中東呼吸綜合征的診治

MiddleEastRespiratorySyndrome（MERS）

首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第1頁!主要內容概述病因和發病機制臨床表現實驗室和輔助檢查診斷治療新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第2頁!概述新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第3頁!入院天痰液樣本間接熒光免疫檢測：fluA、B，paraflu，RSV，adenovirus等均陰性細胞培養提示：病毒感染入院第10-11天血清樣本檢測到一種未知病毒的IgG抗體隨后family-widePCR檢測到CoV片段概述-命名2012.6.13，沙特阿拉伯吉達市一名60歲的男性患者在出現發熱、咳嗽、咳痰、氣短7天患者既往體健，無吸煙史入院當天即轉入ICU病房，給予氣管插管有創機械通氣治療入院第3天腎功能開始惡化2012.6.24（入院第11天）死亡新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第4頁!并以首先發現該病毒的研究所命名荷蘭鹿特丹Erasmus醫學中心（EMC）測序，暫稱HumanCoronavirus-ErasmusMedicalCenter(HCoV-EMC)2012.9.12，英國衛生防護署(HPA)從一名在倫敦就醫的卡塔爾患者呼吸道分離到第2株新的冠狀病毒，暫稱

“London1-novelCOV2012”，與株病毒PCR片段同源性達99.5%。此后，該病毒迅速傳播至約旦、卡塔爾、阿聯酋、突尼斯

等中東地區，在曾去中東旅行的歐洲(法、英、德、意)游

客中也發現確診患者，從而引起了廣泛關注概述-命名新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第5頁!

概述-疫情現況圖1WHO報告病例數每月總結截止2013年11月19日，WHO報道全球實驗室確診MERS病例數為157例，其中66例死亡。發病地區約旦、沙特阿拉伯、吉塔爾、阿聯酋

——病例來自本國德國、法國、突尼斯、英國

——病例有中東MERS-CoV流行地區的旅行史或接觸史新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第6頁!病因和發病機制新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第7頁!病因和發病機制-發病機制MERS的發病機制可能與SARS有相似之處，均可發生ARDS和急性腎衰冠狀病毒入侵首先通過表面的S蛋白和（或）HE蛋白與宿主細胞的表面受

體相結合-SARS-CoV能特異的與人類血管緊張素轉換酶2(angiotensinconvertingenzyme2,ACE2)結合

-MERS-CoV的受體則為二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptide4，DPP4)即CD26

這一受體蛋白在不同物種中高度保守，因此MERS-CoV能夠感染多種宿主(包括

人類、豬、

蝙蝠等)MERS-CoV的受體DPP4表達在包括腎細胞和下呼吸道細胞在內的多種細胞

表面

-MERS-CoV與其受體在下呼吸道結合，使其易于導致嚴重呼吸道疾病，但也限制

了其在人與人之間的傳播，也提示MERS病例出現腎衰竭，可能是病毒與腎細胞

表面受體結合所導致新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第8頁!☆

hCoV-EMC通過人體呼吸道細胞表面的“DPP-4”蛋白為受體。如果用特定抗體阻斷這種蛋白，hCoV-EMC失去“登陸點”后無法再感染這些細胞。Nature2013-3-13：InapaperpublishedthisweekinNature1,StalinRajattheErasmusMedicalCentreinRotterdam,theNetherlands,andalargelyEuropeanteamreportthatspikesonthesurfaceofhCoV-EMCbindtoDPP4,awell-knownreceptorproteinonhumancells.WhenthebindingsiteforthevirusonDPP4wasblockedusingantibodies,theviruscouldnotinfectcells;conversely,whenDPP4wasexpressedonthesurfaceofnormallynon-susceptiblecells,hCoV-EMCcouldnowinfectthem.新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第9頁!病因和發病機制-發病機制人氣道上皮細胞（HAE）與MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV229E共培養，于第3h、6h、12h檢測細胞因子RNA表達。病毒感染HAE后在多種細胞因子和化學趨化因子介導下發生“細胞因子風暴”新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第10頁!男性：女性比例為3.3:1總死亡率60%,女性和男性死亡率

相似(55%vs61%;OR1.31,95%CI0.34–5.12;p=0.698).死亡率隨年齡增加而增加<50歲，39%<60歲，48%≥60歲，75%多因素logistic回歸分析顯示，年齡≥60歲并不是死亡的獨立危險因素(OR3.23,95%CI0.91–11.42;p=0.069)Tableshowsthedistributionofcasesbysexandage,andcase-fatalityrates.

