1、烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑商品名：歐樂欣英文名：Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation【成份】 本品為復方制劑，其活性成份為烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅?；钚猿煞荩簽趺冷邃@?；瘜W名稱：1-2-（芐氧基）乙基-4-（羥基二苯甲基）-1-氮陽離子雙環222溴辛烷。化學結構式：分子式：C29H34NO2Br。分子量：508.5活性成份：三苯乙酸維蘭特羅?；瘜W名稱：三苯基乙酸-4-（1R）-2-（6-2-（2,6-二氯芐 基）氧基乙氧基己基）氨基-1-羥乙基-2-（羥甲基）苯酚?；瘜W結構式：分子式:C24

2、H33CI2NO5C20H16O2 分子量：774.8。輔料：乳糖（C12H22O11 H2O）、 硬脂酸鎂?！拘誀睢?本品為多劑量粉吸入劑，烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條鋁 箔條內，置藥粉吸入器（易納器ELLIPTA、中，泡囊中的內容物為白色粉末?！具m應癥】本品具有長效支氣管擴張作用，適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的長期維持治療，一 日一次用于緩解COPD患者的癥狀。【規格】烏美溴銨（以烏美銨計）62.5舊與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計）25舊【用法用量】用法：本品僅用于經口吸入。成人推薦劑量是每次吸入本品62.5兩/25凹,每日一次。本品應在每天同一時間給藥， 每

3、日一次，以維持支氣管擴張作用。最大劑量是每次吸入本品62.5凹/25凹，每日一次。兒童及青少年：本品不適用于兒童及青少年。 老年患者：年齡超過65歲的患者無需調整劑量（參見【藥代動力學】）。 腎功能不全患者：腎功能不全患者無需調整劑量（參見【藥代動力學】）。 肝功能不全患者：輕度或中度肝功能不全患者無需調整劑量。尚未在重度肝功能不全患 者中對本品用藥進行研究，應慎用（參見【藥代動力學】）。【不良反應】安全性概要：最常報告的烏美溴銨/維蘭特羅的不良反應是鼻咽炎（9%）。 不良反應列表匯總：臨床試驗數據：本品的安全性概況是基于其臨床開發項目，來自包 括 6855 名 COPD 患者的烏美溴銨/維蘭

4、特羅和單個活性成分臨床研究項目的安全性數據。 該項目包括在為期 24 周或更長時間 III 期臨床研究中接受每日一次烏美溴銨/維蘭特羅的 2354名患者，其中1296名在為期24周研究中接受了治療劑量62.5舊/25舊，832名患者 在為期24周研究中接受了較高劑量125舊/25舊，226名患者在為期12個月研究中接受了 125|jg/25|jg 治療。非出口國的其他國家說明書中列出的臨床試驗中其他不良反應包括：下呼吸道感染、頸 痛、肢體疼痛、背痛、胸痛、腹瀉、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、嘔吐、胸部 肌肉骨骼疼痛、胸部不適、乏力、室性期外收縮、心肌梗死、瘙癢和結膜炎；關節痛、惡心、

5、眩暈、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。上市后安全性信息IB貴上序噸道飆MM常巴常見:.宀罕見Ml不常見禁忌】 對本品中活性成分或任一輔料過敏的患者禁用。 嚴重乳蛋白過敏的患者禁用。 【注意事項】 哮喘：尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和療效。本品禁用于治療哮喘。 疾病惡化和急性發作：在 COPD 急速惡化或出現可能危及生命的發作期間不得啟用本品。尚未在COPD急速惡化的受試者中研究本品，此類患者不適于使用本品。 本品禁用于緩解急性癥狀，即作為支氣管痙攣急性發作的補救治療。本品尚無用于緩解 急性癥狀的相關研究，且該情況下不得使用額外的劑量。如出現急性癥狀，應給予吸入性短 效B2-激動劑進

