1、藥物在體內變化規律：藥物在體內變化規律：吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄藥物在體內（血藥濃度）隨時間變化的規律藥物在體內（血藥濃度）隨時間變化的規律what the body does to a drug第三章第三章 藥物代謝動力學藥物代謝動力學 pharmacokinetics研究研究 曹曹 永永 孝孝西安交通大學醫學院藥理學系西安交通大學醫學院藥理學系;ttp:/西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;物的體內過程圖解血液 吸收吸收absorption、分布、分布distribution、排泄、排泄e

2、xcretion 、代謝、代謝metabolism 第一節第一節 體內過程體內過程西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;transportation 轉運轉運空間位置的遷移 消除消除 elimination藥物從給藥到排出，經歷吸收、分布、代謝和排泄四個過程（藥物從給藥到排出，經歷吸收、分布、代謝和排泄四個過程（adme）。）。 藥物起效藥物起效 吸收吸收 分布分布 作用時間作用時間 代謝和排泄代謝和排泄disposition 處置處置轉化轉化 transformation（一） 轉運方式轉運方式 藥物在體內的過程都要通過各種細胞膜，有單層藥

3、物在體內的過程都要通過各種細胞膜，有單層的，有多層的，細胞結構不同，但轉運的基本屏障都是細胞膜。過程相似的，有多層的，細胞結構不同，但轉運的基本屏障都是細胞膜。過程相似。表在表在吞噬吞噬吞飲吞飲內在內在通道通道 載體載體受體受體 酶酶 一、體內過程的基本規律一、體內過程的基本規律西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;通過各種生物膜需通過各種生物膜膜以脂質雙分子層為骨架膜以脂質雙分子層為骨架 嵌膜蛋白嵌膜蛋白非載體轉運非載體轉運載體轉運載體轉運1.非載體轉運非載體轉運（non- carrier transport ） 1) 簡單擴散簡單擴散：

4、藥物溶于生物膜的脂質而通過生物膜。藥物溶于生物膜的脂質而通過生物膜。 （simple diffusion） 大多數藥物以此方式轉運大多數藥物以此方式轉運 兩側濃度差兩側濃度差擴散率與擴散率與 膜的膜的 面積、厚度面積、厚度 有關有關 通透性通透性藥物的脂藥物的脂/水分配系數愈大，水分配系數愈大， 脂質層的濃度愈高，跨膜愈快脂質層的濃度愈高，跨膜愈快 但藥物仍需具有一定的水溶性但藥物仍需具有一定的水溶性 簡單擴散受藥物解離度影響很大簡單擴散受藥物解離度影響很大 解離型解離型 極性大、脂溶性小極性大、脂溶性小 難于擴散難于擴散 非解離型非解離型 極性小、脂溶性大極性小、脂溶性大 易于擴散易于擴散

5、西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;單擴散特點：簡單擴散特點：順濃度差；順濃度差；不耗能；不耗能；不需載體；不需載體；無飽和現象；無飽和現象；無競爭性抑制現象。無競爭性抑制現象。藥物的溶解度或解離度是影響影響藥物的溶解度或解離度是影響影響 轉運的主要因素。轉運的主要因素。藥物的藥物的解離度解離度取決于藥物的取決于藥物的pka及及體液的體液的ph，可用公式說明可用公式說明對弱酸性藥物對弱酸性藥物 pka=ph - log a /ha;對弱堿性藥物對弱堿性藥物 pka=ph- log b /bh 當當ph以以數學值數學值變化時，變化時， 藥物離

6、子型與非離子型之比以藥物離子型與非離子型之比以指數值指數值變化變化弱酸性藥物弱酸性藥物 ：10ph-pka = 離子型離子型 /非離子型非離子型弱堿性藥物：弱堿性藥物： 10ph-pka = 非離子型非離子型 /離子型離子型 生理狀態下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型生理狀態下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型 易吸收易吸收西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;普生萘普生 pka 5.0 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;酸性藥物弱酸性藥物 pka=ph - log a /ha 10ph-pka =

