1,藥品生產的風險管理,吳軍,2,主要內容：,主題1：為什么要進行風險管理？ 主題2： GMP對風險管理的基本要求 主題3：制藥生產過程中風險管理目的、特點與基本原則 主題4：制藥生產風險管理的方法 主題5：常用的風險管理工具 主題6：風險管理在藥品制造應用的展望,3,主題1：為什么要進行風險管理？,4,什么是風險？,“風險”是危害發生的可能性和嚴重性的組合。（ICH Q9）,5,幾個術語：,風險：是危害發生的可能性及其危害程度的綜合體。 風險管理：即系統性的應用管理方針、程序實現對目標 任務 的風險分析、評價和控制。 風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。 風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執行，及執行后結果的評價。,6,全面的風險管理,風險評估問題：,什么會出錯？ 出錯的可能性有多大？ 結果是什么？,風險管理問題：,能做什么 有什么可用的選擇？并且根據所有的成本、利益和風險，如何權衡它們？ 目前的管理決策丟未來的選擇有什么影響？,故障來源：,硬件故障 軟件來源 組織故障 人為故障,7,為什么要風險管理?,對可能發生的失敗有更好的計劃和對策 對生產過程中有更多的了解 識別出對關鍵生產過程參數 幫助管理者進行戰略決策 決策的正確性 方法的正確性 幫助管理者工作的計劃性 在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃 實現合理的資源分配 保證實施,8,案例分析：無菌生產微生物污染風險識別與控制,影響潔凈生產區域的主要因素,人員的培訓與評估,物料的進入控制,更衣與人員進入,設施的維護與控制,工藝流程執行與控制,有些的驗證與狀態維護,有些的設施與HVAC設計、安裝,清潔與消毒程序執行,環境監控程序執行,9,藥品生命周期中的風險管理,研究,臨床前,臨床,上市,質量,ICH Q9,安全,有效,生產和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,10,GMP理念發展進程,通過對過程風險分析這一工具來 “設計質量”, 避免質量問題出現.,質量控制,質量保證,過程控制,設計質量,被動性控制,風險管理系統,主動控制,11,Q8、Q9與Q10的相互關系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,來自制造現場的風險,產品/過程風險,高,低,高,低,Q10 制藥質量體系,Q8 藥物研發,用Q9質量風險管理原則,12,質量系統,ICH Q9 質量風險管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2005, J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,來自：ICH Q9 會議資料,風險管理的應用 第一層次：理念 第二層次：系統 第三層次：工具與方法,13,主題2：GMP對風險管理的基本要求,14,第四節 質量風險管理 第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。 。 第十四條 應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量 。 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應 。,GMP關于風險管理的要求（征求意見稿）,15,主要要求：,強調風險管理理念 建議風險管理系統 風險管理的基本原則 風險管理的最終目的是保證產品質量 風險管理的方法、措施、形式和文件與產品存在的風險要相適應,16,主題3：制藥生產過程中風險管理目的、特點與基本原則,17,風險管理,有什么風險? 從哪兒來? 對什么有影響? 嚴重程度怎樣? 我們如何應對?,嚴重程度 嚴重 輕微,幾率低 幾率高 發生的可能性,應急方案,過程控制,積極管理,忽略,根據風險管理方法和工具，制定出基于風險因素考慮的更為有效的決策-利用有限的資源，最大化的減小風險。,18,風險管理的特點,很重要 很困難 不精確,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風險是更為重要的!,19,風險管理的原則,風險管理的評估的最終目的是在于保護產品的安全。 質量風險管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。,20,主題4：制藥生產風險管理的方法,21,風險管理的應用的一般程序,ICH Q9,22,風險管理過程,風險評估,對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估,1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結果是什么（嚴重性）,風險控制,制訂降低和/或接受風險的決定,1）風險是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風險 3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風險控制結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態,風險通報,風險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息。,風險管理的過程結果應結合新的知識與經驗進行回顧,23,“風險”的評估的原則,嚴重性,概率,高,中,低,風險,可預測性,評價風險的參數,24,質量風險管理過程:風險評估: 風險評價,生命周期圖,概率,可檢測性,嚴重性,過去,今天,未來,數據參照,時間,影響,你是否發現？