1、線粒體腦肌病診療指南【概述】線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathies)是由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突變，或核基因(nuclear gene)或核DNA(nuclear DNA，nDNA)改變所致的線粒體呼吸鏈功能障礙的一組疾病，該組疾病累及身體多種系統。需高能量供應的器官最易受累，如中樞神經系統和骨骼肌，其次為心、胃腸道、肝、腎等器官。常見的綜合征和名稱縮寫如下：1KSS KearnsSayre綜合征。2MELAS 線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(mitochon drialencephalomyopathy，

2、lactic acidosis and strokelike episodes)。3MERRF肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維(myoclonic epilepsy with raggedred fibers)。4MNGIE或MEPOP線粒體周圍神經病、胃腸型腦病(mitOchondrialneuropathy gastrointestinal encephalopathy)，或稱線粒體腦肌病伴多發周圍神經病、眼肌麻痹和假性腸梗阻(mitochondrial neuropathy gastrointestinalencephalopathy with polyneuropathy ophthalrnop

3、legia and pseudo一0b struction)。5NARP 周圍神經病、共濟失調、色素變性視網膜炎(neurOpathyataxia and retinitis pigmentosa)。6Leber遺傳性視神經病(1ebers hereditary optic neuropathy，LHON)。7PEO進行性眼外肌麻痹(progressive external ophthalmoplegia)。【臨床表現】(一)一般情況發病年齡：1嬰兒腦病、Leigh病。2兒童MELAS，MERRF，KSS，Leigh病，肌病和心肌病。3成人PEO，中樞神經系統。(二)中樞神經系統1共濟失調ME

4、LAS，MERRF，NARP。2癲癇發作MELAS，MERRF，肌陣攣癲癇。3運動疾病。4肌陣攣MERRF。5肌緊張障礙MELAS，Leber病，耳聾一肌緊張障礙。6脊髓痙攣狀態的肌張力障礙(spastic dystonia)。7偏頭痛樣發作MELAS，肌病。8認知功能障礙(1)紋狀體壞死：Leigh病。(2)智能低下：Leigtl病。(3)精神運動衰退：MEIAS，KSS，嬰兒腦病。(4)癡呆：MEIAS，MERRF，KSS，PEo。9發作性腦病(卒中樣發作) MELAS，MERRF，肌病，Leigh病。(三)肌病1肌無力。2橫紋肌溶解癥隱形遺傳綜合征。3疲乏和運動耐受不能 PEO于休息時可

5、伴有血清乳酸水平增高。(四)多發性神經病1mtDNA NARP，MERRF，肌病+糖尿病。 2常染色體感覺性共濟失調，Alpers病。(五)自主神經功能障礙(MNGIE)(六)眼科病變1眼肌麻痹和上瞼下垂(眼外肌受累) KSS，PEO，MNGIE，MELAS(罕見)。2視覺喪失(1)皮質：MELAS (2)色素視網膜病：KSS，NARP，MNGIE，Leigh病，MELAS。(3)視神經病：Leber病，NARP，Leigh病。(4)白內障。(七)耳聾KSS，其他。(八)全身其他系統1身材矮小 MELAS，MERRF，KeamsSayre。2糖尿病。3心臟病(1)傳導阻滯：KSS。(2)心肌病

6、。4胃腸道和肝疾病(1)假性腸梗阻(pseudoobstruction)：MELAS，軟骨一毛發發育不良。(2)肝功能衰竭：嬰兒型。(3)肝腦綜合征。(4)肝性腦病。(5)Alpers病。5新生物嗜絡細胞瘤、平滑肌瘤病(leiomyomatosis)、腎細胞癌和B淋巴瘤。6其他 乳酸酸中毒、發作性惡心和嘔吐、甲狀旁腺功能低下、近端腎單位功能障礙、腎小球腎病、全血細胞減少、胰腺外分泌功能障礙和精神疾患，特別是抑郁癥。【常見的線粒體腦肌病綜合征】 (一)伴進行性眼外肌麻痹(PEO)的線粒體病 PE0的主要臨床表現有慢性進行性眼外肌麻痹，瞼下垂伴或不伴肢體無力，也可伴發神經系統和其他系統的臨床癥狀及

