缺血性卒中的抗血小板治療,仁濟醫院神經內科 徐 群,Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86,抗血小板治療研究,Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86,Absolute effects of antiplatelet therapy on vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular death) in five main high risk categories.,動脈(高流速)、靜脈(低流速)下 血栓形成機理,血小板,血流,動 脈,T M,PGI2,血小板在血栓形成中的作用,止血時血小板被激活，形態由圓盤狀變為圓球形，偽足突起，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纖維蛋白原介導發生互相粘附、聚集，此為血小板第一相聚集。 激活的血小板發生釋放反應和花生四烯酸代謝，其中血小板的ADP等物質，可加速血小板的聚集、變性成為不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，構成了初期止血的屏障。,血小板在血栓形成中的作用,由血小板釋放和激活許多促凝物質參與血液凝固反應；血小板膜磷脂表面提供了凝血反應的場所；血小板第3因子在凝血過程多個環節中發揮重要作用；血小板合成釋放的TXA2和5-HT促使進一步收縮；血小板收縮蛋白則最終可使纖維蛋白收縮(血塊收縮)，使血栓更為堅固，止血更加徹底。,血小板的粘附和激活,血小板,內皮細胞 內皮下腔,血小板粘附到內 皮下腔,血小板血栓,血小板是血栓形成的關鍵因素！,血小板是血栓形成的關鍵因素,vWF 凝血酶 膠原蛋白 纖維結合素,膜改變 顆粒分泌 GPIIb/IIIa 表達 多重激活 反饋環路,GPIIb/IIIa介導 纖維蛋白原 vWF,粘附,損傷,切變力,vWF ADP-受體,血栓,激活,聚集,血小板,斑塊破裂 血小板粘附,血小板激活 GP IIb/IIIa表達,血小板聚集,纖維蛋白原,抗血小板藥物的機制,第一代的抗血小板藥物如aspirin，是藉抑制血小板內的cycle-oxygenase-I(COX-1)，以減少血小板分泌thromboxaneA2(TXA2)，減少內源性ADP的釋放， 達到防止血小板凝集的作用。,阿司匹林作用機制,抗血小板藥物的機制,第二代抗血小板藥物為thienorpyridins類藥物，如ticlopidine和clopidogrel。可抑制血小板表面的ADP受體，而防止血小板凝集。,通過選擇性與ADP受體不可逆結合阻斷血小板聚集的進程,氯吡格雷阻斷ADP受體,ADP,ADP,纖維蛋白原結合位點,氯吡格雷,氯吡格雷,纖維蛋白原結合減少,纖維蛋白原,血小板,抗血小板藥物的機制,第三代抗血小板藥物為血小板Glycoprotein llb/IlIa receptor blockers，如靜脈注射用藥abciximab，eptifibatide和tirofiban 等。血小板表面的GplIb/IIIa receptor負責與血中纖維蛋白原聯結，形成網狀凝集的血小板血栓。此為血小板凝集反應的最終通路。,抗血小板藥物的機制,其他： 雙嘧噠莫（潘生丁）：抑制血小板磷酸二酯酶對CAMP的降解作用， 使血小板中的CAMP濃度增高產生抗血小板作用。 奧扎格雷鈉：抑制TXA2合成酶。,卒中抗血小板治療的總體原則,非心源性卒中或TIA（動脈粥樣硬化性；腔隙性；隱原性）抗血小板治療 心源性卒中或TIA抗凝或抗血小板治療(抗凝治療不適用的情況下）,抗血小板藥物 & 卒中二級預防 循證依據,*versus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:7186.,*versus placebo Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:7186.,Antiplatelet therapy significantly reduces the risk of nonfatal stroke,*versus placebo TIA, transient ischaemic attack Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:7186.,reduction in the risk of nonfatal stroke (p0.0001),23%,0,5,10,15,20,25,30,All patients,Previous stroke or TIA,Acute stroke,Risk reduction of nonfatal stroke (%)*,p0.0001,p0.0001,p=0.0003,Antiplatelet therapy for prevention of vascular events,*versus placebo. 2p0.00001 for all outcomes. