第一章 先導化合物（Lead compound ） 新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,天然生物活性物質 組合化學 組合生物合成和組合生物催化 基于臨床副作用觀察產生先導物 虛擬篩選,分子的多樣性（diversity）是先導物發(fā)現的物質基礎,分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎,第一章 先導化合物（Lead compound ） 新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,基于生物大分子結構和作用機理的藥物分子設計 反義寡核苷酸,分子的互補性（complementarity）是分子識別和受體-配體結合的基礎和推動力,分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎,第一章 先導化合物（Lead compound ） 新發(fā)現的對某種靶標和模型呈明確藥理活性的化合物,分子的多樣性 分子的互補性 分子的相似性,基于內源性配體分子的藥物設計 過渡態(tài)類似物 肽模擬物 生物電子等排置換 類似物變換 藥物合成的中間體 基于代謝轉化,分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義,分子的多樣性、互補性和相似性構成了設計方法的策略基礎,第一節(jié) 篩選途徑 篩選平臺,虛擬篩選,篩選流程簡圖,初級篩選 高通量篩選,二級篩選 細胞、組織、器官,吸收、代謝 初步評價,毒性初步評價,三級篩選 整體動物,一、隨機篩選和定向篩選 （Random anddedicated screening ) 隨機篩選：在完全未知化合物群中尋找某一生物活性的小分子 定向篩選：以特異生物活性為指標的篩選，對先導物的衍生物進行的篩選,二、篩選模型的分類 體內篩選（in vivo）：不同動物的整體動物試驗 體外篩選（in vitro）：分子、亞細胞、細胞、離體器官（酶、受體、DNA等）,包甲素（BGT-A）：治青光眼 包甲素類似物COPD藥物（M3受體拮抗劑）,三、基于機理的篩選模型 膜壓鉗技術：記錄單細胞跨膜電流和電壓的電生理技術，研究藥物對離子通道的影響 四、生物利用度的簡化篩選模型 吸收、分布、代謝、排泄 腸道吸收模型 過血腦屏障的細胞培養(yǎng)模型,五、基因工程制備篩選模型-重組受體（克隆受體） 非選擇性M受體激動藥卡巴膽堿對M受體的藥理學研究： 放射配基結合試驗：3H-NMS為放射性配基，在轉人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞上，測試卡巴膽堿對M亞型受體的半數抑制濃度IC50 和平衡解離常數Ki，研究親和力。 動物離體組織功能實驗：激動豚鼠支氣管（M3）。 信號轉導機制研究：測定M受體激動藥卡巴膽堿對轉人m1-m3受體亞型基因的CHO-K1細胞內第二信使的作用、量效關系。,張江國家新藥篩選中心,六、群集篩選 傳統的藥物篩選方法是采用藥理學的實驗方法 高通量篩選（High-throughput screening，HTS） 對藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進行,分子水平和細胞水平的實驗方法(或稱篩選模型)是實現高通量藥物篩選的技術基礎 真正實現一藥多篩：同一化合物不同模型篩選的活性數據以及由同一模型不同化合物的活性數據歸納出的結構活性關系可為藥物的發(fā)現提供極有價值的信息。,高通量篩選 快速每天篩選數萬藥次 微量篩選樣品需要量為微克級 靈敏準確判斷篩選樣品的活性和選擇性 經濟篩選費用低,計算機處理技術：自動化操作系統（藥物篩選機器人）由計算機控制的全自動實驗室操作。 明確藥物作用的靶分子結構，借助計算機，通過有機化學、量子化學及立體化學計算，找出最佳的與靶分子結合的藥物分子結構。每100000個新化合物可能有5個進入臨床研究，最終只有1個成為新藥。,高通量藥物篩選的數據處理特點,原始數據調用：以一個微孔板為一個數據單位，不同微孔板數據的分布格式和數量不同，最常見的是96孔板。 計算過程的實現 計算程序的調整,高通量藥物篩選活性計算方法的選擇,化合物和篩選模型數據的調用 樣品數據庫 篩選模型數據庫 生物活性數據庫,七、虛擬篩選（Virtual screening，in silico 篩選） in silico-in vitro-in vivo 模式，通過數據庫搜尋和計算化學實現的。 用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，“濃縮”出能夠滿足預定標準的化合物。這些濾片包括類藥性(drug like)，藥代動力學性質，毒性，知識產權問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等。,類藥性 Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Rule of Five)，概括了類藥的最低標準，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計算的分配系數(正辛醇-水系統)clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經被動擴散機理的吸收。 