7、離子型離子型 /非離子型非離子型胃液胃液ph 2.0 ba = 1.0 + a_ = 0.001總和總和ha+a_ =1.001 血漿血漿 ph 7.4 ba = 1 + a_ = 251總和總和 ha+a_ = 252弱酸性藥物在胃的擴散弱酸性藥物在胃的擴散阿司匹林阿司匹林 pka 3.5 gastric juiec plasmaph 2.0 ph 7.4ba = 1.0 ba = 1.0 + + a- = 0.001 a- = 251 total totalha + a- = 1.001 ha + a- = 252 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-8

8、2655140胃液胃液ph 1.4 ba = 1.0 + a_ = 0.008總和總和ha+a_ =1.008 血漿血漿 ph 7.4 ba = 1 + a_ = 7943總和總和 ha+a_ = 7944弱酸性藥物在胃的擴散弱酸性藥物在胃的擴散弱酸性藥物弱酸性藥物 pka=ph - log a /ha 10ph-pka = 離子型離子型 /非離子型非離子型嗎啡嗎啡 pka 8.0弱堿性藥物弱堿性藥物 pka=ph- log b /bh 10pka-ph = 離子型離子型 /非離子型非離子型西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;小腸表面小腸表

9、面 ph 5.3 b = 1 + bh+ = 501總和總和bh + b_ = 502 血漿血漿ph 7.4 b = 1+bh+ = 4總和總和bh + b_ = 5弱堿性藥物在腸的擴散弱堿性藥物在腸的擴散 當膜兩側的當膜兩側的ph不等時不等時 簡單擴散的規律簡單擴散的規律當擴散達動態平衡后當擴散達動態平衡后西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;機體體方方面面藥藥物物方方面面2) 濾過濾過 filtration ：小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性通道由膜一側到另一側的過程。通道由膜一側到另一

10、側的過程。多數細胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：多數細胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：甲醇，尿素；甲醇，尿素；多數毛細血管上皮細胞間孔隙大，多數藥物可通過；多數毛細血管上皮細胞間孔隙大，多數藥物可通過；但腦內大部分毛細血管上皮細胞壁無間隙，藥物不能濾過。但腦內大部分毛細血管上皮細胞壁無間隙，藥物不能濾過。多數無機離子由跨膜電位差（多數無機離子由跨膜電位差（cl-）或主動轉運（）或主動轉運（na+，k+）通過細胞膜）通過細胞膜西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;化擴散易化擴散（facilitated d

11、iffusion）許多細胞膜上有跨膜蛋白許多細胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制內源性生理物質進出細胞。控制內源性生理物質進出細胞。糖，氨基酸，膽糖，氨基酸，膽堿，鐵，等。堿，鐵，等。跨膜蛋白在細胞膜一側與藥物結合，發生構型跨膜蛋白在細胞膜一側與藥物結合，發生構型變化，穿過細胞膜，在另一側，將藥物釋放。變化，穿過細胞膜，在另一側，將藥物釋放。特點：選擇性，特點：選擇性， 競爭性競爭性 2 載體轉運載體轉運 carrier transport 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;動轉運主動轉運（active

12、 transport）指藥物不依賴濃度差的跨膜轉運，指藥物不依賴濃度差的跨膜轉運，可以逆濃度差轉運，又稱為逆流轉可以逆濃度差轉運，又稱為逆流轉運或上山轉運（運或上山轉運（up hill）。）。特點：特點：需要特異性載體需要特異性載體 逆差轉運，消耗能量逆差轉運，消耗能量 有飽和現象有飽和現象 有競爭性抑制現象有競爭性抑制現象 不常見不常見 胞吐胞吐（exocytosis）- 大分子物質通大分子物質通過胞裂從細胞內轉運到細胞外過胞裂從細胞內轉運到細胞外膜動轉運（膜動轉運（cytosis）-通過膜的運動而轉運大分子物質通過膜的運動而轉運大分子物質胞飲胞飲（pinocytosis）-通過膜的內陷形成

