1、藥品多中心臨床試驗藥品多中心臨床試驗南京醫科大學第一附屬醫院南京醫科大學第一附屬醫院江蘇省人民醫院江蘇省人民醫院 *一、大型臨床試驗的意義*二、大型臨床試驗的方法*三、大型臨床試驗設計原則*四、臨床試驗常用設計方案*五、大型臨床試驗的管理規范一、大型臨床試驗的意義一、大型臨床試驗的意義 1、限制和淘汰了某些療效不肯定、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施或有害措施 SPRINT-2試驗試驗 未見硝苯地平對未見硝苯地平對AMI早期生存率及早期生存率及 再梗死益處再梗死益處 結果：限制硝苯地平在結果：限制硝苯地平在AMI中使用中使用 CAST試驗試驗 氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再長期氟卡胺、英卡胺

2、、莫雷西嗪不再長期 用于抗室性心律失常的治療用于抗室性心律失常的治療2、糾正小型試驗的偏差、糾正小型試驗的偏差 LIMIT-2試驗試驗 19871992年年 英國英國 累斯特累斯特 V MgSO4治療治療AMI 2316例例 28天病死率天病死率24%(P=0.04) ISIS-4試驗試驗（1994年）年） 硫酸鎂組硫酸鎂組 對照組對照組 病例數病例數 27413 27411 病死率病死率 7.28% 6.92% O 一些小型研究提示硝酸酯類一些小型研究提示硝酸酯類 對對AMI生存率有益生存率有益 ISIS-4 GISSI-3 結果正好相反結果正好相反 3、 增加了對某些疾病和治療增加了對某些

3、疾病和治療學的新認識學的新認識 80年代初期年代初期 老年高血壓無須治療老年高血壓無須治療 1991年年 SHEP試驗試驗 （老年收縮期高血壓試驗）（老年收縮期高血壓試驗） 治療可治療可腦卒中發生率腦卒中發生率 心血管總事件心血管總事件 治療有益治療有益4、提高臨床醫師科研能力、提高臨床醫師科研能力5、建立協作網，開展一系列臨床試驗、建立協作網，開展一系列臨床試驗 二、大型臨床試驗的方法二、大型臨床試驗的方法臨床試驗根據目的分為兩種臨床試驗根據目的分為兩種 一、治療性試驗一、治療性試驗 ISIS-3試驗試驗 GISSI-2試驗試驗 STOP試驗試驗二、預防性試驗二、預防性試驗 一級預防試驗一級

4、預防試驗 美國醫師健康試驗美國醫師健康試驗 WOSCOP試驗試驗 二級預防試驗二級預防試驗 MRFIT試驗試驗 4S試驗試驗 CARE試驗試驗 LIPID試驗試驗影響試驗設計的因素影響試驗設計的因素 1 研究對象研究對象 疾病類型疾病類型 入選標準入選標準 排除標準排除標準 確定樣本量大小確定樣本量大小 協作規模大小協作規模大小2、 處理因素處理因素 指外部施加的因素指外部施加的因素 藥物、手術、療法藥物、手術、療法 非處理因素如年齡、性別、非處理因素如年齡、性別、 飲食、心理狀況要盡量加以控制飲食、心理狀況要盡量加以控制 使兩組均衡、可比使兩組均衡、可比 處理因素須標準化處理因素須標準化 同

5、一批號藥物同一批號藥物 早期、后期手術熟練程度應一致早期、后期手術熟練程度應一致 化學檢測穩定化學檢測穩定3、實驗效應指標：、實驗效應指標： 選作臨床試驗的指標應具備條件：選作臨床試驗的指標應具備條件： （1）相關性）相關性 起碼條件起碼條件 選擇特異性指標選擇特異性指標反映本質反映本質 （2）客觀性和穩定性）客觀性和穩定性 分為客觀和主觀兩種分為客觀和主觀兩種 定量指標定量指標客觀客觀 定性指標（回答或主訴）定性指標（回答或主訴） 可能客觀可能客觀 可能主觀偏見可能主觀偏見三、大型臨床試驗設計原則三、大型臨床試驗設計原則1、代表性、代表性 試驗對象選擇應符合統計學中試驗對象選擇應符合統計學中