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106.,reduction in the risk of vascular events in patients with previous stroke (2p0.00001),22%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,MI, stroke or vascular death,Nonfatal MI,Nonfatal,stroke,Vascular,death,Risk reduction (%)*,迄今為止， 有4個抗血小板藥物因在臨床研究中被證實有確切作用而被FDA批準使用于預防卒中和TIA： Aspirin Ticlopidine Clopidogrel 雙嘧噠莫（潘生丁）,阿司匹林治療急性缺血性卒中 循證醫學證據,International Stroke Trial 國際卒中研究（IST） 19435例發病48小時內的缺血性卒中患者 隨機接受 阿司匹林300mg/dX14天 安慰劑 主要終點 14天死亡、6個月死亡或殘疾,Chinese Acute Stroke Trial 中國急性卒中研究（CAST） 21106例發病48小時內的缺血性卒中患者 隨機接受 阿司匹林160mg/dX4周 安慰劑 主要終點 4周治療期內死亡、出院時死亡或殘疾,International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 2019;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1641-49,復發性缺血性卒中,1.6% 2.3%,二次卒中和死亡,8.2% 9.1%,1.0% 0.8%,出血性卒中,每1000例患者受益例數 7 SD1 9 SD3 -2 SD1 P 0.000001 0.001 0.07,International Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 2019;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 2019;349;1641-49,n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d,0,8,6,10,4,2,阿司匹林組,安慰劑組,發生率（）,IST、CAST研究薈萃分析 阿司匹林顯著降低缺血性卒中死亡率和復發率,Aspirin的劑量,500-1500mg/天,75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,13,32,26,19,嚴重血管事件降低（）,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2019;324:71-86,薈萃分析顯示： 小劑量阿司匹林安全性最好,60 50 40 30 20 10 0,ASA 100mg 13337,ASA 100- 325mg 43489,ASA 325mg 1409,雙嘧達莫 3304,氯吡格雷 18574,IV GP IIb/IIIa 22501,口服 GP IIb/IIIa 20529,Victor L et al. Am J Hematol. 2019, 75: 4047,.,患者數,共納入51個隨機臨床試驗， 338191例患者,出血事件發生率,Aspirin的劑量,75mg/d以上和75mg/d以下的劑量在預防卒中/TIA的療效上沒有顯著差別； 75-150mg/d最為廣泛研究， 證據最多； 沒有發現特別的量效范圍； 沒有發現高危人群中增加劑量有更強的保護作用； 在325mg/d的劑量下顱外的出血率相近。,Ticlopidine3項RCT研究：,The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) 與安慰劑對照，降低了23%卒中、心梗和血管性死亡事件（250mg/d）； Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)；500/d與aspirin650mg/d對照，3年內降低21%的卒中風險， 但總的卒中、心梗和血管性死亡事件沒有顯著差別； African American Aspirin Stroke Prevention Study (AAASPS)； 500mg/d與aspirin650mg/d對照，2年內總的卒中、心梗和血管性死亡事件沒有顯著差別。,Ticlopidine副作用：,腹瀉（12%）及其他胃腸道反應； 皮疹； 出血（與aspirin相近）； 白細胞減少（2%左右）及血小板減少等。,Clopidogrel,Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE): 75mg/d與Aspirin325mg/d對照，治療心梗、卒中和周圍血管病患者， 總的卒中、心梗和血管性死亡事件減少8.7%（P=0.043)；合并糖尿病的卒中或心梗患者受益更多；但單純卒中的預防與對照相似。