13、通過膜的內陷形成小小 泡使大分子物質進入細胞泡使大分子物質進入細胞.西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;物的跨膜轉運方式藥物的跨膜轉運方式西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;= d p dp 游離型游離型 產生藥效。產生藥效。 結合型不跨膜結合型不跨膜 儲存形式。儲存形式。 二型處于動態平衡。二型處于動態平衡。結合率高的藥，消除慢，維持長結合率高的藥，消除慢，維持長結合以白蛋白為主，各藥結合率不同結合以白蛋白為主，各藥結合率不同有飽和性，飽和后，增加用量有飽和性，飽和后，增加用量, 游離

14、游離藥物濃度增加，藥效毒性增強。藥物濃度增加，藥效毒性增強。結合率高的藥物同用，競爭性置換。結合率高的藥物同用，競爭性置換。華法令華法令+ 保泰松；保泰松； 磺胺與膽紅素磺胺與膽紅素（二（二）存在形式）存在形式 藥物在體內以游離型（藥物在體內以游離型（free）和結合型（）和結合型（bound）存在）存在 結合物質結合物質：血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣二二 藥物的吸收藥物的吸收 absorption- 藥物從用藥部位進入體循環的過程藥物從用藥部位進入體循環的過程 1 消化道消化道 po：最常用：最常用： 方便方便 安全安全 不快不快液體能

15、吸收，液體能吸收，固體不吸收（崩固體不吸收（崩 溶）；溶）； 胃：胃：弱酸藥可在胃吸收，但吸收少；弱酸藥可在胃吸收，但吸收少； 小腸：小腸：是主要吸收部位：有絨毛，面積大，是主要吸收部位：有絨毛，面積大，血流多，血流多，ph寬；寬；飲水量、空腹狀態、飲水量、空腹狀態、ph、胃內容、酸和、胃內容、酸和酶、腸道菌群可影響吸收酶、腸道菌群可影響吸收西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;響吸收的因素：影響吸收的因素： 1 藥物的理化性質藥物的理化性質 2 吸收環境：排空快慢，食物多少吸收環境：排空快慢，食物多少 3 首關效應首關效應首關消除高時，生物

16、利用度低，加大劑量，則代謝產物增多，可能會出現代謝產物毒性首關消除首關消除 first pass elimination 有些藥物首先在胃腸粘膜和肝臟被部有些藥物首先在胃腸粘膜和肝臟被部分滅活代謝（主要是肝），導致進入體循環藥量減少。分滅活代謝（主要是肝），導致進入體循環藥量減少。 口腔：口腔： 藥物經口腔粘膜吸收，唾液藥物經口腔粘膜吸收，唾液 1-2l/日，日，吸收快，無首過消除。吸收快，無首過消除。 (硝酸甘油，異丙硝酸甘油，異丙)直腸：直腸： 面積不大，血流豐富，吸收快；面積不大，血流豐富，吸收快； 可經中、下痔靜脈入下腔靜脈可經中、下痔靜脈入下腔靜脈 但中、上痔靜脈有交通支但中、上痔靜

17、脈有交通支直腸給藥約直腸給藥約2/3 可繞過肝臟可繞過肝臟西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;2 注射給藥：注射給藥： im，iv, sc；ia，毛細血管壁吸收毛細血管壁吸收: 簡單擴散，濾過。簡單擴散，濾過。 吸收較快，速度與局部血流及劑型有關。吸收較快，速度與局部血流及劑型有關。熱敷熱敷 按靡按靡 加快；加快； ad 減慢減慢西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551403 呼吸道給藥呼吸道給藥：肺泡上皮吸收：肺泡上皮吸收 (脂溶性脂溶性 揮發性如乙醚，異丙揮發性如乙醚，異丙) 4 皮膚給藥皮膚