化合物的柔性不宜過強，否則會存在許多種構象； 化合物不得含有重金屬和反應活性基團。,藥代動力學性質 臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學不合理造成的； 決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉運的性質是分子的化學結構，表現在分子量，離解常數，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數目等； 藥物的代謝轉化主要在肝臟中發(fā)生。將細胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三維結構作為藥效團，可用于預測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結構與半衰期的相關性，可以來預測未知物的代謝模式,毒性的預測 基于已有化合物的毒性和結構特征，經線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。 基于知識的專家系統(knowledge-based system)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經毒等。另一個基于知識的專家系統是HazardExpert程序，通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程，程序可給出結果。,知識產權的預測 化合物具備自主的知識產權和專利保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統可確保化合物結構的新穎性。,基于結構的設計 在受體結構信息已知的情況下，可根據結合部位的三維結構信息，用分子對接方法，對互補性好、評分高的化合物，可預計有較強的親和力。若不知受體的三維結構，可根據藥效團特征篩選虛擬庫，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團無相似性的分子。,八、應用結構概念，預測治療藥物的致癌性 1、誘變性、致癌性與分子的結構有關,誘變性致癌性,分子結構,理化性質,2、計算機自動化結構評估系統 在化學物質合成之前預測分子的誘變性和致癌性和其他毒性,基于已有化合物的毒性和結構特征，經線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來預測未知物的毒性。 基于知識的專家系統(knowledge-based system)的軟件可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性和神經毒性等。通過輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時程等，程序可給出結果。,中科院有機所計算化學： 有機化合物疏水常數預測系統 (Prediction System of LogP) 用于預測化合物疏水常數的軟件。對用戶提供的化合物進行疏水常數預測，在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物疏水常數的信息。 它是對LogP數據庫的一個有效補充。,中科院有機所計算化學： 化合物致突變毒性預測系統 (Prediction System of Mutagenic Toxicity) 用于預測化合物致突變毒性的軟件?；衔镏?突變毒性預測系統可以對用戶提供的化合物進行致突變毒性預測，為您在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物的致突變毒性的信息。 化合物致癌毒性預測系統 (Prediction System of Carcinogenic Toxicity) 用于預測化合物致癌毒性的軟件?；衔镏掳┒拘灶A測系統可以對用戶提供的化合物進行致癌毒性預測，為您在設計新醫(yī)藥、新農藥和新材料過程中，提供化合物的致癌毒性的信息。,第二節(jié) 化合物庫,天然產物庫 化合物組合庫 基因重組庫,化合物庫,利用基因重組技術，合成結構復雜的天然化合物及利用微生物產生結構新型活性物質,化合物和篩選模型數據的調用 樣品數據庫 篩選模型數據庫 生物活性數據庫,主要來源于動植物、細菌發(fā)酵產物 提取、分離、結構鑒定,組合合成,一、天然產物庫,青蒿素 Artemisinin,黃花蒿 Artemisia annula,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,喜樹 Camptotheca acuminata,抗瘧藥,二、組合化學和化合物組合庫 1、組合化學（Combinatorial chemistry） 組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機器人結合為一體的技術。,根據組合原理在短時間內將不同構建模塊以共價鍵系統、反復地進行連接，從而產生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(Compound-Library)； 運用組合原理，以巧妙的手段對化合物庫進行篩選、優(yōu)化，得到可能的有目標性能的化合物結構。