1、原發性肝癌臨床治療研究希望王軍劉德慧鄭江濤曹廣東【關鍵詞】肝癌;病因學;治療原發性肝癌(priaryhepatellulararina,PH)多陪同著慢性肝炎、肝硬化、胖胖等產生，確診時每每已到疾病晚期或產生轉移，臨床上至今未能獲得令人滿足的療效。如今PH的治療多接納手術為主的綜合形式，但由于缺乏有用的早期診斷要領，多數患者在臨床診斷時已失去手術治療的機遇，并且手術切除癌腫只能讓約莫15%的PH患者受益。比年來，非手術治療途徑如微創治療、放化療及分子靶向治療等也表現出精良的治療結果。手術與非手術治療途徑的團結應用具有精良的治療遠景。1手術治療1.1PH的一期切除對付直徑3的小肝癌，手術切除是得

2、到恒久保存的緊張途徑。復旦大學肝癌研究所1068例小肝癌手術切除后的5年保存率為62.7%，10年保存率為46.3%1。比年來，一些學者提出只要包膜完備，無病灶，無血管瘤栓，肝成效代償精良的宏大(10以上)和特大(15以上)的肝癌，也應一期切除。小肝癌的局部切除取代肝葉切除進步了切除率，低落了手術殞命率，而保存率并無顯著差異。1.2PH的二期切除二期切除已成為治療不克不及一期切除肝癌的一種經典形式。使大肝癌變小的要領：肝動脈結扎(HAL)、肝動脈栓塞化療(HAE)、經皮瘤內乙醇注射(PEi)等，臨床以經動脈化療栓塞(TAE)最為常用。這些要領公正、綜合、序貫應用能使11%20%的患者得到二期切

3、除的大概。復旦大學肝癌研究所204例大肝癌經TAE或HAL+HAE縮小后再切除的5年保存率為56.5%，療效與小肝癌根治切除后相雷同，肝硬化程度、腫瘤壞死程度是影響肝癌二期切除預后的重要因素2。二期切除的手術機遇為：影像學表現腫瘤縮小達30%50%，或經45次TAE雖未到達30%50%，但腫瘤與肝內大血管或下腔靜脈有必然間隔;末次TAE距手術時間不宜過長，以23個月為符合。1.3PH歸并門靜脈癌栓的手術治療要領是在手術切除癌腫并門靜脈取栓術的底子上附加肝動脈、門靜脈雙插管埋值皮下泵灌注化療，目的是為了切除肝腫瘤，同時掃除門靜脈癌栓，并且經肝動脈、門靜脈雙灌化療能有用治療剩余癌栓，防范剩余微小癌

4、栓繼承肝內播散淘汰復發，從而得到較好的近遠期療效。樊嘉等3試驗創造手術切除加術后化療組中位保存時間顯著高于守舊治療組、化療組、手術切除組。因此以為在切除肝癌和摘除癌栓后通例化療是需要的，并且在患者肝成效允許的環境下，可行屢次栓塞化療。1.4PH的肝移植如今，從理論上講肝移植是唯一的治療肝癌的根治性方法。1996年azzaferr等保舉了ilan尺度4，即單個腫瘤，直徑5;或瘤灶數量3個，每個直徑3，無大血管浸潤，無淋逢迎或肝外轉移。按此尺度挑選，作者報道了別離高達85%和92%的4年團體保存率和無瘤保存率。但其作為肝癌肝移植挑選尺度的最大缺陷是在術前很難對微血管或肝段分支血管侵占做出正確評估，

5、必要行術中冰凍切片才氣明白診斷。2001年Ya等5又提出了USF尺度，即單個腫瘤直徑6.5，或多發腫瘤數量3個且每個腫瘤直徑均4.5，全部腫瘤直徑總和8。arsh等6報道了匹茲堡大學醫學中央407例肝癌肝移植的履歷，指出假設根據ilan尺度或USF尺度，該組病例中將有27%49%的患者失去手術得救的機遇，但現實上這些患者仍有很好的術后保存率。復旦大學肝癌研究地點USF尺度底子上再次得當放寬對腫瘤巨細的限定，提出一個肝癌肝移植順應證新尺度“上海復旦尺度7：即單發腫瘤直徑9，或多發腫瘤3個且最大腫瘤直徑5、全部腫瘤直徑總和9，無大血管浸犯，無淋逢迎或肝外轉移。根據這一尺度挑選肝癌肝移植病例，其術后

6、3年保存率及無瘤保存率別離到達80%及88%，使更多的肝癌患者從肝移植中受益。2化療和放療化療及放療是一種較早的PH治療要領，現臨床上常團結其他要領利用。臨床上PH常用的化療藥物有：鉑類藥物順鉑、氟尿嘧啶及其衍生物、蒽環類藥物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素、羥基喜樹堿、卡鉑、絲裂霉素，比年來另有拓撲替康、紫杉醇、草酸鉑和吉西他濱等新藥。如今用阿霉素治療結果較好，但毒性反響較大。順鉑可增長放療對肝癌的敏感性，與博來霉素實用可進步療效。但總體來說，化療療效不敷滿足，一是肝癌存在著原發性耐藥，二是絕大多數的我國肝癌患者多存在肝臟疾病，肝成效已有損害，使得藥物的代謝存在停滯，藥物的療效較差。因此必要探求