6、行治療。曾定期（如一日四次）口服或吸入短效B2-激動劑的患者在開始接受本品治療時，應停 用這些藥物，僅在需要緩解急性呼吸道癥狀時方可使用。當開處本品時，醫療保健提供者應 同時向患者開處一種吸入性短效B2-激動劑并指導其用藥。如果患者使用吸入性短效B2-激 動劑的次數增加可能意味著疾病惡化，需及時進行醫藥治療。COPD可在數小時內急速惡化，或在數日內甚至更長時間內緩慢惡化。如果本品無法繼 續控制支氣管狹窄癥狀；患者的吸入性短效B2-激動劑失效；或患者使用短效B2-激動劑的 次數多于以往，這均可能意味著疾病惡化。此時應立即重新評估患者并開始COPD治療。此 情況下不適宜將本品的日劑量增至推薦劑量以

7、上。過量使用本品及與其它長效B2-激動劑合用：本品的用藥頻率和劑量不得超過推薦值， 本品不得與其它含LABA的藥物（可能導致藥物過量）合用。曾有關于過度使用吸入性擬交 感神經藥物所致的臨床顯著的心血管影響和死亡的報告。使用本品的患者不得出于任何原因 合用另一種含LABA的藥物（如沙美特羅、富馬酸福莫特羅、酒石酸阿福特羅、茚達特羅）。與強效細胞色素 P4503A4 抑制劑的相互作用：本品與長期使用的酮康唑和其它已知的 強效細胞色素P4503A4 （CYP3A4）抑制劑（如利托那韋、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韋、 伊曲康唑、洛匹那韋、奈法唑酮、奈非那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）

8、合用時需謹慎，因為可能會增加心血管不良反應（參見【藥物相互作用】）。矛盾性支氣管痙攣：與其它吸入性藥物相同，本品能夠引起矛盾性支氣管痙攣，從而危 及生命。如果在吸入本品后出現矛盾性支氣管痙攣，應立即使用吸入性短效支氣管擴張劑治 療；立即停用本品并采取其它療法。過敏反應：在吸入本品后可能會發生過敏反應，如速發過敏反應、血管性水腫、皮疹和 蕁麻疹。如果出現上述癥狀，應停用本品。重度牛奶蛋白過敏患者在吸入其它含乳糖的粉劑 后曾報告了過敏反應；因此，重度牛奶蛋白過敏者禁用本品。心血管影響：與其它B2-激動劑一樣，維蘭特羅可引起部分患者出現臨床顯著的心血管 影響，測量表現為脈率、舒張壓和收縮壓增加，或癥

9、狀加重。如果出現此類影響，應停用本 品。此外，曾有關于B-激動劑引起心電圖變化（如T波扁平、QTc間期延長、ST段下移） 的報告，但尚不清楚這些影響的臨床意義。故心血管疾?。ㄓ绕涫怯泄跔顒用}功能不全、心律失常和高血壓）的患者應慎用本品。 合并疾?。罕酒酚袛M交感胺類藥物樣作用，故有驚厥性疾病、甲狀腺功能亢進以及對擬 交感胺類藥物反應敏感的患者應慎用本品。曾在靜脈注射相關超-腎上腺素受體激動劑沙丁 胺醇后報告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。閉角型青光眼惡化：閉角型青光眼患者應慎用本品。醫師和患者均應警惕急性閉角型青 光眼的體征和癥狀（如眼睛疼痛或不適、視物模糊、與結膜充血所致紅眼病相關的視物光暈 或有

10、色影像、角膜水腫）。如果患者出現上述任一體征或癥狀，應立即咨詢醫師。尿潴留惡化：尿潴留患者應慎用本品。醫師和患者均應警惕尿潴留的體征和癥狀（如排 尿困難、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱頸梗阻的患者。如果患者出現上述任一體 征或癥狀，應立即咨詢醫師。血鉀過少和高血糖癥：B-腎上腺素能激動劑可能通過細胞內分流引起部分患者出現顯 著的血鉀過少，從而產生潛在的不良心血管影響。血清鉀離子的減少通常為一過性的，無需 給予補充劑。B-激動劑可能會使某些患者出現一過性的高血糖癥。在4項為期6個月的臨 床試驗中對本品進行了評估，未發現本品對COPD受試者血糖或血鉀的治療作用。對駕駛和機械操作能力的影響：烏

