1、慢性腎功能不全指導原則（主要內容）1.治療療效標準/目標：預防或減緩發展的最終目的是保護慢性腎病腎功能不全的腎功能、改善腎和總生存期。 預防和延緩CKD是慢病管理中最主要的，主要有兩個不同的治療目標： 一級預防:在高風險人群中（如糖尿病、原發性高血壓等）預防慢性腎臟疾病。受試者沒有明顯的慢性腎臟疾病的跡象，即沒有任何腎損害的跡象。 二級預防:包括減緩慢性腎臟疾病進展，患者存在慢性腎臟疾病的跡象。不希望只有代表腎病理檢測，如不接受蛋白尿或腎小球濾過率(GFR)的微小變化作為一個獨立的指標或構成一個獨立的標志的一部分。2. 評估療效標準的方法 腎功能的評估 血清肌酐，有或沒有胱抑素C，相應的估計腎

2、小球濾過率(GFR)(eGFR)被用于一些試驗來評估腎功能和在今后的試驗中也可以接受。然而,這些方法不夠準確反映的全部真實的腎小球濾過率(GFR)。然而，這些方法并不足夠準確地表示真實GFR的全部范圍。 雖然使用外源物質（碘海醇，伊馬替拉或其他有效標記物）的清除來測量GFR（mGFR）可能更準確，但是在全球發展中進行關鍵研究的常規臨床實踐中正確使用的困難也得到承認。建議在預先確定的患者亞組中使用測量的GFR作為eGFR的驗證性檢驗。 由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR估計目前優于基于胱抑素C的估計。 不考慮用于eGFR估計的測量，需要考慮所有產生生物標志物變異性的混雜因子及其對數據解釋的影

3、響。 然而在一些情況下，GFR的精確測定被認為是必不可少的，例如當GFR的預期下降非常緩慢時，導致試驗研究時間非常長（多年），或由于用于估計的生物標志物的非GFR決定因素的巨大差異來估計GFR是不可靠的，因此建議將mGFR優先于eGFR。eGFR使用驗證的方程例如腎臟疾病研究組（MDRD）或慢性腎臟疾病流行病學協作（CKD-EPI）中的飲食改變也可用于補充mGFR，特別是對于縱向觀察中的多次測量。 應考慮急性血液動力學對評估GFR下降的影響。 研究設計應證明急性作用的特定模式進行，其中描述了研究藥物的急性作用和更長久的影響。 在探索性研究中要詳細描述的模式應包括急性效應（如血液動力學）的性質，

4、急性作用的最大和平穩時間（如3個月后），急性作用的量值，相稱性和可逆性， 以及觀察長期有益的正確效果所需的線性和時間。蛋白尿 白蛋白尿評估蛋白尿應該評估定時(例如24小時)或隨機的尿液收集測量定量評估蛋白尿。以測量白蛋白與肌酐比（ACR）或蛋白質 - 肌酸酐（PCR）。為了解決晝夜變化，應該在第一天早晨的樣品上收集未定型的尿樣。 ACR優于PCR，特別是在較低的蛋白尿水平，除非PCR提供了代表定義腎損傷的最佳方式的合理選項，因為這可能是糖尿病腎病的情況。 如果可行，應在陽性ACR / PCR結果后進行定時尿樣，以確認結果。 或者，定時尿樣可以被重復ACR / PCR替代。 定時尿樣是選擇用于評

5、估研究期間治療效果的方法。研究時間的評估 對于一級預防，研究時間通常應基于預測的惡化率和入選時選擇的隊列的基線GFR（另見第4節）。 預計一級預防研究可能需要大量時間。 對于二級預防，適用與一級預防相同的一般原則；研究期限可以根據預期的進展速度和CKD進入階段進行調整。 在CKD惡化緩慢的情況下，對于初次研制可能需要關注中度或嚴重受損的腎功能的受試者。確證性實驗 開發用于預防或減緩腎功能不全進展的新藥物的目標是：與標準治療相比，有或沒有安慰劑，證明其優越性（可能包括活性比較）。與授權的活性藥物相比，證明非劣效這些可以用于初級或二級預防進展為腎功能衰竭。設計要素 新藥開發,目的是預防、延緩某些病