,CAPRIE 研究,0 隨訪期 36月,缺血性卒中、MI或有癥狀的動脈粥樣硬化性外周動脈疾病患者,隨機化分組,阿司匹林組：n=9,586; 325mg/天+安慰劑,氯吡格雷組：n=9,599; 75mg/天+安慰劑,迄今唯 阿司匹林和氯吡格雷的直接對照RCT,1,CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939.,亞組結果顯示：對MI和卒中患者 阿司匹林/氯吡格雷療效無差異,CAPRIE研究亞組分析,-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40,MI人群,卒中人群,PAD人群,P=0.66,P=0.26,P=0.0028,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相對危險降低（）,亞組間療效具有顯著差異（p=0.042） MI人群無統計學差異，且阿司匹林有 優于氯吡格雷的趨勢 卒中人群無統計學差異 近80差異源于PAD人群（周圍動脈 疾病）,CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939.,阿司匹林與氯吡格雷出血風險無差異,CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林預防缺血性事件比較研究,發生率(%),P=NS,P=NS,CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019; 348: 132939.,Comparable safety profiles of clopidogrel and ASA,*p0.05 CAPRIE Steering Committee. Lancet 2019;348:132939.,Clopidogrel副作用,總體與aspirin相近；比Ticlopidine安全； 腹瀉與皮疹比aspirin多見； 胃腸道癥狀和出血比aspirin少見； 白細胞減少罕見， 血小板減少偶見。,Dipyridamole & Aspirin,Accidents ischemiques cerebraux lies a latherosclerose (AICLA) : 針對卒中/TIA患者， 比較安慰劑、aspirin1000mg/d和aspirin1000mg/d+dipyridamole 225 mg/d。與安慰劑相比， 后兩者的保護作用相近。 European Stroke Prevention Study (ESPS-1)：比較安慰劑和aspirin 975mg/d + dipyridamole 225 mg/d，降低卒中38%；降低卒中和死亡33%。,Dipyridamole & Aspirin,European Stroke Prevention Study (ESPS-2): 比較aspirin 50mg/d + dipyridamole 400 mg/d；aspirin ； dipyridamole ;安慰劑。 與安慰劑相比， aspirin降低卒中危險18% ； 16% dipyridamole； 37% aspirin + dipyridamole。 復方制劑較aspirin和dipyridamole單用有效。,Dipyridamole副作用,頭痛最常見 出血無明顯增加 心血管危險未增加（速釋制劑可能增加穩定性心絞痛的幾率）,Clopidogrel & Aspirin,Management of Atherothrombosis With Clopidogrel in High-Risk Patients With TIA or Stroke (MATCH)， 針對卒中/TIA伴有其他血管危險因素的患者， clopidogrel 75mg/d 對比clopidogrel 75 mg + aspirin 75 mg/d。 發生血管終點事件兩者相近； 合用兩藥出血危險增加， 致死性出血率增加1.3% 。,MATCH: increased risk of bleeding with clopidogrel and ASA combination therapy,MATCH, Management of Atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent Transient ischaemic attack or isCHaemic stroke. Diener, et al. Lancet 2019;364:3317.,28個國家隨機雙盲試驗 12562例不穩定性心絞痛和非ST段抬高心梗患者 A組：標準治療組（包括阿司匹林）+ 安慰劑 B組：標準治療組（包括阿司匹林）+ 氯吡格雷 研究的主要終點：心血管死亡、心肌梗死、中風 試驗時間：3-12 個月,CURE 試驗,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,Cumulative Hazard Rate,Clopidogrel + ASA*,3,6,9,Months of Follow-up,P.001 N = 12,562,0,12,RRR 20%,*In addition to other standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2019;345:494-502.,心梗/中風/心血管死亡,獲益在用藥數小時內即可出現，并在12月內持續增加,Placebo + ASA*,N