,組合化學是在固相合成多肽基礎上發(fā)展起來的一項快速合成新技術。 80年代中期：用九十六孔板在高分子筆上首次合成多肽成功，標志著組合合成的開始。組合化學局限于用固相方法合成多肽和多糖。 到了90年代初：組合化學合成多肽衍生物，并逐漸應用到小分子合成上。以合成小分子為主的平行單分子合成有了很大的發(fā)展，并成為組合合成的主要技術。,隨著分子生物學研究技術的突破高通量篩選，新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數目越來越多，科學家把注意力從尋找天然產物轉入合成大數目的化合物群化學庫。 化學庫是由諸多具有不同屬性的有機化合物組成，組合化學就是一種合成化學庫的技術。,組合化學的策略:化學組塊的組合，存在多種組合排列。 組合合成（Combinatorial synthesis）：用一個構建模塊的n個單元與另一個構建模塊的n個單元同時進行一步反應，得到nn個化合物；若進行m步反應，則得到(nn)m 個化合物。,用20種天然氨基酸合成的五肽，組合起來有以下幾種： 二聚體202=400 三聚體203=8000 四聚體204=160,000 五聚體205=3200,000,化學家不再去尋找把化合物A和B轉化為C的條件，而是發(fā)現一系列As和Bs轉化成大量Cs的最佳條件。 同時制備含眾多分子的化合物庫，以代數級數增加組塊的數目，庫容量則以幾何級數增加。,傳統合成方法：每次只合成一個化合物； 組合化學的特點:大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，通過借助組合合成儀，可以連續(xù)、自動完成反應、分離、純化等過程，成為20世紀末化學研究的一個熱點。 一個化學家用組合化學方法在26周的工作量，十個化學家用傳統合成方法要花費一年的時間。 組合化學與高通量篩選技術結合，可極大地加快先導物發(fā)現和優(yōu)化的速度,2、化合物組合庫 巨大數量的不同結構的化合物的存取（貯存和檢索），它源自巨大數量不同分子的“模塊”（buildingblock）以不同形式進行組合。 分子信息數據分析方法針對已有分子數據庫中大量分子信息進行提取、整理和統計分析, 來獲得兩個方面的信息： 從已知分子中得到分子的各種物理化學參數，進行數據統計分析, 預測藥物所應具有的理化指標；譬如：對化合物ADME/T性質(吸收、分布、代謝、排泄和毒性) 的預測； 利用各種結構描述符或拓撲結構信息來尋找藥物的共同結構特征, 并依據這些結構特征對已有化合物進行活性預測、結構改造以及全新設計. 如: 化合物“drug-like”特征識別方法的研究、藥物的相似性分析、生物電子等排體的研究、子結構拆分和分析、針對不同生物活性的虛擬組合庫設計以及基于結構的全新藥物分子設計。,目前, 這些分析方法的分子數據主要來源于： MDL藥物數據報道數據庫 (MDL Drug Data Report,MDDR； 綜合藥物化學數據庫 (Comprehensive Medicinal Chemistry, CMC)； 現有化學品目錄數據庫 (Available Chemical Directory, ACD）； 其他商業(yè)或免費分子數據庫。 這些分子信息數據庫中提供了研究所需要的分子結構、分子量以及其它理化數據。,3、組合化學技術 化學合成、電腦設計、機器人篩選相結合， 特點：高效、微量、高度自動化,組合化學合成包括化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標化合物的篩選三個步驟。 化合物庫的制備包括固相合成和液相合成兩種技術,固相合成:在芯片或合成珠等固相載體材料表面，通過連接功能基，進行原位合成、篩選。 固相合成中較多使用的樹脂是小的球狀樹脂珠（80-200um） 樹脂珠的種類： 1、交聯聚苯乙烯 2、聚酰胺樹脂 3、多孔玻璃,活化,交聯聚苯乙烯,酰胺,平行合成法（平行單分子合成）：同時合成一系列的單個分子 這種方法接近于經典有機合成，很容易為有機化學家接受，已經成為最常用的組合化學合成方法。藥物化學家已將此方法廣泛地用于合成小的某種特殊用途的化學庫，尤其是先導化合物的優(yōu)化過程。,固相法,平行法,混合物法,（1）多中心（multipin）合成法（多針同步合成）,反應珠： 聚乙烯小棒,連接功能基,是固相合成的基本方法。 將96只帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應，然后在96個孔中分別加入不同的反應物及試劑，即可同步合成96個樣品。 改進后，在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管外有一個列管式夾層，可對反應物加熱或冷卻。,（2）茶袋法（茶葉包法 tea-bag ） 用具有74mm網眼的聚乙烯網袋（15mm20mm），里面裝滿樹脂珠，密封好。最初樹脂珠上都連有一個保護的氨基酸，然后它被浸在反應液中，把袋子集中進行脫保護、洗滌、中和及再偶聯等步驟，每個小袋一種肽。,（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）,樹脂各部分又重新合并，混勻，再被分成幾部分，進一步反應,混分法依賴于在樹脂珠上合成化合物,載體被等分，各部分獨自與不同的起始單體原料反應,一珠一物法(one bead,one compound),Lam等以19種天然氨基酸為起始物，用該法合成五肽庫。 