6、因導致腎損害后的腎功能喪失。其他產品如果用于腎損害可能需要不同目的和不同的驗證性研究。 大多數臨床試驗旨在與標準、規范的治療比較新療法的有效性效和安全性。比較試驗應根據產品研發目的設計隨機、平行組,雙盲研究,即:a)來代替方案中的一個或多個部分，預防或延緩腎功能不全進展,從而提高療效,安全或依從性；這可能包括新的治療概念b)作為加載提高標準治療的效果,最好是在標準治療基礎上通過加載實驗，顯示與安慰劑相比的優勢。 如果已經證明安全性數據應該令人放心，以排除缺點，那么對于已建立的藥用產品的非劣效性就會有所不同，但是不同的安全性也可以被認為是有利的。 在這種情況下，臨床相關的安全終點應該被預先定義，

7、并且可能取決于已建立的藥物產品的類型和潛在的疾病。 研究期限應足以覆蓋足夠數量的有針對性的事件。 終點選擇 主要終點 一級預防主要療效終點應該是預防或減緩腎功能水平的下降，定義為- 臨床有意義和穩定的GFR損失率（通過斜率或時間到事件分析測量）有或沒有一個共同主要終點，或（a）預防蛋白尿/白蛋白尿或（b）發生CKD 3或的時間（c）CKD 3發生率或升高率或者，這些（a）至（c）終點應被視為關鍵次要的終點。二級預防 CKD二級預防的目標是（1）減緩GFR下降，（2）減少蛋白尿/白蛋白尿。 建議的主要終點是預定義并且證實GFR損失到一定程度的時間，例如50。 可以使用其他（較低）比例的量值，只要

8、該量級適用于特定原發性疾病或特定患者群體（例如，將成人數據推廣給兒科患者）。 如果發生晚期或快速進展性疾病，全因死亡率應被視為共同主要終點的一部分。應全面報道全因死亡和腎功能衰竭綜合征（CKD 5或5D，見定義）。 在預期死亡率非常低的情況下，比較死亡率可能被認為是主要次要終點。 由于臨床治療決定對主要終點的差異的潛在影響，例如開始透析，應計劃敏感性分析（例如，在開始腎臟替代療法中遇到各種地理方法或“評估功效的方法”中提到的考慮因素） ）。 根據試驗設計，應該計劃對結局措施的額外評估，例如 獨立的盲人評估者應評估公開審判的結果，并按照預先確定的規則執行。 如果獨立審查人員之間缺乏一致性，集中的

9、盲目審判小組應就此類案件的結果作出決定。次要終點： 應考慮以下初級和二級預防的次要終點，取決于試驗設計的期限。不同時間點的腎功能，例如6,12,24個月，3年和5年；蛋白尿發生率或惡化；達到不同CKD階段代表腎損傷進展的時間；不同時間點的腎功能保存，腎衰的原因；不同時間點患者生存，死亡原因；第一次心血管事件的發生和/或時間；生活質量（QoL）結果。 該列表不是設計為優先級排名的列表; 次要終點進入關鍵次要等級的排名仍然是特定發展計劃的對象。可能會特別感興趣地報告預防CKD新發并發癥的臨床相關發展或進展的益處。 這些可以通過評估第一次治療發作的開始或通過評估強化并發療法被認為是必要的時間點進行評

10、估。 這些終點用作主要或次要終點的效用目前不被認為是充分驗證的。 在研究期間，CKD人群中考慮的這些探索性臨床相關終點可能包括：第二次心血管事件的發生率和/或時間;首次發作/加強抗高血壓治療的發生率和/或時間;第一次發作/強化血脂異常治療的發生率和/或時間;發病和/或首次發作/加劇貧血治療的時間;發生和/或首次/加強骨骼和礦物代謝異常治療的時間;首次/強化代謝性酸中毒治療的發生率和/或時間;營養不良的發生和/或時間;首次/強化鈉和水限制治療的發生和/或時間;首次/強化高鉀血癥治療的發生率和/或時間。開始第一次或加強伴隨治療的所有標準都可能受不同主觀調查者的判斷的影響。 為了便于對這些數據進行解

