非甾體類抗炎鎮痛藥.txt單身很痛苦，單身久了更痛苦，前幾天我看見一頭母豬，都覺得它眉清目秀的什么叫殘忍？ 是男人，我就打斷他三條腿；是公狗，我就打斷它五條腿！ 非甾體類抗炎鎮痛藥(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一類具有解熱鎮痛、且多數兼具消炎、抗風濕、抗血小板聚集作用，主要用于炎癥、發熱和疼痛的對癥治療。在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物。第1節 概 述炎癥是機體對各種炎性刺激引起組織損害而產生的一種基本病理過程。對于炎癥的治療，早期人們多使用糖皮質激素類抗炎藥物，這類藥物能有效控制感染性炎癥和非感染性炎癥，有效消除炎癥造成的功能性障礙。但長期使用該類藥物易引起腎上腺皮質功能衰退等并發癥。水楊酸的臨床應用始于19世紀末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相繼介紹到醫學領域。自1952年保泰松用于臨床后，國際上首次提出非甾體類抗炎鎮痛藥(NSAIDs)這一概念，在其后的二三十年間涌現出一大批具有優良抗炎、解熱鎮痛作用的NSAIDs，如目前仍在臨床廣泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。長期以來，人們對NSAIDs作用機制進行了廣泛研究，1964年Vane. J.R等人發現阿斯匹林具有阻斷內源性前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的作用，并于1971年證實, NSAIDs的共同作用機制,主要是通過抑制前列腺素合成環氧化酶（cyclooxygenase，COX）而減少或阻斷前列腺素（PGs）的合成實現其抗炎作用。PGs前身是結合在細胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），因此，為便于理解NSAIDS的藥理作用，首先應了解AA代謝。一、 花生四烯酸代謝與非甾體類抗炎鎮痛藥花生四烯酸是20個碳的不飽和脂肪酸，絕大多數結合在細胞膜磷脂中，細胞內外游離的AA濃度很低。當細胞膜受到某種刺激（如炎性刺激）時，膜磷脂由磷脂酶A?2和磷脂酶C系統催化水解而釋放出AA，AA經環氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）兩條途徑氧化成不同的代謝產物。（一） 脂肪酸環氧（化）酶途徑環氧化酶（COX）存在于哺乳動物各種細胞內質網內，具有很高的活性。AA經COX催化后轉化為PGG2，再經前列腺素過氧化氫酶降解為PGH2，同時釋放氧自由基。PGG2、PGH2不穩定，在不同細胞分別代謝為各種前列腺素和血栓素兩大系統。在巨噬細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞中，PGH2經11-酮異構酶作用轉變為PGD2，或經9-酮異構酶作用轉變為PGE2，后者經9-酮還原酶作用轉變為PGF2。PGH2還可經前列腺素合成酶作用轉變為PGI2即前列環素（prostacyclin），PGI2迅速自發水解為6-keto-PGF1。PGH2在血小板中經血栓素合成酶作用生成為血栓素A?2（TXA2）。NSAIDs通過抑制COX影響AA代謝，減少了PGs合成，這是其抗炎、鎮痛解熱作用的主要機制。由于其同時抑制了正常生理需要的PGs，導致其特有的副效應。作為重要的炎性介質，PGs在炎癥過程中起諸多方面的作用，如擴張血管、增加毛細血管壁的通透性、增強組胺及緩激肽類的致痛和組織腫脹作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的發揮，可有效地抑制炎癥。PGs的正常分泌對于維持細胞內環境的穩定以及細胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌減少，可引起胃腸道內碳酸鹽水平降低，上皮細胞表面磷脂顆粒減少及粘膜缺血，從而降低粘膜的防御能力。在腎臟，如腎單位PG減少可引起血管收縮、腎血流量及腎小球濾過率下降，致排鈉減少而水鈉潴留，并導致腎損傷或加重原有的腎臟病變。由于上述副效應的存在，而影響到 NSAIDs的臨床應用。由此可見，欲達到治療目的的 NSAIDs藥理作用，不應是抑制PG的產生而應是阻斷PG的致炎作用。多年來，臨床藥理學家通過改變藥物結構、給藥途徑及劑型等減少藥物副作用，并已獲一定效果。1990年Needleman實驗研究人員發現，體外人體單核細胞和體內鼠腹膜巨噬細胞在細菌內毒素激活下，合成一種不同于以往的新的COX，即把原來的COX命名為COX-1，新的COX命名為COX-2。