對抗-內啡肽的單克隆抗體進行親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物； 結合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結合作用的肽段。 混合裂分法的優(yōu)點：省時省力，可以在很短的時間里合成和篩選大量的化合物。除了反應的選擇和設計，混合裂分法的核心是反應產物的跟蹤解析。 混合裂分法的缺點：反應產物的產量難以準確地確定，篩選得到的數據可靠性差。因此，不能完全靠此方法進行最終的定論，要得到準確的數據，必須做重復合成和篩選實驗。,芴甲氧羰基,（4）非肽組合庫,叔丁氧羰基,7種氨基酸樹脂,40個反應中心,異氰酸酯,知識產權的預測,化合物具備自主的知識產權和專利保護的前景，是開發(fā)決策的重要指標，篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統可確?；衔锝Y構的新穎性。,組合化學的應用實例 新藥物的合成與篩選 迄今為止，組合化學最多的應用是新藥物的設計、合成和篩選方面。組合化學方法創(chuàng)制的新藥將沖擊21世紀的藥物市場。美國及歐洲已涌現一批組合化學公司。 杜邦制藥公司將組合化學（隨機設計，合理篩選）與合理藥物設計（合理設計，隨機篩選）方法聯用設計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉移和關節(jié)炎的膠原酶（Coll-agenases）,這些工作有利于獲得更加有效的抑制癌細胞轉移和治療關節(jié)炎的新藥。,以組合化學法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到Tenta GelS樹脂上，并與非手性烯酮和芳香醛或，-不飽和醛發(fā)生環(huán)加成反應合成了一些3-氨基-2-氮雜環(huán)丁酮-制備-酰胺基-內酰胺，包括許多重要的抗生素的前體。發(fā)現該反應有很高的cis選擇性，二種非對映體cis -內酰胺比率為1:1到3:1。,芴甲氧羰基,應用多針同步合成系統二次共合成192種結構不同的1，4-苯并二氮雜卓衍生物，并測定這些化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結合作用。,1999年報道：組合化學法固態(tài)合成951個化合物，用顯色生物試驗在10M測試對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，2對鼠的MC1R分型EC50為42.5M，為進一步研究非肽雜環(huán)興奮劑提供新的方向。,芴甲氧羰基,新農藥的合成和篩選 1962年，美國女作家蕾切爾卡遜撰寫寂靜的春天一書，提出農藥殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題，引起各國的關注。隨后，一批高毒、高殘留農藥被禁用，并促使農藥的研究和生產向提高原藥固有的活性及其使用效率和效果，降低農藥用量，提高農藥對人、畜和作物的安全性，改善與環(huán)境的相容性，減少對非靶標生物和生態(tài)環(huán)境的負面影響的方向發(fā)展。 近十年來，組合化學法結合高通量篩選，大大加快農藥研究開發(fā)的速度。 艾格福公司每年可合成5萬個新化合物； 諾華公司目前的篩選能力是每年10萬個新化合物； 捷利康公司19951997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。,利用分子反應活性的互補性/分子識別技術（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環(huán)酰胺化合物（3 有除草活性）。 對A部分的雜環(huán)改造：改變環(huán)上的原子和取代基，得到56個化合物，但活性不如3大； 對B部分進行改造：以不同的取代基取代苯環(huán)的不同部位，得到68個化合物，4的生物活性是3的4倍。,3,4,組合生物合成 Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因變異（混合、匹配、交換、突變等）,基因克隆,多種變異的酶系,多種非天然的天然物質,聚酮合酶催化合成紅霉素,組合生物催化 Combinatorial biocatalysis,基本原理,變異酶系或微生物酶系,催化小分子化合物轉化,多種人工的天然化合物,巖白菜內酯的生物催化組合庫,組合化學進展與發(fā)展方向 載體材料和連接功能基的開發(fā)： 纖維素（載體，降費用）； 目前的功能基：氯甲基苯等，酰胺鍵、酯鍵、醚鍵。 液相合成： 實質：藥物化學家?guī)资陙硌赜玫慕浀溆袡C合成； 液相合成的關鍵是反應產物的分離提純：液相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應，副產物多，分離復雜，很難用于混合物的合成。 