18、給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥），：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥）， 氮酮（硝酸甘油）。氮酮（硝酸甘油）。 5 粘膜給藥：粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;三 分布分布 distribution 入血的藥物轉運到組織器官的過程入血的藥物轉運到組織器官的過程。 體內分布不均勻，有選擇性和再分布特點體內分布不均勻，有選擇性和再分布特點。藥物在體內分布不均勻：藥物在體內分布不均勻： 如碘集中在甲狀腺如碘集中在甲狀腺 鏈霉素多在細胞外液鏈霉素多在細胞外液 氯喹集聚在紅

19、細胞氯喹集聚在紅細胞平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對穩定，平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對穩定，血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平 藥物先流向血流多的組織器官：如腦；藥物先流向血流多的組織器官：如腦； 再向血流少的組織器官轉移：再分布；再向血流少的組織器官轉移：再分布； 如巴比妥類藥靜脈麻醉如巴比妥類藥靜脈麻醉d= = d p dp影響分布的因素影響分布的因素：1 與血漿蛋白結合與血漿蛋白結合：多數藥物可與血漿蛋白可逆結合：多數藥物可與血漿蛋白可逆結合; 血漿蛋白結合率血漿蛋白結合率結合以白蛋白為主，也有糖蛋白、脂蛋白結合以白蛋白為主，也有糖蛋白、

20、脂蛋白 游離型游離型 可跨膜可跨膜 產生藥效。產生藥效。結合型結合型 不跨膜不跨膜 儲存形式。儲存形式。 二型處于動態平衡。二型處于動態平衡。結合率高的藥，消除慢，維持長結合率高的藥，消除慢，維持長結合的特點結合的特點： 非特異性結合；非特異性結合；可逆性結合，可逆性結合， 飽和性，飽和后，增加用量飽和性，飽和后，增加用量, 游離藥物游離藥物濃度增加，藥效毒性增強。濃度增加，藥效毒性增強。 結合率高的藥物同用，競爭性置換結合率高的藥物同用，競爭性置換 華法令華法令+ 保泰松；磺胺與膽紅素保泰松；磺胺與膽紅素病理狀態對血漿蛋白結合有明顯影響病理狀態對血漿蛋白結合有明顯影響2. 體內屏障：體內屏障

21、： 藥物在血液和器官間轉運時受到阻礙的現象藥物在血液和器官間轉運時受到阻礙的現象血腦屏障血腦屏障 胎盤屏障胎盤屏障 血眼屏障血眼屏障血腦屏障：血腦屏障：血管內皮細胞由血管內皮細胞由緊密連結相連緊密連結相連內皮細胞代謝酶內皮細胞代謝酶代謝屏障代謝屏障血血腦腦屏屏障障示示意意圖圖the blood-brain barrier 西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過阻礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過脂溶性藥物可通過脂溶性藥物可通過胎盤屏障胎盤屏障 placental barrier 胎盤絨毛與子宮胎盤絨毛與子

22、宮 血竇間的屏障血竇間的屏障西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;盤對藥物的通透性與一般毛細血管差別不大，多數藥物可進入。胎、母血液濃度相似。孕婦禁用對胎兒有毒的藥物。血眼屏障血眼屏障 blood-eye-barrie 是血液與視網膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱是血液與視網膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱3 器官血流量器官血流量 吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達較高濃度吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達較高濃度, 后向血流量小的組織轉移（再分布后向血流量小的組織轉移（再分布 redistributi

