1、第十二章 固有免疫1目的要求掌握參與固有免疫應(yīng)答的組織、細(xì)胞和效應(yīng)分子；固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。熟悉固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。了解固有免疫的識(shí)別方式。2主要內(nèi)容參與固有免疫應(yīng)答的組織屏障及其作用。固有免疫細(xì)胞及其作用：吞噬細(xì)胞，DC,NK細(xì)胞，T細(xì)胞，NKT細(xì)胞和B1細(xì)胞等。固有免疫效應(yīng)分子及其主要作用：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、防御素、溶菌酶和乙型溶素等。固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相：瞬時(shí)和早期固有免疫階段，適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段。固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)：模式識(shí)別受體與病原相關(guān) 分子模式及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。3概 述機(jī)體的免疫作用包括： 非特異性免疫（non

2、specific immunity） 亦稱固有免疫（innate immunity) 特異性免疫（ specific immunity ） 亦稱適應(yīng)性免疫(adaptive immunity)4 一、概念 固有免疫應(yīng)答，亦稱固有免疫（innate immunity）、天然免疫（natural immunity）或非特異性免疫（nonspecific immunity），是指機(jī)體在種系發(fā)生和進(jìn)化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線。 5二、固有免疫的特點(diǎn) 1. 先天固有，可穩(wěn)定遺傳。 2. 免疫作用廣泛，無特異性。 3. 初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無 免

3、疫記憶性。 6 4. 固有免疫也是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。（1）可調(diào)控或影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度。（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的維持及其效應(yīng)的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。 7第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子8固有免疫系統(tǒng)的組成 固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結(jié)構(gòu) 固有免疫分子：補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、防御素、 溶菌酶和乙型溶素等。 固有免疫細(xì)胞： 吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì) 胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和 嗜酸性粒細(xì)胞等。9（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學(xué)屏障3.微生物屏障一、組織屏障及其作用10皮膚粘膜

4、的屏障作用 11（一）皮膚粘膜及其附屬成分的屏障作用 1.物理屏障2.化學(xué)屏障3.微生物屏障（二）局部屏障1. 血腦屏障2. 血胎屏障一、組織屏障及其作用12淚液唾液皮膚屏障胃酸、消化酶腸道菌群粘膜屏障溶菌酶 排泄物（沖洗作用）一、組織屏障及其作用13微生物屏障1415血胎屏障1617吞噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞NK細(xì)胞NKT細(xì)胞T細(xì)胞B-1細(xì)胞其他細(xì)胞二、固有免疫細(xì)胞18（一）吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞（phagocyte）中性粒細(xì)胞（neutrophil）單核細(xì)胞（monocyte）巨噬細(xì)胞（marophage）1920單核巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體

5、豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。21巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞22吞噬和清除病原體識(shí)別機(jī)制：識(shí)別與結(jié)合抗原物質(zhì)表達(dá)的“非己”分子2324吞噬和清除病原體識(shí)別機(jī)制：識(shí)別與結(jié)合抗原物質(zhì)表達(dá)的“非己”分子殺傷機(jī)制：氧依賴性殺菌系統(tǒng)：ROI、RNI氧非依賴殺菌系統(tǒng)：酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素消化和降解抗原提呈2526巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞27加工提呈抗原將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結(jié)合表達(dá)于細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)共刺激分子：B728加工提

6、呈抗原將抗原降解為小分子肽段與MHC分子結(jié)合表達(dá)與細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)共刺激分子：B7是一種專職APC2930巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞31參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)分泌MIP-1、IL-8等募集、活化更多吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。分泌多種促炎癥細(xì)胞因子。3233巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能吞噬和清除病原體加工提呈抗原介導(dǎo)炎癥反應(yīng)殺傷靶細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞34殺傷靶細(xì)胞直接殺傷：蛋白水解酶、溶細(xì)胞素分泌TNF-：細(xì)胞凋亡ADCC35巨噬細(xì)胞的活化增殖、趨化、吞噬作用,不表達(dá)MHC類分子，不提呈Ag、不殺瘤胞內(nèi)Ca+ 慢慢 ，PKC激活，表達(dá)MHC 和LAF