2013年7月，《LancetInfectiousDisease》發表文章描述2012.9.1到2013.6.15沙特阿拉伯報告的47例MERS病例新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第11頁!臨床表現潛伏期：據WHO報道可達14天，發病早期可無呼吸道癥狀。以急性呼吸道感染為主要表現：起病急，高熱，體溫可達39-40℃，可伴有畏寒、寒戰，咳嗽、胸痛、頭痛、全身肌肉關節酸痛、乏力、食欲減退等癥狀。少數病例僅有輕微的呼吸道癥狀，無需住院治療。個別病例（如免疫缺陷病例）可能有腹瀉等非典型臨床表現。MODS：ARDS、膿毒癥、DIC、心包炎、腎功能衰竭等。衛生計生委：中東呼吸綜合征病例診療方案（2013年第1版）相似新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第12頁!

2013年7月，《LancetInfectiousDisease》發表文章描述了2012.9.1到2013.6.15沙特阿拉伯報告的47例MERS病例的流行病學和臨床特征上感消化道癥狀新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第13頁!實驗室檢查新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第14頁!2012.6.13例患者入院后實驗室結果新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第15頁!AE、Chestradiographofa49-year-oldman,showingextensivebilateralmidandlowerzonedisease,withdiffusereticulonodularalveolarspaceopacities.F、AthoracicCTscaninthesamepatientshowsextensivebilateralopacitiesandground-glassreticulonodularshadowingandbronchiolarwallthickening.新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第16頁!臨床診斷：疑似病例

患者符合臨床表現和流行病學史，但尚無實驗室確認依據1.臨床表現：難以用其他病原感染解釋的急性呼吸道感染：體溫≥38℃、咳嗽，有胸部影像學改變等；2.流行病學史：發病前14天內在中東呼吸綜合征病例報告或流行地區旅游或居住；或與疑似/臨床診斷/確診病例有密切接觸史。衛生計生委：中東呼吸綜合征病例診療方案（2013年第1版）新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第17頁!目前，具備下述4項之一者可確診為中東呼吸綜合征實驗室確診病例：1.至少雙靶標PCR檢測陽性2.單個靶標PCR陽性產物，經基因測序確認3.從呼吸道標本中分離出中東呼吸綜合征冠狀

病毒4.恢復期血清中東呼吸綜合征冠狀病毒抗體較

急性期血清抗體水平呈4倍以上升高衛生計生委：中東呼吸綜合征病例診療方案（2013年第1版）臨床診斷：確診病例新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第18頁!鑒別診斷SARSH5N1H1N1腺病毒H7N9其他病毒和細菌等所致的肺炎新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第19頁!目前對于MERS的治療，為對癥支持治療。若出現MERS病例，應收治在具有ECMO、并有呼吸道傳染病隔離條件的醫院。根據病情嚴重程度評估確定治療場所：疑似和確診病例應住院治療如果病情進展迅速，則應盡早入ICU治療實施有效的隔離和防護措施有條件者應收入負壓隔離病房救治基本原則新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第20頁!