6、 樣本符合總體規律的原則樣本符合總體規律的原則 不同性別不同性別 不同年齡不同年齡 不同程度的病情不同程度的病情 2、對照、對照 設立嚴格對照設立嚴格對照 對照方式對照方式 （1）安慰劑對照）安慰劑對照 適用條件適用條件 試驗疾病尚無效果較好的藥物，試驗疾病尚無效果較好的藥物， 短期不用藥對病情影響不大短期不用藥對病情影響不大 （2）標準對照）標準對照 （3）相互對照）相互對照 2個或幾個試驗組相互對照，個或幾個試驗組相互對照， 如幾種藥物，對比療效如幾種藥物，對比療效 （4）自身對照）自身對照3、隨機性、隨機性 （ 1 ）簡單隨機）簡單隨機 （ 2 ）區間隨機）區間隨機 按試驗對象入選先后，

7、分成若干例數按試驗對象入選先后，分成若干例數 相等之區間相等之區間 再將每個區組內的對象作隨機化分組再將每個區組內的對象作隨機化分組 試驗組和對照組相等，又經隨機試驗組和對照組相等，又經隨機 （3）分層隨機）分層隨機 （4）重復性）重復性(5) 盲法盲法 可提高測量之客觀性可提高測量之客觀性 單盲單盲 病人不知病人不知 雙盲雙盲 病人、醫師均不知病人、醫師均不知 三盲三盲 評價結果人員也不知，評價結果人員也不知， 不利于保證病人安全不利于保證病人安全 非盲法非盲法 外科手術治療外科手術治療 改變病人危險因素、生活習慣改變病人危險因素、生活習慣 其他：如溶栓治療其他：如溶栓治療四、臨床試驗常用設

8、計方案四、臨床試驗常用設計方案一、平行對照試驗一、平行對照試驗 每例均隨機分配，只接受一種處理因素。每例均隨機分配，只接受一種處理因素。 （1）完全隨機對照試驗）完全隨機對照試驗 又稱單因素設計，最為常用又稱單因素設計，最為常用 研究對象隨機分至各組研究對象隨機分至各組 每例只接受一種處理每例只接受一種處理（2）隨機配比設計）隨機配比設計 試驗對象按某些特征或條件配成對子，試驗對象按某些特征或條件配成對子， 減少實驗誤差，提高效率減少實驗誤差，提高效率 配比的主要條件是：配比的主要條件是： 對試驗結果有影響之非處理因素對試驗結果有影響之非處理因素 性別、年齡、病情輕重性別、年齡、病情輕重（3）

9、分層隨機設計）分層隨機設計 先對那些與疾病預后有密切關先對那些與疾病預后有密切關系的非處理因素作分層，再根據對比系的非處理因素作分層，再根據對比組的多少決定每層的病例數，最后作組的多少決定每層的病例數，最后作隨機分配。隨機分配。（4）析因試驗設計）析因試驗設計 適用于多個因素不同水平的平行對照試驗適用于多個因素不同水平的平行對照試驗 優點：同一試驗解決不止一個問題優點：同一試驗解決不止一個問題 較難開展較難開展 適用情況：適用情況： 同時研究多種不同的治療或措施同時研究多種不同的治療或措施 多種治療可以合并使用，多種治療可以合并使用， 毒性作用危險極小毒性作用危險極小 不同治療的作用機理不同，