23、on）。）。 脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲庫脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲庫(硫噴妥重分布硫噴妥重分布)。4 組織的親和力組織的親和力 某些藥對組織有特殊親和力：某些藥對組織有特殊親和力： 碘碘-甲狀腺；鈣甲狀腺；鈣-骨；氯喹骨；氯喹-紅細胞紅細胞5 體液的體液的ph細胞內液細胞內液7.0，外液，外液7.4. 弱酸藥弱酸藥在較堿側在較堿側(細胞外細胞外)解離多，易從解離多，易從胞內胞內向向胞外胞外轉移。轉移。 堿化血尿，可促進弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血轉移，并使腎小管重堿化血尿，可促進弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血轉移，并使腎小管重吸收減少，從尿排泄增加吸收減少，從尿排泄增加。西安交大醫學院藥理

24、學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;四. 代謝代謝(metabolism) -體內藥物在酶的作用下發生結構變化體內藥物在酶的作用下發生結構變化 藥物進入體內后，機體動員各種機構使改變藥物結構，即藥物轉化藥物進入體內后，機體動員各種機構使改變藥物結構，即藥物轉化(biotransformation) ，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。 1 藥物代謝的意義：藥物代謝的意義： 滅活滅活inactivation由活性轉化為無活性由活性轉化為無活性 活化活化activation由無活性轉化為有活性由無活性轉化為有活性（環磷酰銨

25、，磺胺）（環磷酰銨，磺胺） 前藥前藥 使活性藥物變為有活性的代謝物使活性藥物變為有活性的代謝物 多數脂溶性藥轉化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出多數脂溶性藥轉化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;肝微粒體酶肝微粒體酶 (肝藥酶肝藥酶) 存在肝細胞存在肝細胞內質網內質網的酶系。的酶系。 基本作用是從輔酶基本作用是從輔酶及細及細胞色素胞色素b5 獲獲h，使藥物羥化，并結合成水。無相應還原產物，使藥物羥化，并結合成水。無相應還原產物，又又稱單加氧酶稱單加氧酶。是細胞色素。是細胞色素p450。含多種異構酶，有。含

26、多種異構酶，有70余種，余種，特異性差，可催化許多不同的藥物，是特異性差，可催化許多不同的藥物，是藥物代謝的主要酶藥物代謝的主要酶系系。 非微粒體酶非微粒體酶：肝肝 腸腸 腎的線粒體、細胞漿及血漿中：腎的線粒體、細胞漿及血漿中：mao，ache。 2. 藥物代謝酶藥物代謝酶 主要器官：肝主要器官：肝 多數藥物在酶的催化下代謝多數藥物在酶的催化下代謝 3. 藥物代謝的時相和類型藥物代謝的時相和類型第一相第一相：包括氧化、還原、水解；包括氧化、還原、水解； 加減極性基團（加減極性基團（-oh，-cooh，nh2，-sh，-ch3） 氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化氧化：可分別通過微粒體

27、酶系或非微粒體酶系催化 還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應。還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應。 水解：多發生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。水解：多發生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。第二相第二相：結合：藥物或代謝物，在轉移酶的催化下進行結合：結合：藥物或代謝物，在轉移酶的催化下進行結合 反應。結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰反應。結合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰 化等。化等。西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551404 藥物代謝酶的特性藥物代謝酶的特性 選擇性低，催化多種藥物；選擇性低，催化多種藥物； 變異性大：種族、種間差異，快代謝、

28、慢代謝；變異性大：種族、種間差異，快代謝、慢代謝； 酶活性易受影響。酶活性易受影響。 酶誘導藥酶誘導藥：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產生耐受性。使肝藥酶合成加速或降解減慢，產生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導作用。可使自身或其他藥如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導作用。可使自身或其他藥物代謝加快。物代謝加快。 酶抑制藥酶抑制藥：能抑制肝藥酶活性或減少其合成，如氯霉素，能抑制肝藥酶活性或減少其合成，如氯霉素，異煙肼等。異煙肼等。西安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ;安交大醫學院藥理學系西安交大醫學院藥理學系 曹永孝曹永孝 ; 029-826551405. 藥物轉化的兩