,= 風險優先數,x,x,多次試驗“出現”的頻率 信心程度,25,質量風險的評估,風險評估是基于對危害發生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。,發生的可能 第1級:稀少(發生頻次小于每十年一次) 第2級:不太可能發生(發生頻次為每十年一次) 第3級:可能發生(發生頻次為每五年一次) 第4級:很可能發生(發生頻次為每一年一次) 第5級:經常發生(幾乎每次都可能發生),嚴重程度 第1級:可忽略 第2級:微小 第3級:中等 第4級:嚴重 第5級:毀滅性,風險指示值=危害嚴重性指數值X危害發生頻次指數值,26,質量風險評估,低風險：15 中等風險：59 高風險： 1025,27,風險管理的過程,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,28,制藥企業風險管理的應用,風險管理時機 定期風險管理 區域 工藝 產品 活動 年度的風險管理計劃與控制,不定期風險管理 變更控制 偏差處理 客戶投訴 新建設施、新購置設備 程序設計 - 作為相關流程支持性依據,29,制藥企業風險管理的應用,風險管理責任 模式1：相關部門發起，QA協調 模式2：風險管理委員會（小組），QA協調 風險管理活動 風險評估計劃制定 風險評估 風險評估報告 風險評估審核與批準,30,制藥企業風險管理的應用,風險管理程序 風險管理的時機 風險管理組織與責任 風險管理流程 風險管理應用與工具 風險管理報告（格式、保存）,31,案例：風險管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一種用于風險管理的方法；依據提供的管理方法和工具，可以 制定出基于風險因素考慮的更為有效的決策利用有限的資源，最大化的減小風險。 二. 范圍 本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應鏈. 三. 定義 （略） 四. 職責 （略） 五. 工作程序 1. 風險分析 1.1 風險識別 1.1.1 風險評估的時機：風險存在于各個部門中，在以下幾種情況發生時，有可能引入新的風險識別。 在對新產品、設施、設備的引入過程中； 內外部環境變化時； 變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預防措施制定（CAPA）時； 法律法規政策方針的更新與變化等情況下。,32,案例：風險管理程序（2）,1.1.2 風險評估的方法： 依據風險知識庫； 理論的分析； 風險分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法來識別風險。 1.1.3 風險評估的組織步驟： 各部門定期（不少于一年兩次）系統性的，對本部門內存在風險的項目或問題進行匯總。 具體操作時，管理團隊從對質量與法規，環境、成本、供應、聲譽、HSE等6 個方面產生的影響來考慮目標項目是否存在著風險。 將匯總的結果記錄于風險識別、評價與控制記錄表格中。 1.2 風險評估 風險由兩方面因素構成，風險評估是基于對危害發生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化： 危害發生的可能性即多久危害會發生一次； 危害產生的后果即危害的嚴重程度。,33,案例：風險管理程序（3）,1.2.1 發生的可能性 1.2.2 結果的危害程度 1.2.3 風險指示值 2. 風險控制 2.1 制定降低風險的計劃（略） 2.2 風險控制方案執行與跟蹤（略） 2.3 風險評估回顧 （略） 3. 持續回顧 風險管理是持續管理的過程，必須周期性的回顧與監督,以確保風險管理過程的持續有效性和適用性。回顧是對與風險相關的知識與經驗的分享； 監督是對項目風險管理完成情況及項目完成后的風險的進一步控制。,34,案例分析：質量風險管理工作步驟：,風險管理計劃啟動,風險評估,風險控制,啟動 目的與意義,規劃 定義、范圍,團隊組建 分工與責任,產品分析 CQAs,風險識別 那些環節可能出事,風險評價 量化處理,風險評價 風險是否可以接受,接受風險 無需控制,風險降低,剩余風險,風險溝通,風險審核,來自：PDA TR 44 無菌制劑風險管理,35,步驟1：風險管理計劃啟動,風險啟動 風險管理的背景 風險管理的目的和范圍 風險的規劃 適當的計劃 時間表 相關準備,36,步驟1：風險管理計劃啟動,團隊組建 團隊人員要有足夠具有經驗、知識、技能的專業人員 團隊人員：開發、工程、驗證、產品安全、微生物、技術服務、制造、QA、操作人員 產品分析 識別產品的關鍵質量屬性（無菌保證和內毒素限度）， 管理/降低無菌制造過程對產品質量照成不利影響而可能危害患者的風險 產品的 CQAs 能夠對患者（接種者）的安全產生影響或對患者（接種者） 產生傷害，包括特性，純度，安全和劑型； 其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強或太弱，標簽有錯）對無菌工藝操作是普遍存在的。,37,步驟2：風險評估,風險識別 什么地方可能出錯 可能發生、潛在的的危害 有經驗、歷史數據和人員介于的程度的可能性 風險的分析 發生的可能性和檢測性的定量或定性量化處理 分析的目的是判斷過程具有嚴重、輕微的風險,38,步驟2：風險評估,風險評價 風險評價的考慮的因素： 法規的要求、過去的經驗、技術研究 風險評價的方法 定性法（PRR）：以高、中、低分配風險優先度的等級。 半定量法（RPN）：用風險優先度進行量化處理。 