研究表明，MERS-CoV對I型和III型干擾素敏感，提示可以用這兩

種干擾素來阻斷MERS-CoV在人呼吸道上皮細胞內的復制。在SARS暴發期間，I型干擾素曾用于對病人的抗病毒治療。III型干擾素在宿主的上皮細胞防御過程中具有重要作用，但目前

在臨床治療中應用較少。近期有研究發現III型干擾素對丙肝患者

抗病毒治療有效，而且副作用較小。今后可開發利用III型干擾素來治療MERS-CoV以及其他呼吸道病

毒感染。干擾素的應用新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第21頁!（二）重危患者的治療對重癥和危重癥病例，其治療原則詳見國家衛生計生委重癥流感病例治療措施，即在對癥治療的基礎上，防治并發癥，并進行有效的器官功能支持。實施有效的呼吸支持（包括氧療、無創／有創機械通氣、ECOM）、循環支持和腎臟支持等。新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第22頁!

1.Recognizeseveremanifestationsofacuterespiratoryinfections.2.Initiateinfectionpreventionandcontrolmeasures.3.GivesupplementaloxygentherapytopatientswithSARI.4.Collectrespiratoryandotherspecimensforlaboratorytesting.

最好在抗生素使用前，對血或呼吸道分泌物標本進行常規細菌培養，并檢測

已知的病毒，如influenzaA和B,influenzaAvirussubtypesH1,H3,H5,parainfluenzaviruses,rhinoviruses,adenonviruses,non-SARS,coronaviruses等，

并收集如血清、呼吸道分泌物、尿液、糞便、結膜拭子、腦脊液等，

進行MERS-CoVRNART-PCR檢測。5.Giveempiricantimicrobialstotreatsuspectedpathogens,includingmunity-acquiredpathogens.WHO.Clinicalmanagementofsevereacuterespiratoryinfectionswhennovelcoronavirusissuspected:W/csr/disease/coronavirus_infections/InterimGuidance_ClinicalManagement_NovelCoronavirus_11Feb13u.pdf一、SARI的早期管理新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第23頁!二、ARDS患者管理使用NIV時應在ICU中給予嚴密監護，如果NIV失敗，

盡早實行有創機械通氣采用保護性肺通氣策略

（1）為實現LPV，允許性高碳酸血癥策略

（2）適量給PEEP維持氧合

新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第24頁!

三、膿毒癥休克的管理

復蘇目標CVP8-12mmHg復蘇目標MAP≥65mmHg尿量>0.5ml/(kg·h)ScvO2>70%,SvO2＞65%如靜脈血氧飽和度未達標，則繼續補液，必要時輸注RBC使Hct＞30%，和/或予多巴酚丁胺輸注，最大劑量20ug/(kg·min）Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,18thedSurvivingsepsisChampaign:Internationalguidelinesformanagementfoseveresepsisandsepticshock:2012,CritCareMed新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第25頁!

四、預防并發癥

1.減少有創機械通氣時間2.減少呼吸機相關性肺炎的發生3.預防靜脈血栓形成4.預防導管相關性血源感染5.預防壓瘡,每兩小時翻身6.預防應激性潰瘍和消化道出血新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第26頁!主癥：突然高熱，惡寒或寒戰，頭身疼痛，咳嗽，喘促，

痰白等。治法：解表宣肺，止咳平喘。推薦方劑：柴葛解肌湯合麻杏石甘湯。常用藥物：柴胡、葛根、赤芍、炙麻黃、杏仁、生石膏、生甘

草等。（1）外邪閉肺證新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第27頁!（3）正虛邪陷證主癥：高熱或突然汗出伴喘促加重，或咳吐血痰，或伴見