組合庫的結構類型和擴容 多元分析 計算機輔助設計及虛擬庫合成,第三節(jié) 生命科學基礎 基于結構的藥物設計：根據小分子、大分子的結構 基于機理的藥物設計 （mechanism-based drug design，MBDD）： 根據疾病機理（發(fā)病原因、信號傳導途徑）、體內的轉運、代謝等設計藥物。,作用靶點,藥物 設計,信號傳導途徑,機體作用過程,細胞質膜有著許多重要的生物學功能，這些功能大多數是由膜蛋白來執(zhí)行,膜蛋白的某些功能,轉運特殊的分子和離子進出細胞,催化與酶相關的代謝反應,起連接作用,起信號接收和轉導作用,乙酰膽堿（ACh）,細胞間信號傳導,神經 內分泌,神經遞質 激素,膜受體 胞漿受體,特定組織細胞核內，激活DNA誘導產生蛋白酶發(fā)揮作用,傳遞和放大信號等,皮質激素、性激素等,血液循環(huán),內源性活性物質 細胞間信號傳導的第一信使,生物活性多肽、內源性調節(jié)因子、神經遞質、,乙酰膽堿（ACh）,細胞間信號傳導,神經 內分泌,神經遞質 激素,膜受體 胞漿受體,特定組織細胞核內，激活DNA誘導產生蛋白酶發(fā)揮作用,傳遞和放大信號等,皮質激素、性激素等,血液循環(huán),內源性活性物質 細胞間信號傳導的第一信使,生物活性多肽、內源性調節(jié)因子、神經遞質、,第二信使,信號調空機制,M受體,第二信使,信號調空機制,M受體,乙酰膽堿（ACh）,M膽堿能受體,M1受體激動劑,治療老年癡呆,水平降低,認知功能障礙,膽堿酯酶抑制劑,N膽堿受體激動劑、腺苷受體拮抗劑、,ACh水平上升,第二信使,信號調空機制,藥物作用靶點,膽堿酯酶,膽堿酯酶抑制劑,M受體,核酸、離子通道,信號傳導：外部信號傳到內部，引起細胞內一系列反應的過程。,作用靶點,藥物 設計,信號傳導途徑,針對胞內第二信使的藥物調控 磷酸二酯酶抑制劑等,cGMP,磷酸二酯酶,催化分解 cAMP,M受體激動劑、拮抗劑,鈣通道拮抗劑,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,Common building-blocks of nucleic acids,胸腺嘧啶,鳥嘌呤,胞嘧啶,A,腺嘌呤,鳥嘧啶,G,C,T,U,能夠與DNA 或信使RNA發(fā)生特異性結合，分別阻斷核酸的轉錄或翻譯功能，阻止與病理過程相關的核酸或蛋白質的生物合成。 這種可與DNA或信使RNA結合的互補鏈稱作反義寡核苷酸。,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,堿基配對是反義核酸作用的基礎,基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。,許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。,影響核酸代謝抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,堿基配對是反義核酸作用的基礎,反義寡核苷酸的分子大小是設計的重要環(huán)節(jié) 1225范圍，1520較佳，超過25 難以通過細胞膜,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,堿基配對是反義核酸作用的基礎,mRNA,反義核酸,抑制mRNA剪接,堿基配對是反義核酸作用的基礎,藥物作用的靶點-核酸 反義藥物的間接作用方式 反義核苷酸（Antisense oligonucleotides）,反義核苷酸作為藥物的條件 制備方法簡便、經濟 具有一定的穩(wěn)定性 具有較強的細胞通透性 能在靶細胞內保持一定的濃度 能與靶細胞內特定位點作用 不與其他生物大分子反應,反義核苷酸的類似物： 局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）,福米韋生 Fomivirsen,lowercase, deoxyribose (DNA); s, phosphorothioate linkage,反義核苷酸的類似物： 局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）,Peptide Nucleic Acids (PNA),反義核苷酸的類似物： 骨架類似物（肽核酸等）,肽核酸,作用靶點,藥物 設計,信號傳導途徑,機體作用過程,第四節(jié) 機體對藥物的作用過程,藥代動力學性質：吸收、分布、排泄、代謝 臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動力學不合理造成的。,轉運,被動轉運（藥物從濃度高的一側向濃度低的一側轉運）,主動轉運（藥物從濃度低的一側向濃度高的一側轉運）,第四節(jié) 機體對藥物的作用過程,決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉運的性質是分子的化學結構（表現在分子量，離解常數，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數目等）。,作用靶點,藥物 設計,信號傳導途徑,機體作用過程,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,藥物的轉運,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,胃腸道給藥、注射給藥、呼吸道給藥、經皮（體表）給藥、。