7、化驗室異常，呈散發性。其中典型形式是KearnsSayre綜合征。1KearnsSayre綜合征(KSS) 由固定的三聯癥組成，即 20歲以前發病、慢性進行性眼肌麻痹和色素視網膜病。此外，還必須具備下列癥狀之一：心臟傳導阻滯(常需起搏器)、小腦I生共濟失調或腦脊液蛋白含量超過100mgL。RRF幾乎見于所有的病例。血和腦脊液乳酸和丙酮酸含量增高，但無癥狀。一些患者有原發性甲狀旁腺功能低下。尸檢所有病例能發現腦海綿狀變性，與之相當，在CT或MRI上可見白質性腦病和基底節鈣化。心臟瘓患可造成猝死，起搏器可延長生命。糖尿病合并腦病可造成發作性昏迷。輔酶Q可逆轉某些心電圖異常。2線粒體周圍神經病、胃腸

8、型腦病(MNGIE) 也稱作線粒體腦肌病伴多發性周圍神經病、眼肌麻痹和假性腸梗阻(MEPOP)。MNGIE見于兒童期，臨床表現為終生營養吸收障礙，后期可出現胃腸道假性梗阻和營養不良。PEO幾乎見于所有的患者，另一特征癥狀是感覺運動性多發性神經炎，部分患眷學習不良和難以勝任工作。(二)無眼肌麻痹多系統神經系綜合征1線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(MELAS) 常于40歲以前發病，兒童期和青少年期發病最多，臨床表現有癲癇發作、卒中樣發作及其造成的亞急性腦功能障礙，可致精神衰退和癡呆、間發嘔吐、乳酸酸中毒及近端肌無力性肌病等其他異常。CT和MRI顯示病變范圍和主要腦血管分布區不一致，故此梗死和局

9、部代謝疾患有關。10的病例可見KSS特征性癥狀。MELAS呈母系遺傳。2肌陣攣癲癇伴RRF(MERRF) 臨床表現特征是兒童期或青少年期發病的肌陣攣、小腦性共濟失調、肌陣攣樣癲癇發作和線粒體肌病，及其他線粒體腦肌病常見的神經系統和化驗室異常。同MELAS和LHON一樣，母系親屬中可無癥狀或只有部分臨床綜合征，如馬頸圈樣分布的脂肪瘤和心血管疾病。CT和MRI可表現為小腦萎縮，也可呈現白質腦病。尸檢發覡類似Friedreich共濟失調，并有海綿狀變性的成分。3周圍神經病、共濟失調、色素變性視網膜炎(NARP)和母系遺傳的Leigh病NARP的臨床特征為近端肌無力、感覺性周圍神經病、發育遲緩、共濟失

10、調、癲癇發作、癡呆和色素變性視網膜炎。NARP為母系遺傳。母系遺傳的Leigh病也有和NARP相同的突變。但是多數Leigh綜合征是由核DNA突變所致。所以該綜合征可呈常染色體隱性性連鎖或母系遺傳。成年病例多為散發。嬰兒病例可于生后數月或嬰兒早期發病，喂食困難、哭聲微弱、呼吸困難是早期癥狀。隨后可出現聽力障礙、共濟失調、肢體無力、智力衰退，腦干功能障礙和癲癇發作，眼球震顫很常見。年長發病患眷可有PEO肌緊張不全或共濟失調，年幼患者的多于嬰兒或兒童期死亡，伴有NARP的患者多于1歲前死亡，偶有存活至30歲以前的病例。4Leber遺傳性視神經病(LHON) 主要臨床表現為無痛性、亞急性雙側視力喪失