神昏，四末不溫，少尿或尿閉等。治法：扶正固脫，解毒開竅。推薦方劑：生脈散合參附湯加服安宮牛黃丸常用藥物：人參、制附片、麥冬、五味子、山萸肉、安宮牛黃

丸等。新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第28頁!MERS疫情管理目前流行病學特征尚不明確，發現的病例可能只是冰山一角，感染病例仍會出現，存在國際傳播的風險。醫務人員應該提高警覺性，提高對病例的識別能力，及早發現病例，及時上報，以期達到早發現早診斷早治療的目的，控制疫情蔓延。MERS冠狀病毒具備人傳人的能力，臨床癥狀嚴重，且病死率高，公共衛生影響嚴重。雖然病毒的傳播能力尚不清楚，但由于為新病毒，建議遵循高傳染性嚴重呼吸道感染疾病的指南進行病例管理。嚴格的呼吸道疾病隔離，參與病例救護的醫務人員穿戴全套個人防護裝備（N95口罩、護目鏡、防護服和手套）任何在該患者患病期間與其密切接觸過的人均進行追蹤，包括為其提供直接診療、護理或檢測的人新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第29頁!該病毒為β-CoV，與蝙蝠CoVHKU4/HKU5均為C系病毒，親緣近，但非同一病毒株是繼HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV之后的第6種新型人類冠狀病毒概述-命名新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第30頁!概述-命名2013.5.15，為統一新型冠狀病毒名稱，國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將新型冠狀病毒命名為“中東呼吸綜合征冠狀病毒”(MiddleEastRespiratorySyndromeCoronavirus，MERS-CoV)2013.5.23，WHO在通報疫情時，開始使用“MERS-CoV”替代”新型冠狀病毒”

2013.5.28,WHO正式宣布接受國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組建議，將此型病毒命名為“中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)”。并將這種新型冠狀病毒感染疾病命名為“中東呼吸綜合征”

(MiddleEastRespiratorySyndrome，MERS)新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第31頁!新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第32頁!病因和發病機制-病因MERS-CoV具有包膜，為線性非節段單股正鏈的RNA病毒基因組全長約30kb病毒粒子呈球形，直徑為

120-160nm新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第33頁!☆

SARS-CoV利用hACE2為病毒入侵的受體。而hCoV-EMC不能。(B)病毒在BHKcells內的復制速度(C)病毒被抗體阻斷情況(D)Vero細胞中可溶性ACE2感染中和試驗新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第34頁!病因和發病機制-發病機制在肺組織，MERS-CoV可以存在于支氣管上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、

內皮細胞中機體對MERS-CoV感染的免疫反應通過抗原呈遞通路、絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途徑、細胞凋亡等途徑實現流感病毒AH5N1可以引起強烈的促炎因子反應SARS-CoV引起細胞因子反應失衡、即較弱的INF反應，強烈的促炎因子、趨化因子反應

體外實驗表明，MERS-CoV不能引起強大的IFN-Ⅰ型和Ⅲ型反應以及固有免疫反應新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第35頁!流行病學感染源：該病毒基因學上與蝙蝠冠狀病毒的類似性，表明蝙蝠可能是來源，尤其是食蟲蝙蝠。感染源尚不明確。傳播途徑：呼吸道傳播，但傳播途徑尚不明確。已出現有限人-人傳播，2013年5月在沙特阿拉伯一家醫療機構內發生聚集性疫情，共涉及22例確診病例，2例病人來自同一家庭，并且出現了醫護人員的感染。易感人群：發病男性多于女性；病死率男女無差異，隨著年齡增高而增加。糖尿病、慢性腎病、慢性心臟病、高血壓等慢性基礎疾病人群易感。新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第36頁!臨床表現新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第37頁!臨床表現128例病例的性別信息（男性86例，女性46例）和135例病例的年齡信息（年齡范圍：2-94歲）。病例發病時間范圍為2012年4月-2013年11月。多數病例出現嚴重急性呼吸道感染癥狀，病例可出現腹瀉癥狀，部分病例會出現腎功能衰竭，12例表現為輕微呼吸道癥狀，14例無臨床癥狀。目前發現多數病人具有慢性基礎病。一些患有基礎性疾病的病例病情較為嚴重。新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第38頁!合并病47例中45例(96%)患者有基礎病

僅有2個病人既往體健糖尿病、慢性腎病、慢性心臟病、高血壓是最常見的合并病一例患者長期接受激素進行免疫抑制治療新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第39頁!實驗室檢查血細胞分析：早期WBC總數一般正常，NEU%可增高。隨著疾病進展，WBC總數增高，NEU%增高，LYM%比例下降，PLT減少，HgB下降。血生化：血ALB下降，血Na下降，CK、ALT、AST、LDH、Pct、Scr