風險評價的結果 高、中、低,39,步驟3：風險控制,降低風險 由重新設計，加入可減少患者風險的安全特性或指示，而降低制造風險的一種主動性方法。 解決方法 風險釋放可以超過可接受的程度？ 有什么方法可以降低風險或將風險消除？ 在利益、風險、資源制劑的適當平衡？ 風險控制的結果是否引入了新的風險？ 無菌風險控制手段 變更過程，利用自動化方法減少人員的介入 減少介入的次數 增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度,40,步驟3：風險控制,殘余風險 過程變更后所需剩余的風險，包括因改變的結果而引入的風險 主要控制手段 修改過程，把風險降到可結束的程序 加強可檢測的方法 采用風險程度可以被接受的程度 想適當的風險關系人溝通風險的程度，,41,步驟4：風險溝通,風險溝通確保風險管理過程中將適當的信息向風險關系人報告 溝通方法 非正式 正式的 風險溝通的方法，需要視風險管理程度和風險評估流程中的環節而定。,42,步驟5：風險審核,審核的目的 對采取適當的風險控制措施后，應對措施進行評估已確保沒有引入新的風險。 審核的時機 當發生失敗時，進行調查時； 當制定的措施時，進行審核； 執行變更控制時； 定期審核時。,43,風險管理的應用范圍,流程,材料,設計,生產,銷售,病人,設施,在各個環節都能應用風險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,44,管理質量風險起作用的項目,系統風險（設施與人） 例如操作風險、環境、設備、IT、設計要素 體系風險（組織） 質量體系、控制、測量、法規符合性 過程風險 工藝操作與質量參數 產品風險（安全性與有效性） 例如：質量屬性,45,生產中的質量風險管理應用,驗證 使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設備和清潔方法） 確定后續工作程度（如取樣、監控和再驗證） 對關鍵過程步驟和非關鍵過程步驟加以區分。 生產過程中取樣與檢驗 評估生產過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。 結合參數和實時釋放來評估和過程分析技術（PAT）的使用提供依據。,46,質量管理中的質量風險管理應用,穩定性研究 結合ICH其它指導原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產品質量的影響。 超標結果 在超標結果的調查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗期/失效期 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。,47,主題5：常用的風險管理工具,48,主要的風險管理工具,基本的風險管理的簡明方法 流程圖 檢查表 過程圖 因果分析圖 失效模式與影響分析（FMEA） 失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA） 過失樹枝分析（FTA） 危害源分析和關鍵控制點（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 風險評級和過濾 支持性統計學分析工具,49,質量風險管理工具的選擇,50,風險工具選擇,風險識別； 風險分析結果分析； 風險分析定性、半定量或定量概率分析 風險分析評估現有控制措施的效果； 風險分析風險等級的估測； 風險評價。,51,52,53,54,55,56,57,58,59,質量風險管理工具：流程圖,用圖表現一個過程 在選擇步驟斷開,流程圖,來自：ICH Q9相關會議資料,60,質量風險管理工具：檢查表,呈現有效信息、清晰的格式 可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調查 常見問題 是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？ 是 否 是否不同的方法由不同人使用？ 是 否 是否環境影響了工藝？例如溫度、濕度 是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損 是 否 是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員？ 是 否 工藝輸入是否有變更？ 是 否 是否人員疲勞影響工藝？,來自：ICH Q9相關會議資料,61,質量風險管理工具：過程圖,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,壓片,包裝,磁分離,造粒,過篩,過篩,Air,空氣,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,來自：ICH Q9相關會議資料,62,片劑硬度因果關系圖, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,質量風險管理工具：因果關系圖（魚刺圖）,來自：ICH Q9相關會議資料,63,潛在的應用領域 提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟 簡單易懂，說明并系統地分析復雜的工藝過程與相關風險 使用一些其它工具之前不可缺少,質量風險管理工具：,64,RNP: 風險優先數,質量風險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應用領域： 風險優先劃分 風險控制活動效果監控 設備與設施 分析制造工藝來識別高風險步驟或關鍵參數,65,無菌制劑微生物污染風險評估,第一步：風險評估 影響因素：物料，器具，每個生產步驟的操作，環境，中間產品的存放，內包裝材料 風險分析: 各因素的風險程度如何 風險評價: 確定主要的風險 第二步: 風險控制 第三不: 定期回顧,66,FMEA矩陣法,低風險： (18), 中等風險 (836) ，高風險 (36125).,67,質量風險評估,68,FMEA使用方法,定義問題或與風險有關的提問 獲得管理層的支持，確認領導者、組建團隊、定義職責和資源 將所有的假設前提、范疇、定義范圍、背景和基本信息，并文件化 收集相關風險管理過程的知識、歷史數據、技術規范、標準的指導原則 制訂時間表、風險評估所需的決策程度，并文件化要求 建立風險等級，其中應含有嚴重性、發生率和檢測性。