11、，伴中央盲點、色盲和視神經萎縮。臨床表現和其他線粒本疾病很少有相似之處，最早是因母系遺傳而分類為線粒體病的。多數病例不伴有中樞和周圍神經病損。極少數病例可伴發臨床或MRI陽性的其他沖經系統表現，伴發Charcot-Marie-Tooth綜合征亦有報道。平均發病年齡23歲(660歲)。男性多于女性(4：1)。特殊的mtDNA突變可產生很多臨床變異，如LHON附加肌緊張不全、亞急性視神經病和脊髓病。(三)mtDNA突變的全身系統綜合征身體所有組織皆依賴氧化磷酸化代謝，所以皆可受rntDNA突變的影響。雖多數綜合征以神經系統損害為主要表現，但亦有以其他系統損害為主的綜合征。患者多因非神經系統癥狀就診

12、，故熟悉其他系統的表現頗具重要性。眼肌麻痹最常見，事實上從眼瞼、角膜、眼外肌到枕葉皮質整個視軸皆可受累。心臟受累也極普遍，且多為致命性損害，包括心肌病、傳導障礙和阻滯、Wolff-Parkinson-White綜合征和高血壓。內分泌障礙也很常見，糖尿病發生率最高，因胰島細胞代謝異常活躍，故最易受氧化磷酸化紊亂的影響，臨床上常合并感覺神經性耳聾。胃腸道表現為假性腸梗阻、肝病和體重減輕。腎病的突出表現是一型非選擇性遠端腎單位疾患，并伴有氨基酸尿、磷酸尿和糖尿，與Fanconi綜合征類似。乳酸酸中毒和酸堿平衡紊亂或腎小球病，是患者就診腎臟科的常見原因。Pearson綜合征是胰腺外分泌功能障礙為主的疾

13、患，表現為臟高鐵紅細胞低增殖貧血、全血細胞減少和脾纖維化及萎縮。其他形式的成高鐵紅細胞貧血，再生障礙性貧血也和遺傳與獲得性rntDNA突變有關。多發性脂肪瘤其胸部有馬頸圈樣特征性分布，是核苷酸8344位點的mtDNA突變。突出的肺表現是Leigh病和MERRF重癥病例的中樞換氣異常。精神障礙特別是抑郁癥可伴發于mtDNA的多發減失。在低鉀周期性癱瘓和復發性肌球蛋白尿患者也發現多發mtDNA減失。外因也可引起mtDNA突變，例如抗病毒藥齊多夫定(zidovudine)可造成肌肉mtDNA減失，而出現獲得性線粒體肌病。【診斷要點】(一)臨床特點診斷依靠特征的臨床表現、母系遺傳史，并輔以相應的化驗室

14、、病理組織學和肌肉生化酶分析或復合體測定等。(二)輔助檢查線粒體腦肌病不同的綜合征可合并的化驗室檢查異常(以發生多寡為序)：骨骼肌活檢中RRF，血清和腦脊液中乳酸水平增高，肌電圖肌性電位改變，神經傳導可見軸突性和脫髓鞘勝神經病。聽力圖檢查示感覺神經性耳聾，基底節鈣化或MRI局限性信號異常，磷一31磁共振光譜學異常，生化檢查中氧化磷酸化過程缺陷及分子遺傳學中mtDNA突變的證據。臨床常用的輔助化驗室和影像學檢查有：1乳酸和丙酮酸(1actate&pyruvate) 動脈血和靜脈血皆增高，血漿正常時腦脊液即可出現異常。乳酸丙酮酸比率：高(50：1)時提示呼吸鏈代謝阻斷，正常兒童一般較高。休息時乳酸

15、高多見于PEO，純PE0罕見，提示可有疲乏癥狀。運動后乳酸和丙酮酸更增高。正常時不能排除線粒體病，例如NARP和MILS。2血清CK正常時可輕度增高。增高可見于PEO和上瞼下垂，肌無力。極高見于線粒體DNA損耗。3肌肉活檢果莫里三色染色(Gomori trichroiile stain)于s5的病例可見RRF，多見于MELAS、MERRF、KSS和交叉型。RRF代表肌纖維膜的異常線粒體增殖。陰性肌肉活檢不能排除線粒體病。4神經影像學常見的表現有：(1)Leigh病：雙側殼核、蒼白球和尾狀核高信號。(2)MELAS：后大腦半球卒中樣病變，基底節鈣化。(3)KSS：中央白質彌散性改變，基底節鈣化。