升高。文獻報道，入院當天在47例MERS-CoV感染患者中：血常規：中性粒細胞和單核細胞計數正常占91%、血小板下降者占36%、

淋巴細胞減少者占34%、淋巴細胞增加者占11%。

肝功：LDH升高者占49%

AST升高者占15%

ALT升高者占11%其余肝功能指標均在正常值范圍入院時患者血培養或呼吸道分泌物培養細菌、真菌、病毒檢測均為陰性新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第40頁!

影像學：X線胸片：雙肺片狀或團塊浸潤影；胸部CT：肺內局灶實變伴支氣管征和磨玻璃樣改變。一名60歲的沙特籍男性患者，發熱、咳嗽、咳痰、氣短7天后就診，收治入院。A入院當天的胸部X線片B入院第二天的X線片新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第41頁!診斷新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第42頁!臨床診斷：臨床診斷病例1．滿足疑似病例標準，僅有實驗室陽性篩查結果

（如僅呈單靶標PCR或單份血清抗體陽性）的患

者。2．滿足疑似病例標準，因僅有單份采集或處理不

當的標本而導致實驗室檢測結果陰性或無法判

斷結果的患者。衛生計生委：中東呼吸綜合征病例診療方案（2013年第1版）新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第43頁!WHO診

斷WHO2013.7.3最新更新的診斷標準Confirmedcase需要符合實驗室確診標準，即至少檢測出兩個MERS-CoVRNA的特定序列ProbablecaseThreebinationsofclinical,epidemiologicalandlaboratorycriteriacandefineaprobablecase新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第44頁!治療新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第45頁!（一）輕癥患者的治療一般治療與監測臥床休息、氧療、血氧監測、注意、血尿常規、血生化、水電解質平衡、胸部影像等。抗病毒治療：目前尚無明確有效的抗中東呼吸綜合征冠狀病毒藥物。體外試驗表明，干擾素-α

具有一定抗病毒作用。抗菌藥物治療：避免盲目或不恰當使用抗菌藥物。僅在繼發細菌感染時應用，多選廣譜抗生素，覆蓋一般社區獲得性細菌和非典型病原體。新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第46頁!(C)干擾素可以有效降低HCoV-EMC在HAE中的拷貝數干擾素的應用(A)HAE培養基中的新型冠狀病毒對干擾素類藥物治療反應迅速

新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第47頁!WHO關于嚴重急性呼吸道感染的指南由于對MERS-CoV研究有限，目前沒有針對性的抗病毒藥物

預防或者治療MERS-CoV感染。WHO指南主要的宗旨為

指導臨床醫生對ARDS或膿毒癥以及其他并發癥的管理指南包括4個部分:針對嚴重急性呼吸系統感染(severeacuterespiratoryinfection,SARI)的早期管理針對病情惡化的急性呼吸窘迫或ARDS患者的管理針對病情惡化的膿毒癥患者的管理加強對重癥患者的管理，預防并發癥WHO.Clinicalmanagementofsevereacuterespiratoryinfectionswhennovelcoronavirusissuspected:W/csr/disease/coronavirus_infections/InterimGuidance_ClinicalManagement_NovelCoronavirus_11Feb13u.pdf新-中東呼吸綜合征診治共55頁，您現在瀏覽的是第48頁!6.UseconservativefluidmanagementinpatientswithSARIwhenthereisnoevidenceofshock.7.Donotgivehigh-dosesystemiccorticosteroidsorotheradjunctivetherapiesforviralpneumonitisoutsidethecontextofclinicaltrials.

SARI病人長時間大劑量使用糖皮質激素可以引起嚴重的不良反應，包括機會性

感染、新的健康保健相關性感染等。8.CloselymonitorpatientswithSARIforsignsofclinicaldeterioration,suchassevererespiratorydistress/respiratoryfailureortissuehypoperfusion