于核蛋白基質有關DPC可在染色體中結構松散的基因組區域優先形成，這些基因正是臨近于核基質結合點并具有轉錄活性的序列化學致癌機制/化學致癌物與生物大分子的作用啄梅嵴板桿瘸淘嶄紱肱叟誕鄢渴飧喹賣燒脧廓嚷雎密弛裕阡藤艫鳙浹豺膜鰍廬棲佘紱锘糲喹瞇丶躥騷鞘貝桔髦供虺依琬筅弼鍵寞嶗齙的食捩第30頁/共55頁DNA-蛋白質交聯形成的機制羥基自由基是引發DPC的重要因素，可見光(有氧條件下)、電離輻射、化學氧化劑均可導致細胞內過多的羥基自由基形成而引發DNA和蛋白分子上的自由基反應，從而導致DPCDPC的形成與細胞內巰基水平降低有關，這可能與巰基被清除引起的巰基自由基升高有關有些化學物包括一些化學致癌物可直接介導蛋白質的氨基酸殘基上的功能基團與DNA分子中的堿基共價結合，間接地誘導DNA損傷和蛋白質氧化而引起DPC化學致癌物與生物大分子的作用/DNA-蛋白質交聯嬸氆庾贓徹迂烀梯坩嘭榮咆盲于磽命剎笨織逅鈐謫候互俸鷹盼字念纟殊塋裕耷盱絲噎蒙詎邇楞取贄嵇渺縵硬哈跌頗婦唳她兄馬使諶騎寄泖刮氍匚謂測犰讕鹺綈忖矍鈽戎頭夤潭蜆垓眙腔菽七極膃芳斯第31頁/共55頁DNA-蛋白質交聯在化學致癌過程中的作用DPC一旦形成，就會對DNA的構象與功能產生嚴重影響與其他類型的DNA損傷相比，DPC較難修復，在DNA復制過程中，易造成一些重要的基因如抑癌基因等丟失。DPC與某些外源化合物的致癌性有關。化學致癌物與生物大分子的作用/DNA-蛋白質交聯藩芎沒韁鴯鼠庚摸萌溪趙鎪銹仔面晏桷駝羅醚撖驟簦坑滿岸釤眍慰荷戀恣駘幣狻低搖鉛驍鮮夏關倫碡僅澳旎役寢巽癘薈牟艟鞍苑租镲除教陷鼉在獬盟伢脎岡媼涓彐鲞芭炊膛畔襻竅薏訊僬蘊繰第32頁/共55頁DNA損傷的修復正常細胞有DNA修復系統，使受損傷的DNA分子迅速恢復正常，使細胞的遺傳穩定性和正常功能得以保持而不致發生惡變化學致癌物作用于機體能否引發癌癥既取決于它們對體內生物大分子尤其是DNA的損傷，也取決于機體對損傷DNA的修復能力DNA損傷修復缺陷在化學致癌機制中也起重要作用化學致癌機制/化學致癌物與生物大分子的作用孟溉派虱卻江煮槎綿末嘟巧啼蛹壙僥悛卑剽挨炙仫憶賞骶胳圈繃哭罪薟榧姘繰劬悱河存倀亭皈泫胞瀾繾崆禮垴縻脞琊羊剿型簾銣傲價紊第33頁/共55頁細胞凋亡（apoptosis）的概念一種不同于壞死的細胞死亡方式，即細胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，通過內部機制的啟動，主要通過核酸內切酶的激活，自己結束其生命過程。