16、(三)鑒別診斷因線粒體腦肌病臨床表現的多樣性，應與有相似臨床表現的疾病鑒別，如進行性眼外肌麻痹者應與眼肌型進行性肌營養不良鑒別；肌病應與進行性肌營養不良、脂質累積病等鑒別；腦肌病的MERRF、MELAS與腦血管疾病、肌陣攣癲癇、脊髓共濟失調等鑒別，有鑒別價值的有身材矮小、智力遲鈍、乳酸性酸中毒癥、RRF。【治療方案及原則】本病無特效治療。一般予以支持和對癥治療，大劑量維生素特別是B1和B2、細胞色素C、L肉堿(L-carnitine)、輔酶Q和艾地苯醌(idebenone)均可試用。可試用需氧訓練(aerobic training)，以增加運動酎受和降低血清乳酸水平，MELAS患者可試用二氯乙

17、酸鹽(dichloroacetate)。228 臨床診療指南神經病學分冊經他人輕觸而終止。睡眠麻痹和入睡前幻覺皆發生在睡眠開始REM期，這丙個癥狀定義為輔助癥狀，與猝倒癥和過度嗜睡一起稱為發作性睡病的四聯癥。5其他癥狀 (1)遺忘。(2)自動行為(automatic behavior)：系未察覺有嗜睡時的自動行為，表現為不適當的活動和對突然的環境改變呈調節不良。(3)上瞼下垂，視物模糊和復視。 (4)夜眠中斷，伴經常覺醒。(二)發病年齡和病程最常發生在1020歲，高峰在14歲左右。平均發病年齡為234歲或244歲。猝倒發作、入睡前幻覺和睡眠麻痹，隨時間的推移而頻率逐漸減少。然而，白天的過度嗜睡

18、持續終生。(三)合并癥由于嗜睡和猝倒能在任何情況下發生，故可造成意外事故，特別是在開車、操作危險設備時，可發生在家中，也可發生在常規職業工作中。嗜睡的嚴重社會后果可導致婚姻不合，或喪失工作；青年人更可造成學習和教育困難，喪失接受高等教育的機會。【診斷要點】(一)多導睡眠記錄圖(polysomnography，PSG)白天記錄表現為睡眠潛伏期縮短，少于10分鐘，以及睡眠開始REM期有特征表現。整夜PSG顯示短于10分鐘的睡眠潛伏朝和睡眠開始的REM期(sleeponset REM periods，SOREMPs)，定義為REM在睡眠于F始后20分鐘內出現。SoREMPs常伴有入睡幻覺或睡眠麻痹。

19、整夜PSG表現為睡眠工期數量增加，正常睡眠相紊亂，伴頻繁覺醒。多導睡眠潛伏期試驗(multiple sleep 1atency test：MSLT)能客觀地測定過度嗜睡，多數患者能表明存有SOREMPs。少于10分鐘的睡眠潛伏期，典型是低于5分鐘，以及出現2個或更多的SoREMPs，見于大多數患者。為正確地解釋PSG發現，PSG記錄必須按下列情況完成：1患者必須至少15天不服用影響睡眠的藥物(特別是REM)。2睡眠覺醒時間表(sleepwake schedule)必須至少7天時閉的標準化。3夜間PSG必須在記錄MSLT的前一夜完成，旨在排除有和發作性睡病類似診斷表現的其他睡眠疾病，諸如周期性肢

20、體運動疾病和中樞性睡眠呼吸暫停綜合征。因為這些疾病也發生在發作性睡病患者，這會使得診斷發作性睡病發生困難。(二)其他化驗室檢查1EEG常規白天EEG特征是持續嗜睡，患者可能知道或否認。睜眼能產生彌散性alpha活動，稱作“反常alpha反應”(paradoxical alpha response)2HLA分型(HLA typing) HLADR2和DQl陽性；HLA的DQBl*0602陽性。3下丘腦素(hypocretin)或稱(orexill-A and-B) 腦脊液中的水平下降。(三)診斷標準1發作性睡病的診斷標準(表131)表13-1發作性睡病的診斷標準A患者主訴過度嗜睡或突然肌肉無力B