10、不同治療的作用機理不同， 每種可以有不同結局或終點每種可以有不同結局或終點 治療組合的交互影響慨率較小治療組合的交互影響慨率較小二、交叉對照試驗二、交叉對照試驗 又稱輪換試驗又稱輪換試驗 是在自身前后對照與隨機對照試驗基礎是在自身前后對照與隨機對照試驗基礎上發展而成的設計試驗上發展而成的設計試驗 每例可接受每例可接受22種以上處理因素種以上處理因素EWPHEEWPHE試驗試驗 （歐洲工作組關于老年高血壓研究）（歐洲工作組關于老年高血壓研究） 安慰劑對照、雙盲、分層隨機試驗安慰劑對照、雙盲、分層隨機試驗 患者患者6060歲歲 按性別（男、女）分為按性別（男、女）分為2 2層層 按年齡（按年齡（7

11、070歲、歲、7070歲）分為歲）分為2 2層層 按有無心血管并發癥按有無心血管并發癥 分為分為2 2層層 2 22 22=82=8個亞層個亞層美國醫生健康研究美國醫生健康研究 使用阿司匹林、使用阿司匹林、胡蘿卜素預防心血管胡蘿卜素預防心血管病和減低癌癥發生率之一級預防試驗病和減低癌癥發生率之一級預防試驗 2 22 2析因設計析因設計 隨機對照隨機對照設計特點：設計特點： 雙盲雙盲 一級預防一級預防 2207122071例均勻分成例均勻分成4 4組組 隔日服用阿司匹林或其安慰劑隔日服用阿司匹林或其安慰劑 隔日服用隔日服用胡蘿卜素或其安慰劑胡蘿卜素或其安慰劑 入選階段入選階段 所有病例服上述二種

12、藥物，所有病例服上述二種藥物， 有副作用或順從性差者被剔除有副作用或順從性差者被剔除 終點終點 心血管死亡心血管死亡服阿司匹林及安慰劑服阿司匹林及安慰劑 癌癥死亡癌癥死亡服服胡蘿卜素及安慰劑胡蘿卜素及安慰劑ISIS-3ISIS-3試驗試驗（第三次國際心肌梗死生存研究）（第三次國際心肌梗死生存研究）分析比較分析比較SKSK、t-PAt-PA及及APSACAPSAC 三種溶栓劑之療效三種溶栓劑之療效分析比較阿司匹林與阿司匹林加肝素兩種分析比較阿司匹林與阿司匹林加肝素兩種抗血栓治療的療效抗血栓治療的療效6 6種療法（種療法（3 32 2）的析因設計）的析因設計A A、B B、C 3C 3個亞組間比較

13、溶栓劑療效個亞組間比較溶栓劑療效 第一、二亞組間比較阿司匹林和阿司匹第一、二亞組間比較阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝療效林加肝素的抗凝療效五、大型臨床試驗的管理規范五、大型臨床試驗的管理規范1 1試驗方案設計試驗方案設計 目的目的 主要終點主要終點 入選、排除標準入選、排除標準 治療方法治療方法 隨訪方法隨訪方法 編制研究工作手冊編制研究工作手冊 印制病例報告表格等印制病例報告表格等2 2、人員培訓、人員培訓 各地研究負責人、協調員培訓各地研究負責人、協調員培訓 協作會議、總結會議、情況交流、協作會議、總結會議、情況交流、定期出版物定期出版物3 3、組織機構、組織機構 領導管理委員會領導管理委員會 監測委員會監測委員會 終點事件評估委員會終點事件評估委員會 國際合作中心國際合作中心 資料組資料組 統計組統計組 藥品組藥品組 4 4、強調隨機對照、強調隨機對照 5 5、保持盲法、保持盲法 試驗藥品和安慰劑一樣試驗藥品和安慰劑一樣 6 6、藥品管理、藥品管理 妥善保存妥善保存 發放、回收有記錄發放、回收有記錄 妥善處理剩余藥品妥善處理剩余藥品7 7、倫理道德、倫理道德 知情同意書知情同意書 地區倫理委員會審查通過地區倫理委員會審查通過 受試者自由退出受試者自由退出8 8、資料管理、資料管理9 9、定期監