Engl J Med 2019,354:1,Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events,CHARISMA,阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 預防動脈粥樣硬化事件的對照研究,2019年ACC年會最新公布大規模隨機對照臨床研究,15603例 45歲或以上 心腦血管事件高危患者*,隨機分組,0 隨訪期 28月,阿司匹林75162mg/d氯吡格雷75mg/d； n=7,802;,阿司匹林75162mg/d，n=7,801;,研究設計,CHARISMA,*心腦血管事件高危患者：具有多個動脈粥樣硬化危險因素人群，冠心病患者，腦血管病患者，癥狀性外周動脈疾病患者,多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,阿司匹林組,阿司匹林氯吡格雷組,P=0.22,CHARISMA,療效分析,阿司匹林組與阿司匹林氯吡格雷組主要療效無顯著性差異,療效主要終點：心肌梗死、卒中、心血管死亡,主要終點累積發生率（%）,CHARISMA,安全性分析,加氯吡格雷組出血危險顯著高于單純阿司匹林組,安全性終點 RR（95CI） P值,重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001,中度出血（次要安全終點）：需要輸血治療，但尚未到達重度出血程度 重度出血（主要安全終點）：致命性出血，顱內出血，或導致血流動力學障礙、需要補充容量、強心或手術治療的出血,62%,增加25%但無統計學差異,CHARISMA,亞組分析,心腦血管疾病亞組：加氯吡格雷組血管事件下降的同時出血危險增高,（）,2,0,6,4,主要終點事件,6.9,7.9,P=0.046,氯吡格雷組,阿司匹林組,重度出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P0.001,有癥狀亞組：入選時即有確診的心腦血管疾病患者, n=12153,8,Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86,Indirect comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients (excluding those with acute stroke).,Copyright 2019 BMJ Publishing Group Ltd.,Collaboration, A. T. BMJ 2019;324:71-86,Direct comparisons of proportional effects of different antiplatelet regimens on vascular events in high risk patients.,AHA/ASA 指南2019,對于非心源性梗死/TIA， 較抗凝劑更推薦抗血小板藥物作為預防（ I類A級），Aspirin (50 to 325 mg/d), aspirin/緩釋雙嘧噠莫復方制劑, clopidogrel 均可作為起始治療 (IIa類 A級)。 Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack，(Stroke. 2019;37:577.),AHA/ASA 指南2019,aspirin/緩釋雙嘧噠莫、 clopidogrel較aspirin更安全（IIa類A級）； 可以考慮將clopidogrel替代aspirin（IIb類B級）， 但尚缺足夠證據推薦除aspirin外的抗血小板藥物； 選擇藥物時要綜合評定患者的危險因素譜、耐受性和其他臨床情況。,AHA/ASA 指南2019,合用Clopidogrel與aspirin增加了出血的風險， 不推薦作為非心源性卒中/TIA的治療（III類A級)。 對aspirin過敏/不耐受的患者， Clopidogrel是合理的推薦用藥（II類B級）。 對已經服用aspirin預防卒中的患者， 沒有證據表明增加劑量會提供額外的保護作用。,中國腦血管病防治指南,TIA急性期的抗血小板治療： 大多數TIA患者首選阿司匹林治療，推薦劑量為50325mg/d. 對于阿司匹林不能耐受或應用“阿司匹林無效”的患者，建議應用ASA25mg和DPA緩釋劑200mg的復合制劑，2次/d，或氯吡格雷75mg/d. 如使用噻氯匹定，在治療過程中應注意檢測血常規。 頻繁發作TIA時，可選用靜脈滴注的抗血小板聚集藥物。,中國腦血管病防治指南,腦梗死急性期： 多數無禁忌證的不溶栓患者應在卒中后盡早（最好48小時內）開始使用阿司匹林。 溶栓的患者應在溶栓24小時后使用阿司匹林或阿司匹林與潘生丁緩釋劑的復合制劑。 推薦劑量阿司匹林150300mg/d，分2次服用，4周后改為預防劑量。,中國腦血管病防治指南,二級預防 單獨應用阿司匹林的劑量為50150mg/d，分2次服用； 也可使用小劑量阿司匹林（25mg）加潘生丁緩釋劑（200mg）的復合制劑（片劑或膠囊），2次/d； 對阿司匹林不能耐受者可選用氯吡格雷，75mg/d.,抗血小板藥物 & 卒中一級預防 最新循證依據,女性健康研究 (WHS),證實阿司匹林對健康女性心腦 血