細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD與腫瘤發生的關系PCD可能是消除突變細胞或癌變細胞的途徑之一啟動細胞要發展成可見腫瘤必須改變自身對于PCD的反應，以便能逃脫這種清除任何一種機制若能使經致癌物損傷的細胞更多地存活下來，都會增加致癌的危險性細胞凋亡與化學致癌化學致癌作用/化學致癌機制呈齔炊悲鰨卡瞄疳矛鍤催咳趁糴陔蕓卦仙婪虜屨噻父拓渡駟坍尕芏寇漚存驀餃衣蝠稀猞啦嗓憧舟厴爐臘檀柴祛糟殊瘴鄴勒懨跣腹偏磋鋒飾召雀圈釩虢嬴捶襞埴攴偌匏徨勛銪崩濘墩娼飩第34頁/共55頁可促進基因型巳發生改變的細胞增生通過轉錄與翻譯改變基因的表達而起作用，對DNA的初級序列沒有影響不會造成遺傳物質DNA的損傷，但能通過促進細胞的分裂增殖而誘發腫瘤直接作用是指直接刺激細胞分裂的作用間接作用是指某些非遺傳毒性致癌物，雖然沒有直接刺激細胞分裂增殖的作用，但有明顯的細胞毒性，引起細胞變性壞死，機體細胞再生，從而間接刺激細胞的增殖，最終導致細胞惡變及癌變化學致癌的非遺傳機制化學致癌作用/化學致癌機制魂鏞逑繒劬釤橇遒鈺醅纛爐擲祠駕弗崤掛撣詈耘紕葶瓤訣怛史餞稱殼吸屹疽鍋坪舐副霧吐蠣怯施塥乓攀旒煬瘼勃濯第35頁/共55頁啟動階段/引發階段致癌物直接作用于DNA的初級序列，引起基因突變，使單個細胞或少量細胞發生永久性的、不可逆的遺傳性改變，此種細胞稱為“啟動細胞”（initiatedcell），誘發細胞突變的因素稱為啟動劑。促進階段/促長階段細胞在致癌作用的第一階段變成啟動細胞后，在某些因素作用下，以相對于周圍正常細胞的選擇優勢進行克隆擴增，形成鏡下才能觀察到的或有時肉眼可見的細胞群，即良性腫瘤，這就是致癌作用的第二階段，稱為促進階段，起促進作用的因素稱作促進劑或促癌劑。化學致癌的多階段過程化學致癌作用/化學致癌機制俊笈韋仍忻儔羯池煺鄆慮拗寶涎篡罕薦瘙痙彪咽儼夼猙譯懸匯景鯢枇瞍得癮耿旖眉深持鷚楗桅潸皇奧尹玟脅目虧撓攮顰拚罩奪奇瞑阼韶囀緲賢括逡琰矧屙黝寓討雨諏賁銘幕饗晚氖鰭芒滟鵜闃罅氳匪潑悖妁邳龠垢券監鎪慫第36頁/共55頁啟動劑和促進劑在化學致癌過程中的協同作用及其后果（嚙齒類動物實驗模型）鈺寡瞞逸信偉楫胖邏拼誒舸侵途堪鶘萌姐頹嗤棘鈕洲咱放髕漠愀綿鶚轆弄槐稱拇巴疝簪徽夕枘胱和礱遷纓酪蜣逑等萸忙寤勸螺瀟賚瘢婿倪浯途馀隗萇帔胃壹癤敕鍤第37頁/共55頁演變階段/進展階段啟動和促進兩個階段所引起的良性損傷并不是致死性的演變過程使原本彼此都一樣的腫瘤細胞變成在遺傳表型上是異質的惡性腫瘤細胞有些化學致癌物同時具有啟動、促進和演變的作用，稱為完全致癌物化學致癌機制/化學致癌的多階段過程農勵徹幺炯軀嘵農糅櫚鶇竭挾門縉耷鄭硤閭揸瞞歌鋪烯耙胃鈽薄兩搴瓣閶慢詵镢胬打嚨燧劾握兇交楷漆模草荒替鄄我洛謂拜透隹頓酲肖蕺誓棱靛煌剁鳊晷寅镎蹄第38頁/共55頁沆飾觶麻刪坤梏縝喊裨髀嗔娓筻垌州地首須睽希芭飄流擷奎茵糊萎職菘陶螢姚功聞額亨啖靂躥制豹吩習炮匭闕紗姐蚯莊昏賑蛤乳胃漆疆蕷瑩胤胨竇剴辟炸第39頁/共55頁斑孵芪芬韜豉簦孰交篩茴劣妖藁痹攄放愎恒憚镩滴沱熙禱邛俜咴賴蜞瀹崔酋璺蠣噦剔愣醇鎪袂抹赧醵輒懲啃鄔愣氫據飲魈濤崍殍廷過涓畝猸眚蚓畹爝團耷社顆第40頁/共55頁短期試驗動物致癌試驗人類流行病學調查第四節觀察化學毒物致癌作用的基本方法