11、釋并避免偏見，應在協議中規定預定義的標準，并且應該監測這些標準的遵守情況。對照的選擇比較藥物和劑量的選擇取決于所尋求的指征，腎臟疾病的類型和腎功能不全的進展風險。 如果已經存在經批準的歐洲方案，強烈建議與該方案進行比較。 在沒有給定指征的批準方案或標準臨床實踐使用未經批準的方案的情況下，應采用最佳治療標準。 在可行的情況下，安慰劑是治療標準或替代研究的有價值的選擇。關于在歐洲一級選擇未經批準的比較方案，在開始確認研究之前，建議就選擇比較方尋求歐洲科學建議。安全方面：通常基于治療突發性不良事件，常規臨床實驗室檢查結果和與特定腎功能下降速率和正在評估的藥物類型相關的時間間隔進行生命體征測量來評估安

12、全性。預期腎功能不全的受試者需要接受腎臟保護性藥物的長期觀察和治療。 因此，從長期研究中獲得的數據至關重要。 在可行的情況下，收集和分析短暫急性腎損傷發作后CKD進展的數據。腎臟與原發性非腎臟疾病之間可能存在相互關系，尤其是心血管疾病。 在CKD患者中應評估對原發性疾病事件的任何傷害。 應考慮各種原發性疾病的指導原則。 由于正在調查的藥物產品或伴隨的基線治療引起的腎毒性風險應仔細評估將特征性腎毒性事件的大小和時間，從而能夠評估耐受水平和對所要求保護的適應癥的影響。鼓勵調查/鑒定新的和現有的早期安全信號的候選生物標志物，如腎損傷分子1（KIM-1）或中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）。

13、應特別調查重疊的安全信號（如藥用產品引起的新生糖尿病，高脂血癥，腎毒性，心血管并發癥，傷口愈合并發癥或其他已知的慢性同種異體移植腎病發病伴隨免疫抑制劑的不良反應或疾病進展）將這些影響與疾病的自然原因區分開來。應考慮相關的監管指導文件，如評估藥品的心血管安全性。在特殊人群的研究老年患者研究：老年是CKD的重要危險因素，移植受者年齡越來越大。 確認研究應包括足夠數量的老年患者，而不限制上限（對特殊人群的支持：老年病學 - CPMP / ICH / 379/99（ICH E7）。 在這個年齡組中，腎功能的準確測量（使用年齡參考范圍）和伴隨疾病（例如心血管疾病，糖尿病，腎臟骨病）的最佳管理都是重要的。

14、兒科患者研究：兒科人群中的藥物開發計劃和進行臨床調查的適當時機應根據具體情況確定。具體臨床方面應詳細說明兒科調查計劃中的年齡類別（另見兒科人群藥物臨床調查 - CPMP / ICH / 2711/99 ICH E11）。應該對兒童進行藥代動力學和專門的功效/安全性研究，以解決與CKD的發展或進展相關的特定兒科問題，例如（a）治療所有全身性疾病和風險因素（如碳水化合物代謝異常/糖尿病，高血壓），增加風險用于腎病;和（b）預防鈉和磷酸鹽過度，代謝性酸中毒和貧血（鐵缺乏和紅細胞生成素補充），高尿酸血癥，高脂血癥和牙斑;應使用大多數信息量估計來測量腎功能，如Schwartz修訂復合eGFR估計（200

15、9年）。定義慢性腎臟疾病（CKD） - 腎損傷或腎小球濾過率（GFR）低于60ml / min / 1.73平方米，持續3個月或更長時間，無論原因如何。基于GFR和蛋白尿水平的CKD分類是合理的，例如，根據腎臟疾病結果質量計劃（K / DOQI）指南將CKD分為五個階段。簡單來說，階段1和2由腎損傷標記物的存在定義，并通過不存在（GFR> 90ml / min / 1.73m2或1級）或存在（GFR60-89ml / min）彼此區分/1.73m2或階段2）輕度降低的GFR。階段3至5基于GFR的水平：30-59ml / min / 1.73m2或階段3,15-29ml / min /

16、1.73m2或階段4;和<15ml / min / 1.73m2，或階段5.透析階段注明為階段5D。相關的其他相關更新，如KDIGO或NICE修改。腎臟疾病的進展 - （1）腎功能水平的下降，在縱向跟蹤可靠（和相當的）腎功能測定的患者中觀察到，或（2）由起始定義的腎衰竭發作的腎替代療法，無論是癥狀或腎功能下降的并發癥。腎臟替代療法包括血液透析，腹膜透析或腎移植。術后“腎功能不全”適用于正常和年齡相關的腎功能的任何惡化。術后“腎存活”適用于腎衰竭以上水平的腎功能。糖尿病腎病相關知識糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）是指臨床考慮由糖尿病引起的腎臟病變,如經