11、美溴銨/維蘭特羅對駕駛或機械操作能力沒有影響或 其影響可以忽略?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】 孕婦：尚無孕婦使用烏美溴銨/維蘭特羅的數據。動物研究表明，給予維蘭特羅暴露后 的生殖毒性沒有臨床相關性（參見【藥理毒理】）。妊娠期內不宜使用烏美溴銨/維蘭特羅，除非藥物對母親的預期獲益超過對胎兒的潛在 危險。哺乳：未知烏美溴銨或維蘭特羅是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以檢測到其 他B2腎上腺素受體激動劑。不能排除其對新生丿L/嬰兒的風險。決定是否停止哺乳或者停用 烏美溴銨/維蘭特羅治療時，必須考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對母親的獲益。生育力 ：尚無烏美溴銨/維蘭特羅對人生育力影響的數據。動物研究表明

12、，烏美溴銨或 維蘭特羅對生育力沒有影響?！緝和盟帯績和帽酒贰Ｉ形丛趦嚎苹颊咧薪⒈酒返陌踩院童熜?。 【老年患者用藥】參見【用法用量】【藥物過量】烏美溴銨/維蘭特羅過量可能產生單一成分作用引起的癥狀和體征，與已 知的吸入性毒蕈堿受體拮抗劑的不良反應（如，口干、視覺調節障礙和心動過速）或者其他 B2腎上腺素受體激動劑過量的不良反應（如，心律不齊、震顫、頭痛、心悸、惡心、高血糖 和低鉀血癥）相符。如果發生藥物過量，必要時應對患者進行支持性治療和適當的監護?！舅幚矶纠怼?藥理作用：本品為烏美溴銨與維蘭特羅組成的復方制劑。烏美溴銨是長效毒蕈堿受體拮 抗劑，主要通過競爭性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌

13、上 M3 型毒蕈堿受體的結合而發揮支 氣管擴張作用。維蘭特羅是選擇性長效B2腎上腺素受體激動劑，對細胞內腺苷酸環化酶有活化作用， 該酶可催化ATP轉化為環狀-3,5-磷酸腺苷（cAMP）從而升高CAMP水平，松弛支氣管平 滑肌并抑制細胞（尤其是肥大細胞）釋放速發型超敏反應介質。烏美溴銨遺傳毒性:Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體內大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：試驗劑量下未發現烏美溴銨對大鼠生育力的不良影響。大鼠皮下注射給予烏 美溴銨180|jg/kg/天（大鼠體內暴露量約為臨床推薦劑量62.5舊下人體暴露量的80倍）可 引起母體體重增加、攝食量降低以及胎仔斷奶前體重輕微下降，未發現給

14、藥相關的圍產期毒 性。烏美溴銨可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。致癌性：2年致癌性試驗中，大鼠、小鼠分別吸入給予烏美溴銨137和295/200|jg/kg/ 天（雄性/雌性）（暴露量約為成人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20倍和25/20倍），未 見與治療相關的腫瘤發生率增加。維蘭特羅遺傳毒性:Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎細胞轉化試驗、程序外DNA合成試驗、體 內大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗結果不明確。生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入給予維蘭特羅，最高劑量為31500和37100|jg/kg/天（按成年人體表面積計算約為臨床推薦劑量的12000 和 14500倍），未發

15、現對生育力的顯著 影響。兔吸入給予維蘭特羅（給藥劑量下暴露量約為人臨床暴露量的6倍）可引起與其它B2 受體激動劑相似的胚胎-胎仔毒性反應，如腭裂、眼瞼裂、胸骨融合和四肢彎曲/旋轉障礙。母兔吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別為5740或300|jg/kg/天（暴露 量約為臨床推薦吸入劑量下人體暴露量的450倍）可引起胚胎脊椎椎體和掌骨骨化不全。兔 皮下注射給予維蘭特羅（暴露量約為臨床劑量22|jg下人體暴露量的36倍）未觀察到給藥 相關異常反應。未觀察到維蘭特羅對大鼠的胚胎 -胎仔生殖毒性。大鼠經口給予維蘭特羅 10000|jg/kg/天（按體表面積計算約為人臨床最大推薦劑量的3900倍）未觀