7、更有用的藥物，更公正的團結治療方案和用藥途徑，更好的護肝及按捺腫瘤多重耐藥8。肝癌細胞屬于對放療敏感細胞，放射治療適于腫瘤仍范圍且不克不及切除的PH。適形放療9是一種進步治療增益的較為有用的物理方法，使高劑量區漫衍的外形在三維標的目的上與病變(靶區)的外形同等，可淘汰放療對正常構造的損害，而對病灶的照耀劑量那么有很大的進步，重要用于較大肝癌的放療。X線立體定向放療(SRT)是用小野三維集束單次大劑量照耀病灶以到達治療的目的，與適形放療相似，其對相近正常構造的損傷亦很小，而病灶得到大劑量的粉碎性照耀，在肝癌的治療中，重要用于小肝癌及肝轉移癌的放療。3分子靶向治療3.1表皮生長因子受體按捺劑表皮生

8、長因子受體(EGFR)屬ErbB家屬的酪氨酸激酶受體，與腫瘤增殖、血管天生、腫瘤轉移和抗凋亡嚴密相干。EGFR在多種腫瘤細胞中都存在過表達，與腫瘤侵襲性生長特點干系嚴密，尤其在低分化的PH中，EGFR與腫瘤早期復發有關，是預后不良因素之一。重要的按捺劑有西妥昔單抗(etuxiab)，厄洛替尼(Erbtinib)，尼妥珠單抗(Nituzuab)等。2022年，Luafi等10陳訴GEX方案團結西妥昔單抗治療晚期肝癌的期臨床研究，結果入組的44例患者中，35例患者可評價有用性，并有50%的患者AFP落落了50%的程度。因此，將來應積極開展EGFR按捺劑團結化療藥物治療晚期肝癌的研究。3.4其他隨著

9、肝癌分子病理學的研究深化，分子靶向治療已經開始成為PH治療的新本領。此中，納米粒子(nanpartile，NP)藥物抗腫瘤體系在肝癌靶向治療中的應用引起了人們普及的存眷。靶向肝癌的NP可將抗肝癌藥物選擇性地運送到肝癌部位，進而遲鈍開釋藥物，到達連續有用的治療肝癌的目的，同時可以淘汰藥物對正常構造、細胞的毒性作用，低落藥物的毒副作用。抱負的NP應具有很好的靶向性、較高的載藥量、相宜的制備要領及精良的生物相容性。4微創治療4.1經動脈栓塞或經動脈化學性栓塞TAE和經動脈灌注化療(TAI)是如今肝癌參與治療的重要要領。TAE是通過栓塞腫瘤的供血動脈到達使腫瘤缺血壞死，同時抗腫瘤藥物可在腫瘤局部遲鈍開

10、釋起到化療作用。TAE是腫瘤范圍在患者肝內且不克不及切除的首選尺度方案，重要順應證：PH不克不及根治性切除且肝成效尚好，無門脈主干完全栓塞;腫瘤體積不大于全肝70%;宏大PH術前應用使腫瘤縮小以便二期切除者;遷就性操縱腫瘤所致疼痛、出血及消息脈瘺;PH切除后的防范性治療等19。TAE治療后的保存率各報道顯著差異。Varela等20報道接納TAE治療的患者，其1、2年的保存率別離是92.5%、88.9%。Takayasu等21報道8510例患者經TAE治療后，1、3、5、7年保存率為82%、47%、26%、16%。海內各報道也不盡雷同，其緣故原由大概與多種因素相干，如斷定尺度的差異，患者的滿身狀

11、態及肝成效的差異等。PEi是利用無水乙醇在腫瘤局部引起卵白變性、細胞脫水和小血管的血栓形成而促使腫瘤細胞壞死。一樣平常以為癌腫3，癌結節數3個，有完備包膜療效較好，手術切除后復發性肝癌或TAE后殘留的癌構造也得當行PEI治療22。由于乙醇彌散本領范圍且漫衍不均，易被瘤構造內的纖維隔斷攔截，故需重復屢次治療。PEI常見的并發癥有腹痛、頸面部灼熱感及酒醉征象，屢次注射，大量酒精逸入肝本色可造成累積性肝硬化23。4.2經皮微波凝固(PT)Pl是在B超引導下將穿刺針經皮插入PH構造內，然后將微波電極通過穿刺針植入癌灶內，利用微波輻射造成的構造凝固，對治療3以上的較大肝癌更為相宜。因腫瘤構造血運富厚，可

12、將微波能變化來的熱能通過“熱沉落效應24，將熱量帶走而不產生損傷，因此療效較不變。PT并發癥較少，重要有皮膚灼傷、包膜少量出血、劇烈疼痛等，部門患者治療后存活的癌細胞大概出現耐熱，易導致腫瘤的轉移與復發。4.3射頻溶解(RFA)RFA是借助交換電磁波使腫瘤細胞產生熱凝固性壞死和變性。實用于不克不及手術的PH，抱負的溶解工具是單發病灶5或34個多發3的PH結節。RFA無論是保存率、復發率照舊操縱輕便程度、并發癥等都是最值得推廣的治療要領24。5生物治療5.1基因治療比年來PH基因治療重要包羅：細胞因子基因、自盡基因、抑癌基因(p53基因)、凋亡基因、免疫加強基因、共刺激分子及H分子基因等。固然基因治療有精良的應用遠