1、COX-1和COX-2的結構與功能 Vane .J.R關于炎癥與PGs關系理論的提出，有力地推動了 NSAIDs的發展進程，也促進了對COX的深入研究。1976年首次分離出具有催化活性的COX，現已清楚COX-1是一種結構同型酶，膜結合分子量為71KD的糖蛋白，并經X-射線衍射測出其三維結構。COX結構由三個彼此獨立的折疊單位構成，N端類似于生長因子的表面區域、膜結合區和C端酶活性區。COX在細胞膜內分布為單向性，其空間結構呈一長通道，一端插入細胞膜，另一端為活性部位。由于COX活性位點是一狹長的疏水通道，某些NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通過將AA從通道上端排出而抑制COX活性的。COX-1廣泛分布于PG合成細胞的內質網中，為正常細胞的組分蛋白。COX-1催化生成的PGs對維持維持胃腸道及其他組織內環境穩定具有重要作用。COX-1在正常情況下保持穩定水平，但當受到某些激素或生長因子激發時，水平可提高24倍。COX-2是通過酶誘導方式表達的，故在靜息細胞中很少甚至不出現。它主要表達在炎癥細胞如組織損傷后的內皮細胞、巨噬細胞、滑液纖維細胞、樹狀細胞、軟骨細胞及成骨細胞中。在炎癥組織中COX-2可被多種因子誘發表達，其水平急劇增長達810倍之多，促使炎癥部位PGE?2、PGI2、PGE1的合成增加，增強了炎癥反應和組織損傷。研究發現，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位與AA或NSAIDs結合， COX-2的活性部位較COX-1廣，因此可接受更多的物質作為底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只對20碳四烯酸呈特異性，兩種酶對AA代謝有類似的Km（酶結合常數）和max（酶的最大反應速度）值。2、NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性 COX-1和COX-2有相似的生物化學特點，但因不同的結構引起兩種同功酶重要的藥理學差異，NSAIDs對COX-1和COX-2作用的選擇性，可能是其發揮不同藥理作用和引起不良反應的主要原因之一。NSAIDs對炎癥的有效治療作用系源于對COX-2的選擇性抑制，而對COX-1的抑制可導致胃腸道、呼吸道、腎臟和中樞神經系統等的不良反應。研究表明，藥物對COX-2抑制的選擇性越強，誘發胃腸道副作用越小，呈良好的線性關系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起較嚴重的胃潰瘍，其原因是對COX-2抑制作用較弱，而對COX-1抑制作用較強。故而探尋COX-2選擇性抑制劑已成為近年來NSAIDs研究的熱點和前沿。NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用的大小，可用反映它們活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的藥物濃度。IC50越高的藥物其抑制酶活性的能力也就越低，兩者比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應較少。表24-1列舉了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值。表24-1 NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值藥物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值 吡羅昔康 250阿斯匹林 173舒林酸 100吲哚美辛 60布洛芬 15.16撲熱息痛 7.5氟布洛芬 1.24 美洛昔康 0.80雙氯芬酸 0.70萘普生 0.58尼美舒利 尼氟滅酸(Niflumic acid) 吲哚美辛(消炎痛Indomethacin) 甲芬那酸(甲滅酸Mefenamic acid)氟芬那酸(氟滅酸Flufenamic acid)保泰松(Phenylbutazone)萘普生(Naproxan) 布洛芬(Ibuprofen) 阿斯匹林(aspirin)（表24-2）。