21、幾乎是每天皆出現的反復白天打盹或瞌睡發作，持續至少3個月C在伴隨強烈的情緒激動時，雙側維持姿勢的肌肉張力突然喪失(猝倒癥)D伴隨癥狀： (1)睡眠麻痹 (2)入睡前幻覺 (3)自動行為 (4)夜眠分裂成段落E多導睡眠記錄圖表明1個或更多以下項目： (1)睡眠潛伏期少于10分鐘 (2)REM睡眠潛伏期少于20分鐘 (3)MSt_T顯示平均睡眠潛伏期少于5分鐘 (4)2個或更多的睡眠開始FREM期FHLA分型顯示為DQBl0602或DR2陽性G藥物和精神疾病不能解釋癥狀H其他睡眠疾病(如周期性肢體運動疾病或中樞性睡眠呼吸暫停綜合征)可能并存，但不是癥狀的主要原因最低診斷標準(minmaI crit

22、eria)：B加C，或A加D加E加G嚴重程度的診斷標準(severity criteria)： 輕度：輕度嗜睡，或罕有猝倒(少于1次周) 中度：中度嗜睡，或不經常猝倒(少于每天皆有)嚴重：嚴重嗜睡，嚴重的猝倒發作(每天皆有)病程的標準(duration criteria)：急性：6個月或更少亞急性：多于6個月，但少于12個月慢性：12個月，或更長2猝倒癥的診斷標準(表132)表13-2猝倒癥的診斷標準(1)有能察覺和看到的肌張力喪失，除腿部肌肉受累外，其他肌組也受累(2)猝倒發作超過每月1次(3)猝倒發作持續時間常常或總是10分鐘(4)猝倒發作時常常或總是神志清醒 (四)鑒別診斷 l患者只有反

23、復性白天打盹和瞌睡，但無猝倒者需要和過度嗜睡疾患相鑒別，包括原發性睡眠過多(idiopathic hypersomnia)、亞覺醒綜合征(subwakefulness syndrome)、梗阻性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleepapnea syndrome)、周期性肢體運動病(periodic limb movement disorder)、睡眠不足綜合征(insufficient sleep syndrome)、反復性睡眠過多癥(recurrenthypersornnia)等。若伴有猝倒癥的發作性睡病患者表現有其他睡眠疾病，如睡眠呼吸暫停綜合征或周期性肢體運動病，并不能排

24、除發作性睡病的診斷。2自發性睡眠過多可借鑒無REM相關的臨床表現，如猝倒、睡眠庥痹、入睡前幻覺和MSLT檢查發現2個或更多REM期，初步予以鑒別。3最困難的鑒別診斷是HLA-DR2陽性，在正確作MSLT檢查時發現有2個或更多SOREMPs的白天嗜睡患者。這些患者有人睡前幻覺和睡眠麻痹，雖然缺少猝倒癥也常被診斷為“發作性睡病。以各種名稱如自發性睡眠過多(essential hypersomnia)、原發性睡眠過多、不明確的發作性睡病和不典型發作性睡病等來分類這些患者，這些患者可能是在發作性睡病的發展階段。4需鑒別的其他疾病有時出現鑒別困難的有低血糖、甲狀腺功能低下、癲癇、顱內占位病變、肌萎縮性肌強直、Prader-Willi綜合征、慢性酒精中毒、神游狀態(fugue states)、癔癥和藥物戒斷(特別是中樞神經興奮劑)。這些疾病都可導致孤立的嗜睡。5猝倒癥的鑒別需要與低血壓、TIA、猝倒發作(drop attacks)、無動性癲癇發作、肌肉疾病、前庭疾病、精神或心理疾病和睡眠庥痹相鑒別。某些對發作性睡病有所了解的患者，可能將非猝倒性肌無力誤診為猝倒癥。對三環抗抑郁藥的反應可能有助于一些患者的診斷。必須注意詐病(malingering)患者