16、察到對圍產期 和仔鼠出生后發育的顯著影響。維蘭特羅是否泌入人乳汁尚不明確，但人乳汁中曾檢測到其 他B2受體激動劑。致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，雌性吸入給予維蘭特羅29500|jg/kg/天（暴露量為人 臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的 7800倍）可引起卵巢間質管狀腺瘤發生率增加，吸入給 予615|jg/kg/天劑量下（暴露量為人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的210倍）未見致癌性。 大鼠2年致癌性試驗中，雌性吸入給予維蘭特羅，劑量大于等于84.4g/kg/天（暴露量大于 等于人臨床最大推薦吸入劑量下暴露量的20 倍）時可引起卵巢系膜平滑肌瘤顯著增加，并 可縮短垂體腫瘤潛伏期。吸入劑量為10.5

17、g/kg/天（暴露量約為人臨床最大推薦吸入劑量下 暴露量的1倍）時未見致癌性。維蘭特羅對嚙齒類動物的致癌性與以前對其他B腎上腺素 能受體激動劑藥物報道相似。復方研究與單獨給藥相比，烏美溴銨和維蘭特羅聯合吸入給藥的單藥全身暴露量（AUC和Cmax） 相似或較低。未觀察到復方中單藥對其他成分暴露量的增加效應。烏美溴銨和維蘭特羅聯合給藥毒性試驗包括：大鼠和犬4周、犬13 周重復吸入給藥毒 性以及靜脈給藥心血管毒性試驗。與單藥相比，大鼠和犬4周毒性試驗未發現新的毒性，大 鼠上呼吸道觀察到中度刺激加重效應。13 周聯合給藥對犬心血管的作用與維蘭特羅單藥相 似,為B2-受體激動劑藥理作用相關的反射性心動過

18、速和外周血管擴張。鏡下可觀察到犬喉 粘膜混合性炎性細胞浸潤，推測與給藥局部刺激性有關。以上重復給藥毒性試驗中，與單藥 相比，聯合給藥未觀察到全身暴露量的升高?！舅幋鷦恿W】當通過吸入途徑聯合使用烏美溴銨和維蘭特羅時，各組分的藥代動力學與各活性物質單 獨給藥時觀察到的藥代動力學相似。因此，可單獨考慮各組分的藥動力學。吸收：烏美溴銨健康受試者吸入烏美溴銨后，515分鐘時達到Cmax。吸入的烏美溴銨的絕對生物利 用度平均為劑量的13%，經口腔吸收的可忽略不計。多次吸入烏美溴銨后，710天內達到 穩態，蓄積1.51.8 倍。維蘭特羅：健康受試者吸入給予維蘭特羅后，515分鐘時出現Cmax。吸入的維蘭特

19、 羅的絕對生物利用度為27%，經口腔吸收的可忽略不計。多次吸入維蘭特羅后，6天內達到 穩態，蓄積最高為 2.4 倍。分布：烏美溴銨健康受試者靜脈給藥后，平均分布容積為86升。體外人血漿蛋白結合率平均為89%。維蘭特羅：健康受試者靜脈給藥后，穩態時的平均分布容積為165升。體外人血漿蛋白 結合率平均為 94%。生物轉化：烏美溴銨體外研究表明，烏美溴銨主要通過細胞色素P4502D6 （CYP2D6）代謝并且是P-糖蛋白 （P-gp）轉運體的底物。烏美溴銨的主要代謝途徑是氧化（羥基化、O-脫烷基），然后結合 （葡萄苷酸化等），產生一系列藥理學活性降低或尚未確定藥理學活性的代謝產物。代謝產 物的全身暴

20、露量低。維蘭特羅：體外研究表明，維蘭特羅主要通過細胞色素P4503A4 （CYP3A4）代謝并且 是P-gp轉運體的底物。維蘭特羅的主要代謝途徑是O-脫烷基產生一系列B1和縈腎上腺 素受體激動劑活性明顯降低的代謝產物。在一項放射標記的人體研究中，經口給予維蘭特羅 后的血漿代謝特征符合高首過效應。代謝產物的全身暴露量低。消除：烏美溴銨靜脈給藥后的血漿清除率為 151 升/小時。靜脈給藥后，所給放射標記劑量的大約 58% （或者回收的放射活性的73%）在給藥后192小時通過糞便排泄。給藥后168小時，尿液中 的排泄量占所給放射標記劑量的22%（所回收放射活性的27%）。靜脈給藥后，藥物相關物質 通