表24-2 各藥對人皮微粒體抑制PGs合成強度 抑制50PG合成的強度(mm)NSAIDs PGE2 PGF2 PGD2吲哚美辛 0.53 0.52 0.53 甲芬那酸 0.87 0.87 0.89氟芬那酸 1.05 1.00 1.07保泰松 4.70 4.73 4.20甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70布洛芬 11.41 11.52 11.50 阿斯匹林 11.85 11.65 11.80二、 鎮痛作用WHO于1979年對“疼痛”定義為：由造成或有可能造成組織損傷的各種刺激引起的一種不愉快的感覺，常伴有痛苦的心理、情緒的感受。由此可見疼痛是涉及主觀的、不愉快的，伴有復雜的生理、心理活動。臨床上有以下特點；?疼痛是由于機體內外較強刺激所產生的一種臨床癥狀；?疼痛是機體的主觀感覺和體征，包含有生理和精神、情緒、體驗等心理方面的因素；?疼痛的生理反應包括疼痛感覺和疼痛反應，疼痛反應可以是局部的或全身性反應；?疼痛的生理學意義在于機體對一定程度的痛覺迅速作出適應性防御反應，以發揮保護作用。主要的痛覺學說有：特異說(specificity)通過對感受器與外周神經的研究，認為痛覺與聽、視覺一樣具有類似的特異性感覺通路。神經系統對傷害性刺激具有特異的感受器，通過特異的神經傳導通路，傳送到特異的中樞細胞，并作出相應的傳出反應。此學說以科學實驗的方法來確定疼痛的感受器和通路。但對刺激的累積、任何超強度刺激也能引起痛覺，以及切斷特異通路并不能完全消除痛覺等，尚不能作出適當的解釋。模式說(pattern)在向特異學說挑戰過程中形成了模式學說，提出任何神經末梢過度活動均可引起痛覺，并進一步延伸，認為神經興奮在時間和空間內構成某種模式的一系列神經沖動。不同構型的脈沖到達腦內可以形成不同的感覺。閘門控制學說(gate control theory)吸收以上學說精華解釋痛學說存在的問題，Melzack和Wall（1965）提出設想：外周接受的信息不是原封不動地轉達到最高感覺中樞，在經過脊髓背角中膠質區細胞（SG）到達第一級中樞傳遞細胞（T細胞）時信息已受到調控（被減弱或被加強），再經過轉換神經元，最后到達感覺中樞。即軀體傳入在誘發痛知覺和痛反應之前，就已受到閘門所調控。他們把對外周傳入信號進行調控作用的部位稱為閘門。根據行為學和生理學的研究，Melzack和Casey（1968）對最初的閘門控制學說作了修正，主要是進一步發展了情感、動機、認知及高級中樞對痛覺的影響。他們把傷害性刺激信息的輸入、閘門控制系統、感覺分辨系統、動機情感系統、中樞控制過程的相互作用及最后引起的行為運動反應視為一個整體的過程。此學說有突破性的建樹，廣為人們接受，但仍缺少有關神經遞質、體液以及社會心理等方面的具體內容，仍有待進一步完善。由于對疼痛的感受和反應個體差異很大，因此增加了臨床治療的復雜性。NSAIDs有中等程度的鎮痛效應，可用于一般性疼痛、炎癥性疼痛、術后疼痛和癌性疼痛的治療。（一）、一般性止痛NSAIDs 可用于治療頭痛、牙痛、肌肉痛、關節痛、神經痛及月經痛，其鎮痛部位既有外周性，也有中樞性鎮痛作用。（二）、炎癥性疼痛的治療炎癥過程中的疼痛是由損傷組織釋出的炎性介質和K刺激感覺神經末梢，也可由PGs對痛感受器的增敏，以及對炎性疼痛的放大效應。阿斯匹林等NSAIDs對炎癥引起的輕、中度疼痛有較強的鎮痛作用，其機理除中樞性因素參與外。主要是抑制外周及炎性組織的PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和緩激肽、5-HT的致痛效應。鎮痛劑量的阿斯匹林不產生鎮靜、情緒變化或其它感覺功能障礙，亦不影響疼痛刺激引起網狀結構產生的覺醒反應。（三）、術后鎮痛術后疼痛是人體受到手術傷害刺激后的一種反應。疼痛本身還可產生一系列的病理生理改變，如引起自主神經系統的反應，使心率加快、呼吸急促、血壓上升。精神方面的改變主要是煩燥不安、憂郁、繼之影響到消化系統的功能和體力恢復；甚至出現心血管、肺及泌尿系統的并發癥，影響到手術的后果。因此對于手術后鎮痛越來越引起人們重視。引起術后疼痛的主要原因有：?由于組織的切割使傷害感受器受到激動；?肌肉的損傷除本身可引起疼痛外，常導致肌肉痙攣，提高肌梭的張力所致；?腹腔手術常累及內臟功能，腸痙攣、腸脹氣可使腸壁牽張感受器受到刺激；?其他因素，如病人改變體位時牽涉到切口部位造成的疼痛。術后疼痛的程度常因人而異，多受年齡、性別、精神狀態、對術后疼痛的認識、個人的文化修養及切口大小、部位等諸因素所影響。術后疼痛在某種程度上不能進行病因處理，疼痛往往隨著傷口的愈合而減輕、消失。因此，術后鎮痛只能是對癥治療，需處理的時間主要是術后2448小時，尤其是最初的幾小時。術后鎮痛以藥物治療為主。NSAIDs可用于術后鎮痛，其作用遠較麻醉性鎮痛藥為弱。過去認為其作用部位主要在丘腦，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中樞性鎮痛。