7、-1，可提呈Ag，殺瘤，激活淋巴細(xì)胞胞內(nèi)Ca+迅速 ，促進(jìn)PKC磷酸化， M分泌CKs,溶細(xì)胞蛋白酶 殺菌，殺瘤靜止M應(yīng)答性M興奮性M活化性M病原體IFN-TNF-、LPS、分枝桿菌、瘤細(xì)胞36巨噬細(xì)胞的激活37ADCC效應(yīng)38（二）樹突狀細(xì)胞（dendritic cell）39成熟DC的生物學(xué)特征及其功能 共同特征* 形態(tài)上呈樹突狀* 高表達(dá)MHC-II類抗原和多種粘附分子等* 吞噬功能較低,抗原提呈能力強(qiáng);* 誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化唯一的APC 40DC的生物學(xué)功能 * 抗原提呈功能： 吞噬（不成熟DC)：受體介導(dǎo)的吞噬、強(qiáng)大吞飲; 提呈抗原(成熟DC)：MHC分子提呈抗原； * 參與淋巴細(xì)胞

8、的分化、發(fā)育：TDC-T Cell; * 參與免疫記憶：FDC-B Cell * 參與免疫調(diào)節(jié)：分泌CKs如IL-12等.41提呈抗原(成熟DC)42（三）NK細(xì)胞（natural killer）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞主要分布于外周血和脾;表面標(biāo)志：CD56、CD16；沒有TCR及mIg表達(dá)多種與殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)的受體43 NK細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體（一）NK細(xì)胞表面識(shí)別HLA-類分子的活化或抑制性受體1、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）2、殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）3、KIR和KLR的作用及其意義441、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）452、殺傷細(xì)胞凝集素樣

9、受體（KLR）463、KIR和KLR的作用及其意義 共表達(dá)、均結(jié)合HLA類分子； 生理情況下，抑制性受體作用占主導(dǎo)地位 原因： KLR (CD94/ NKG2A )，KIR2DL/ 3DL與MHC類分子親和力高于活化受體；活化受體是抑制性受體的調(diào)節(jié)受體。 意義：識(shí)別自己和非己47NK細(xì)胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體（二）NK細(xì)胞表面識(shí)別非HLA類分子配體的殺傷活化受體 具有自然細(xì)胞毒作用的受體，通常在KIR/KLR喪失識(shí)別自我能力時(shí)發(fā)揮作用 1、NKG2D：識(shí)別的配體是MICA和MICB； 2、自然細(xì)胞毒性受體 （1）NKp46和NKp30 （2）NKp44 識(shí)別的配體目前還不十分清楚

10、；48識(shí)別的配體是MHC 類鏈相關(guān)的AB分子(MHC class chainrelated molecules AB，MICAB)。MICA和MICB主要表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，而在正常組織細(xì)胞表面缺失。492、自然細(xì)胞毒性受體5051NK細(xì)胞可殺傷“丟失自我（self-missing）”的靶細(xì)胞Self-missing：表面MHC分子表達(dá)低下或缺失這是對(duì)特異性細(xì)胞免疫的重要補(bǔ)充效應(yīng)T細(xì)胞作用受MHC限制性；許多腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞MHC分子表達(dá)缺失；52特點(diǎn)： 不需抗原致敏直接殺傷； 無特異性抗原識(shí)別受體； 非特異性識(shí)別，殺傷作用出現(xiàn)早。 參與ADCC5