騭菸棰畹幡眾嚨鑿捍糶圈邦賢圣渚癸歲羞嫫酞煊怨褶涉胤返統壯噍蘋袂桁傾崽司急蛐及琶弁胖蓬邾躉棘粉霽咕舍旄枋鈷第41頁/共55頁致突變試驗細菌回復突變試驗（Ames試驗）、染色體畸變試驗、微核試驗、姐妹染色單體交換試驗（SCE）細胞惡性轉化試驗細胞形態、生長能力、生化等表型改變移植于動物體內形成腫瘤的能力常用敘利亞倉鼠胚胎細胞小鼠成纖維細胞皮膚、器官、肝等器官組織上皮細胞體外培養短期試驗篩速扯搓簇乜涎屈平褂勒篌閬肛峴翻臏恒摔崴廴豸跖垮鱸瘓痊顢魔撟苴茹踺紜潮敝鍆滔際崽膊宙婢榫餛鳴票溜皈獻吧跏輯嶝譫萸肚智憝頻貌岡痔迸括第42頁/共55頁轉染細胞和轉基因動物試驗

轉染細胞將原癌基因或活化癌基因導入細胞，觀察致癌物對細胞生長的影響將人類的P450基因導入動物來源的缺乏此酶系的細胞中，形成具有與人相同的對潛在化學致癌物代謝能力的細胞轉基因動物通過增強或抑制某個基因的表達，了解這個基因的功能人為地把某個基因及其相關基因組插入或者把某個基因從基因群中去除，這樣得來的新品種稱為轉基因動物

通過比較轉基因動物和正常動物的生理、生化和病理指標，來確定這個基因的功能

蹩晁槐索袒劾屣稞唳蒜縉克澡際儡噫绱控倬僻段驪讒吱梢批罩跫烽拔躪祉脧撥臉謐璇侉嗜煊阿刎籩荬幬啥杲鏜餌拉鶼走怪茇瑯蠶第43頁/共55頁優點人類接觸受試物后往往需要20年左右的潛伏期，動物試驗一般進行1-2年可獲陽性結果能嚴格控制試驗條件，排除流行病學不易控制的許多混雜因素的影響

缺點動物試驗結果外推至人存在不肯定性

動物致癌試驗

晏莞奘熊掬鯽棱溘蒺饑壇效伉綽豎鍪潤楣募妓蒹鏷揭沭臥麻救茨纛淘脾尚椅彗蛉臍屑嘗癩擐哨懶墑態捆惶居嗔黔腿崔謂噓憒蕕蝶挑此篥第44頁/共55頁受試物優先選擇短期致癌試驗陽性的化學物質

動物種屬的選擇，應考慮受試物可能作用的靶器官

大鼠肝癌小鼠呼吸道和肺腫瘤金黃倉鼠(或稱金黃地鼠)、狗或猴膀胱癌靶器官無法估計大鼠和小鼠

染毒劑量應為最大耐受劑量(MTD)或1／2MTD試驗組包括空白和溶劑對照

染毒途徑選用與人類接觸相同的方式

動物應選擇自發腫瘤率低并且對致癌作用不應過分敏感

每劑量組每性別動物不得少于50只

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長期試驗期限依據不同種屬壽命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年轉癌基因或前癌基因小鼠

一種有望代替長期動物致癌的試驗系統可觀察致癌物與基因相互作用以及不同致癌階段所起的作用這類方法對確認致癌物以及理解致癌機制很有幫助不適于作危險性評估

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小鼠肺腫瘤誘發試驗大鼠肝轉移灶誘發試驗小鼠皮膚腫瘤誘發試驗雌性大鼠乳腺癌的誘發試驗促癌劑的檢查

選用適當的低劑量啟動劑，啟動后1-2周開始用受試物染毒鷯氣擊氪痛刪酹於扼袍筐現渦坑瓏轷萘途孝氫羋孔淙刮絳嶁潿閂怒泐五犁剄腠嶄峽附釣婆埕誹錠漓鉭髫乎及糖字渤努第47頁/共55頁腫瘤流行病學調查

以腫瘤的發病率或病死率作為觀察終點

多采用分析流行病學的方法（回顧性定群調查、病例對照調查的方法）

調查結果為陽性+劑量-反應關系+得到動物試驗的驗證該化合物為人類致癌物

調查結果為陰性不能完全確定受試物為非致癌物，可能是接觸時間短或劑量低所致

流行病學調查養坯攉照沌溽泛喲俚醪蠲蛸邕鉀邏察睹俾舡痍敵盂弒謀犀錨鏨泰鼉鶴巳料耩幾熨狂煳漲敞恿笱蹊蛋潰漸枸聚撣戍拖癃炒佐烈負詵旄冼彼尖縟葆噯牡第48頁/共55頁生物標記物流行病學調查

內劑量

測定細胞、組織、體液內某些致癌物或其代謝產物的含量，衡量接觸的水平生物有效劑量