其鎮痛作用可能是通過抑制前列腺素而削弱組胺或緩激肽的致痛效應。這類藥物對術后疼痛的緩解效果常不理想，可作為聯合用藥中的選用藥。聯合用藥希望能達到協同或相加的鎮痛效果，減少副效應，以及降低阿片類藥物劑量升級率。（四）、癌痛治療據統計，癌痛約占所有疼痛病人總數的3，80晚期癌癥病人都伴有輕度到重度疼痛。世界上每天有400萬以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25萬人口由于疼痛未能適當控制而死亡。疼痛嚴重損害病人的生活質量，對患者及其家屬和社會都有很大的影響。造成癌性疼痛的原因是多方面的，見表24-3。表24-3 癌痛的原因直接由癌腫引起得疼痛綜合征腫瘤骨浸潤腫瘤的神經浸潤傷害感受器的末梢刺激神經病、神經痛腫瘤治療引起的疼痛綜合征術后綜合征乳房切除綜合征幻肢綜合征術后化療綜合征末梢神經病關節的無菌性壞死放療后綜合征放射纖維化放射性骨髓病放射引起的腫瘤放射性骨壞死與癌腫及腫瘤治療無直接相關的疼痛綜合征骨關節炎糖尿病性神經病癌痛的治療可分為抗癌治療止痛和疼痛對癥治療兩大類方法，藥物治療是癌痛治療的重要方法。1992年WHO推薦了癌痛治療的三階梯治療方案。第一步是對輕、中度癌痛選用NSAIDs；第二步是對中、重度癌痛需增加可待因或同類藥物，這些藥物也可用于不耐受或禁用NSAIDs的病人；第三步是嚴重疼痛的治療，此時需更有效的阿片制劑。NSAIDs是癌痛治療的首選藥物，尤其對骨轉移癌病人中度至重度疼痛有較好的效應。NSAIDs癌痛治療的主要機制是抑制PG的合成。當組織受損時促使前列腺素合成和釋放，造成血管擴張、液體滲出和神經末梢過敏，從而產生和加重疼痛。NSAIDs阻斷PG的合成，因此產生鎮痛和抗炎作用。NSAIDs雖沒有耐藥性和依賴性，但當劑量達到一定水平后再增加劑量鎮痛效果并無明顯增加，需加用麻醉性鎮痛藥，方能增強鎮痛的療效。三、 消炎抗風濕作用本類藥物除了非那西丁、撲熱息痛之外，均具有較強的消炎抗風濕作用，主要用于治療風濕性關節炎和類風濕性關節炎。其消炎抗風濕的機理有：抑制緩激肽的生物合成。緩激肽既是致炎又是致痛物質，緩激肽生成受阻斷，則炎癥當可緩解或消退。穩定溶酶體的作用。乙酰水楊酸等對溶酶體有穩定作用，使溶酶體內的酸性水解酶不能釋放，減少致炎性介質所引起的不良效應。抑制前列腺素的合成。目前認為炎癥早期溶酶體釋放出磷酸脂酶，此酶能使細胞膜上的花生四烯酸代謝生成各種前列腺素，出現局部毛細血管通透性增加、腫脹、細胞浸潤、疼痛等炎性反應。NSAIDs抑制前列腺素的合成，從而發揮抗炎作用。四、 血小板凝集效應在血小板凝集誘發劑作用下，血小板可釋放出花生四烯酸（AA）。AA在COX等作用下的代謝物之一是TXA2，TXA2極不穩定，很快轉化為穩定的TXB2。血管壁內皮細胞釋放的花生四烯酸也經COX作用轉化為PGI2。不穩定的TXA2 和PGI2具有強烈的生物學活性。TXA2能誘發血小板釋放反應，加速血小板凝集，而PGI2則相反，具有抑制血小板凝集的作用，兩者在體內形成一種分子調節機制。阿斯匹林通過抑制COX，使血小板內的COX分子活性中心的絲氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同時還使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，從而抑制血小板凝集。阿斯匹林對血小板有著強大的抑制作用，是不可逆的。口服阿斯匹林0.30.6g后對COX的抑制作用可持續24小時，出血時間延長2倍。即使血內未測出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持續27天，這種長效抑制作用是來自阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。但這并不意味著只需23日服用一次阿斯匹林，即可維持其抗血小板作用。因為循環中的血小板每日約更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影響，故仍需每日服用。阿斯匹林可對TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，這種矛盾的作用不影響阿斯匹林的抗血小板凝集作用：阿斯匹林對TXA2合成的抑制作用大于對PGI2的抑制，低濃度的阿斯匹林主要是阻斷TXA2的產生，如每日口服阿斯匹林0.18g就能使血小板合成的COX99%被抑制，可見只有大劑量的阿斯匹林才對PGI2的生成產生作用。服用阿斯匹林后，PGI2的濃度恢復快，TXA2恢復慢。