影響因素：藥物理化性質、首關消除、吸收環(huán)境,排泄：腎排泄（腎小管分泌排泄、腎小球過濾排泄，尿液 PH ）、膽汁排泄（肝腸循環(huán)）、乳汁排泄、唾液排泄,影響因素：藥物與血漿蛋白結合（藥物與血漿蛋白結合后，分子量變大、可逆性與平衡性、飽和性、非特異性、竟爭性抑制）、體液 pH 值、局部器官血流量、組織細胞的親合力、體內屏障（血腦、胎盤、血眼、血睪屏障）,藥物,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,I期：生物轉化（氧化、還原、水解） 期：結合反應,與葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基結合,失去活性、轉化后才產生活性、活性減弱，代謝物仍有活性，但減弱、代謝物較原藥活性更高、毒性增強,藥物生化轉化的催化酶系統 專一性酶（非微粒體酶）、非專一性酶（微粒體酶）。肝藥酶的特性：專一性低、差異性大、有飽和性、活性可變酶誘導（肝藥酶誘導劑）、酶抑制（肝藥酶抑制劑）、肝藥酶誘導和抑制的雙向性,藥物的代謝,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,X射線造影劑二碘酮衍生物,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,H1受體拮抗劑類抗過敏藥,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,祛痰藥 溴己新,祛痰強，無支氣管收縮作用,藥物,分布 藥物從血液進入組織的過程,吸收 藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,排泄 藥物自體內清除作用終止的過程,代謝 藥物在體內轉運過程中酶催化下的化學變化過程,藥物動力學參數,半衰期、生物利用度、表觀分布容積、,代謝轉化主要在肝臟中發(fā)生,細胞色素P-450 (CYPs)含鐵血紅素同工酶,不同種屬間CYPs的序列差異大，但其三維結構高度保守,人類CYP2C9與細菌CYP450 BM3 晶體結構的重疊圖,人類CYP3A4晶體結構 Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6.,將細胞色素P450-3A4催化中心的三維結構作為藥效團，可用于預測未知化合物的代謝命運。通過分析化合物的三維結構與半衰期的相關性，可以來預測未知物的代謝模式。,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,天然生物活性物質的特點 新穎的結構類型（分子多樣性） 獨特的藥理活性 資源有限及地域性差異 有效成分含量很低 大多數結構復雜，作用強度不同,結構簡化,青蒿素,青蒿素 Artemisinin,黃花蒿 Artemisia annula,蒿甲醚 Artemether,生物利用度較低 復發(fā)率高,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,喜樹堿,羥基喜樹堿 Hydroxycamptothecin,喜樹 Camptotheca acuminata,拓撲替康 Topotecan,水溶性較差，毒性大,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,紫杉醇,紫杉醇 Taxol,紅豆杉 Taxus,紫杉特爾 Taxotere,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,局麻藥,可卡因 Cocaine,南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam,普魯卡因 Procaine,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,抗生素類,天然抗生素,微生物培養(yǎng)液,半合成抗生素,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,他汀類降脂藥,美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等 Penicillium citrinum,氟伐他汀 Fluvastatin,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,動物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥 魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物 蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物,第五節(jié) 先導物的優(yōu)化 一、天然生物活性物質作為先導物 來源廣泛（植物、動物、微生物、海洋生物、礦物）,二、不同生物性質的分離 H1和H2拮抗作用的分離,三、變副作用為治療藥物 基于臨床副作用觀察產生的先導物 作用與作用的分離,作用于2受體，使冠狀動脈、骨骼肌及肝臟的小動脈舒張,作用于受體使皮膚、粘膜及腎臟等小動脈收縮,腎上腺素，強心劑,作用于心臟1受體，使心縮力加強、