11、3NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制穿孔素/顆粒酶途徑Fas（死亡受體）與FasL途徑TNF-與TNFR-途徑主要生物學(xué)功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)凋亡5455NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞電鏡圖5657ADCC作用抗體與靶細(xì)胞結(jié)合后，通過其Fc段與殺傷細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，增強(qiáng)殺傷細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力。antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用58（四） NKT細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD56（小鼠NK1.1）和TCR-CD3生物學(xué)功能：細(xì)胞毒作用；分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；參與炎癥反應(yīng)。59特征： TCR 缺乏多樣性； 直接識(shí)別某些完整的多

12、肽抗原； 無MHC限制性； 識(shí)別抗原種類有限；生物學(xué)功能： 抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)（五）T細(xì)胞60其他固有免疫細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)含嗜酸性顆?？辜纳x感染中起重要作用61嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞參與速發(fā)型超敏反應(yīng)等。其他固有免疫細(xì)胞62三、固有免疫分子補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子抗菌肽溶菌酶乙型溶素等636465溶菌酶分子及其鍵連水分子中H和D的三維排列結(jié)構(gòu) 66溶菌酶對(duì)斷奶仔豬生產(chǎn)性能的影響 67黃色部分為病毒膜，藍(lán)色部分為細(xì)胞膜紅色部分為防御素68 固有免疫細(xì)胞的識(shí)別受體 模式識(shí)別受體（PRR） 直接： 病原相關(guān)（PAMP） 共有、高度保守 識(shí)別 分子模式 特定的分子結(jié)構(gòu) 調(diào)理性受體（o

13、psonic receptor） 通過FcR和CR識(shí)別攝取抗體、補(bǔ)體結(jié)合的病原體等抗原性異物。第二節(jié) 固有免疫應(yīng)答的分子識(shí)別69一.模式識(shí)別受體（pattern recongnition receptor,PRR） 指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PRR是胚系基因直接編碼，較少多樣性，包括： 膜型PRR:甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體等； 分泌型PRR: MBL、C反應(yīng)蛋白等。70二.病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP) 是PRR識(shí)別結(jié)合的配體分子

14、，主要指病原微生物表面共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)，也包括宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)。 分布廣泛，包括：G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖、凋亡細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸等。71727374模式識(shí)別受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑75不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體； 特殊信號(hào)傳導(dǎo)途徑； 不經(jīng)克隆擴(kuò)增 三、固有免疫應(yīng)答的識(shí)別特點(diǎn)76第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相瞬時(shí)或即刻固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段771.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染0-4h之內(nèi)2、參與成分 病原體 體表屏障： 阻止病原體粘附

15、即刻免疫防衛(wèi) M、N： 吞噬、補(bǔ)體旁路途徑殺菌防衛(wèi)3、作用后果 絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相782.早期固有免疫應(yīng)答階段1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染4-96h之內(nèi)2、參與成分 吞噬細(xì)胞 活化：吞噬、殺傷功能 分泌功能：CKs 血管通透性：免疫分子進(jìn)入感染部位 趨化作用：炎癥吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染部位 激活NK、T細(xì)胞 誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答 NK、TcRT細(xì)胞 免疫分子（C、Ab、急性期蛋白）3、作用后果 抗感染能力；清除病原；炎癥反應(yīng)793.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段1、作用發(fā)揮時(shí)間 感染96h之后2、參與成分 專職APC活化M局部淋巴結(jié) 活化DC將加工處理的抗原局部淋巴結(jié) 抗原提呈細(xì)胞與抗原特異性淋巴細(xì)胞相互作用 特異性免疫應(yīng)答3、作用后果 誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答80二、固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)1.非特異作用，抗原識(shí)別譜廣；2.表面具有多種趨化因子的受體；3.活化的細(xì)胞未經(jīng)克隆擴(kuò)增即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)；4.固有免疫細(xì)胞壽命較短，不產(chǎn)生免疫記憶，一般也不形成免疫耐受；81第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 抗原提呈影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 細(xì)胞因子、Th細(xì)胞8283固有免疫細(xì)胞啟動(dòng)并參與適用性免疫應(yīng)答848586細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)87第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答三、固