17、腎穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變(diabetic glomerulopathy),與既往糖尿病腎病（DN）雖僅一字之差，但更科學、嚴謹，將來逐漸由DKD取代DN這個術語。DKD是美國腎臟病基金會（NKF）2007年提出，全文發表于AJKD,VOL 49, NO 2, SUPPL，全文中有這樣一句：“The term “diabetic nephropathy” should be replaced by DKD. The term diabetic glomerulopathy should be reserved for biopsy-proven kidney disease c

18、aused by diabetes。譯為：術語“糖尿病腎病”（DN）應該被“糖尿病腎臟病變”（DKD）取代。術語“糖尿病腎小球病變”應保留用于活檢證實腎臟病由糖尿病所致。2,診斷建議如下：1）糖尿病者伴有大量白蛋白尿，或2型糖尿病者伴微量白蛋白尿同時伴糖尿病視網膜病變或1型糖尿病10年病程以上伴微量白蛋白尿存在；2)需排除其它原因導致的CKD：缺乏糖尿病視網膜病變；GFR迅速降低；迅速增加的蛋白尿或腎病綜合征；頑固性高血壓；尿沉渣陽性；其他系統性疾病的癥狀或體征或予ACEI或ARB后 2-3月內>30%的GFR減少。糖尿病慢性腎臟疾病（CKD）與糖尿病腎臟疾病（DKD）1999年美國腎臟

19、病基金會（NKF）公布的K/DOQI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）指南提出了新的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）定義，指南將CKD的確定基于腎損傷的證據和腎小球率過濾（GFR），與病因無關。慢性腎臟病的標準為：1. 腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）3個月，可以有或無GFR下降，可表現為下面任何一條：病理學檢查異常腎損傷的指標：包括血、尿成分異常或影像學檢查異常。|2. GFR<60ml·min-1 ·1.73m-2 3個月，有或無腎臟損傷證據。蛋白尿是CKD重要的臨床表現之一。K/

20、DOQI指南及ADA建議使用CG、MDRD等公式評估GFR。我們比較了兩種評估公式（CG和MDRD公式）對中國社區糖尿病人群腎小球率過濾（GFR）的估測及其與微血管危險的相關性。1009名2型糖尿病患者入選，分別用兩種公式評估腎功能并按照GFR水平分為低GFR組（GFR<60ml·min-1 ·1.73m-2）和對照組，比較不同組別之間微血管的危險性。結果顯示，用CG公式評估的低GFR的患病率為32.7%，而用MDRD公式所得的患病率僅為5.2%.CG公式定義的低GFR對預測微血管危險性的敏感度為37.0%，特異度為71.7%；而MDRD公式的敏感度為7.9%，特異度

21、為96.6%。由此可見，兩種公式對中國糖尿病人群的腎功能的估測差別較大，各有優缺點。我國腎臟病學者根據我國研究結果提出了改良的MDRD：c-7GFR4（ml·min-1 ·1.73m-2）=193×Pcr-1.064×age-0.161×BUN-0.197×albumin0.274×0.80(if female)；c-a7GFR4（ml·min-1 ·1.73m-2）=175×Pcr-1.234×age-0.179×0.79 (if female)。華山課題組采用CG公式估計

22、了GFR并研究了上海市中心城區已診斷2型糖尿病患者CKD的患病率及其相關危險因素，并且初步分析了CKD和DR的關系。研究結果顯示上海市中心城區已診斷2型糖尿病患者CKD（1-5期）的患病率為63.9%，其中1期為8。8%，2期為22.3%，3-5期為32.8%。CKD患病率隨年齡增長而增加。CKD患者與非患者相比，年齡更大，糖尿病病程更長，收縮壓、尿素氮、肌酐及尿ACR更高。男性CKD3-5期比例更高，而女性CKD1-2期比例更高。Logistic回歸分析顯示，CKD的主要危險因素為糖尿病病程、高齡、收縮壓和尿素氮水平高。非CKD者糖尿病視網膜病變的患病率為15.6%，CKD者糖尿病視網膜病變的患病率為27.6%，控制相關因素后，GFR的下降與糖尿病視網膜病變的患病率為15.6%，CKD者糖尿病視網膜病變的患病率為27.6%，控