21、過糞便排泄，表明烏美溴銨可以分泌至膽汁中。健康男性志愿者經口給藥后，直至給藥后 168 小時總放射活性主要通過糞便排泄（所給放射標記劑量的 92%或者所回收放射活性的 99%）。不足1%的經口所給劑量（回收放射活性的1%）通過尿液排泄，表明經口給藥后的吸 收可忽略。健康受試者吸入給藥10天后，烏美溴銨的血漿消除半衰期平均為19小時，穩態 時3% 4%的原型物在尿液中排泄。維蘭特羅：靜脈給藥后，維蘭特羅的血漿清除率為108 升/小時。經口給予放射標記的 維蘭特羅后，質量平衡顯示 70%的放射標記在尿液中，30%在糞便中。維蘭特羅的消除主要 是通過代謝作用，然后代謝產物通過尿液和糞便排泄。吸入給藥

22、10天后，維蘭特羅的血漿消除半 衰期平均為11小時。在特殊的健康受試者或患者中的特征老年人：群體藥代動力學分析表明，65 歲及以上 COPD 患者與小于 65 歲的 COPD 患 者的烏美溴銨和維蘭特羅的藥代動力學相似。腎功能不全：給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的2 倍，維蘭特羅劑 量為推薦劑量）后，重度腎功能不全患者體內沒有烏美溴銨或維蘭特羅全身暴露Cmax和 AUC）增加的證據，并且沒有重度腎功能不全患者的蛋白結合較健康受試者有所改變的證據。肝功能不全：給予烏美溴銨/維蘭特羅（烏美溴銨劑量為推薦劑量的2 倍，維蘭特羅劑 量為推薦劑量）后，中度肝功能不全患者（Child-Pu

23、ghB類）體內沒有烏美溴銨或維蘭特羅 全身暴露（Cmax和AUC）增加的證據，并且沒有中度肝功能不全患者的蛋白結合較健康受 試者有所改變的證據。沒有在重度肝功能不全患者中對烏美溴銨/維蘭特羅進行評價。其他特殊群體：群體藥代動力學分析表明，無需根據年齡、種族、性別、吸入性糖皮質 激素使用或體重調整烏美溴銨或維蘭特羅的劑量。在CYP2D6弱代謝者中進行的一項研究表 明，沒有CYP2D6遺傳多態性對烏美溴銨的全身暴露有臨床明顯影響的證據?！舅幬锵嗷プ饔谩緽腎上腺素受體阻滯劑：含有B腎上腺素受體阻滯劑的藥品可能減弱或拮抗超腎上腺素 受體激動劑（如維蘭特羅）的作用。應避免同時使用非選擇性或選擇性B腎上腺

24、素受體阻滯 劑，除非有強有力的合并用藥理由?；诖x和轉運體的相互作用：維蘭特羅是細胞色素P450 3A4 （CYP3A4）的底物。合 并使用強效CYP3A4抑制劑（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋、泰利霉素）也 許會抑制維蘭特羅的代謝并增加其全身暴露量。健康受試者合用酮康唑（400 mg）可使維 蘭特羅的平均AUC（0-t）和Cmax分別增加65%和22%。維蘭特羅暴露量的增加與B-腎上腺素 受體激動劑相關的對心率、血鉀或QT間期（用Fridericia法校正）的全身作用增加無關。烏 美溴銨/維蘭特羅與酮康唑或其他已知的強效CYP3A4抑制劑合用時應謹慎，因為有可能增 加維蘭特羅的全身暴露量，使得發生不良反應的可能性增加。維拉帕米（一種中效CYP3A4抑制劑）對維蘭特羅的藥代動力學沒有顯著影響烏美溴銨是細胞色素P450 2D