,69,70,無菌工藝風險評估模型,71,西林瓶凍干后壓蓋的風險評估 來自：PDA TR 44 無菌制劑風險管理,目的 : 由于預期到監管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環境中進行西林瓶壓蓋，2010年3月強制執行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環境中對凍干后的西林瓶進行壓蓋的操作的潛在風險進行評估。,72,工藝描述(1),凍干機經過驗證并建立了泄漏率，在凍干之前和結束時充入無菌過濾空氣，此時還有輕微的真空，之后進行最終壓蓋的階段 手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下轉移到非A級的壓蓋進瓶區 在進料口沒有探測膠塞升起的設備 壓蓋機可能存在損壞瓶子的風險，如果膠塞硅膠過大在壓蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新裝置的情況，應在這里建立適當的控制系統從而避免該情況的發生。,73,工藝描述(2),完全用塞子塞住的瓶子，加蓋并脫蓋來證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在接收時確認 培養基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續時間 西林瓶加塞和壓蓋后要100% 進行目檢,74,按照工藝步驟進行風險評估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級),西林瓶裝載到托盤中 (A級),在輕微的真空進行無菌空吹的無菌的環境下凍干并最終壓蓋,膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌,西林瓶清洗并滅菌,現場接受膠塞，西林瓶和鋁蓋,進入質量單元,鋁蓋存放和處理 (非- A級),打開凍干機,移走托盤并轉運,壓蓋,100% 目檢,結束,75,風險評估,確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數據 風險評價: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。 現有風險控制的確定： 通過工程 (機械/ 電子) 或者程序上的l (培訓)-等這些控制類型來預防產品上市后對病人（接種者）帶來的健康安全方面的影響 風險分析: 嚴重性, 發生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價,76,風險評估模型基于.,危害性 發生的可能性 可發現性 風險優先等級,77,西林瓶凍干后壓蓋工藝的風險分析,78,西林瓶凍干后壓蓋工藝的風險評價實例,三個風險等級用于評價判定總體RPR,79,西林瓶凍干后壓蓋的風險評估,來自：PDA TR 44 無菌制劑風險管理,80,西林瓶凍干后壓蓋的風險評估,來自：PDA TR 44 無菌制劑風險管理,81,質量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP),HACCP(危害分析和關鍵控制點)方法一直以來用于食品安全管理體系。 目的是防范已知危害并降低其在食品產業鏈特定階段發生的風險。 越來越多的應用于其它產業，如汽車制造業、航空業及化工產業。 HACCP(危害分析和關鍵控制點)涵蓋從事生產的人員安全部分。,82,質量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP),潛在的應用領域 建立達到故障根本原因的途徑 調查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 確保所預期的改善將會系統解決，并且不會導致其它問題發生 評價多因素如何影響的設定問題 對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理 工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數/變量）識別 在制造過程中關鍵點的設置,83,定義:WHO TRS 908,關鍵控制點 (CCP): 某一步驟。可對此進行控制，對防范和消除藥品質量危害或將其降至可接受水平至關重要。 關鍵限度: 區分可接受性和不可接受性的一項指標。 偏差: 未滿足關鍵限度要求。 危害: 藥品生產、控制及配送過程中發生的任何可能造成不良健康影響的情況。 危害分析: 收集、評估危害信息的過程，應在HACCP (危害分析和關鍵控制點)計劃中進行規定。,84,HACCP 原則,1. 危害分析,2. 確定關鍵控制點（CCPs）,3. 確立限度,4. 監控CCPs,5. 糾正措施,6. 確認HACCP,7. 文件,85,HACCP 實施步驟,組建 HACCP (危害分析和關鍵控制點)團隊 描述產品、工藝 明確使用目的 建立流程圖 現場確認流程圖 與每個步驟