此因血管內皮細胞能迅速重新合成COX，而血小板缺乏細胞核而無再合成能力，只有等未經阿斯匹林作用的新血小板產生才能合成COX。嚴重硬化的冠狀動脈幾乎沒有能產生PGI2的細胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。這一作用在防止血栓形成中可能有重大的意義，因此被廣泛用于防治冠狀動脈梗塞和血管栓塞性疾病。第3節 非甾體類抗炎鎮痛藥的不良反應一、 胃腸道損傷（一）、NSAIDs引起的胃腸道損傷胃腸道損傷是應用NSAIDs最常見的不良反應，包括腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉和消化道潰瘍，嚴重者可致穿孔或出血，甚至死亡。因癥狀嚴重而中斷用藥者約占210。英國藥物安全委員會和美國食品與藥物管理局曾公布常見的NSAIDs嚴重不良反應見表24-4。這些資料是根據上報數字按每106次處方發生次數統計的，因漏報很多，實際發生率遠遠超過此數。研究表明，通過志愿者服用阿斯匹林24小時內，經胃鏡檢查發現早期呈上皮下出血，以后2周內發生糜爛和潰瘍。對于長期服用阿斯匹林的病人，1周至3個月后開始適應，約有半數病人胃十二指腸粘膜的糜爛和潰瘍消失。粘膜損傷程度決定于阿斯匹林劑量的大小，劑量越大，損傷愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs同樣對胃腸道粘膜產生損傷。胃鏡研究發現，不同的NSAIDs服藥后病變自輕至重的序列如下：布洛芬舒林酸吲哚美辛奈普生阿斯匹林。表24-4 NSAIDs嚴重胃腸道不良反應、并發癥發生率(%)（每106次處方）藥品名稱 不良反應(英國) 并發癥(美國) 阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 - 吡羅昔康(Piroxicam) 58.7 6.52 芬布芬(Fenbufen) 35.7 - 二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87 酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 - 奈普生(Naproxen) 32.8 3.11 非諾洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01 氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 - 舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56 雙氯芬酸(Diclofenac) 20.9 - 布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79 托美丁(tolmetin) - 5.92甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2 （二） 、NSAIDs引起胃腸道損傷的機制1、 與弱酸有關：主要是破壞胃粘膜屏障。絕大多數NSAIDs是弱有機酸，故能直接損傷胃粘膜。此外，一些藥物如阿斯匹林和吲哚美辛還刺激胃酸分泌而損傷胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的酸性環境中，NSAIDs多成非離子狀態。由于胃粘膜表面呈親脂性，故非離子化的NSAIDs易于進入胃粘膜細胞，在細胞內環境（pH7.0）又離解成離子狀態，這種現象稱為“離子捕集（Ion trapping）”，使這些藥物濃聚于胃粘膜細胞中。當NSAIDs迅速擴散入胃粘膜細胞，細胞膜通透性的改變，使K+、 Na+離子進入胃液內，而H則逆向擴散入粘膜內，造成粘膜細胞損傷。2、 抑制前列腺素：60年代中期發現胃腸道內有PGs，70年代證實前列腺素具有胃粘膜保護作用。它刺激碳酸氫鹽分泌，抑制胃酸生成，增加粘膜層厚度，擴大胃腸和胃上皮細胞間的pH梯度，同時能促進胃粘膜血流，增加細胞表面磷脂而加強表面疏水性，促進上皮細胞的修復再生。由于NSAIDs能抑制環氧合酶和前列腺素合成酶，使PGs減少，削弱胃粘膜保護作用，引起胃粘膜損傷。3、 白介素介導的胃粘膜損傷：在花生四烯酸代謝中，由于NSAIDs抑制了環氧化酶代謝途徑，使脂氧酶代謝途徑增強，白介素(IL)合成增加。IL可介導血管收縮。同時，在脂氧酶代謝過程中產生大量氧自由基，直接損傷血管，造成胃粘膜缺血性損傷。至于白介素介導胃粘膜損傷的重要意義尚不清楚。（三） 、NSAIDs引起胃腸道損傷的危險因素1、 劑量：NSAIDs劑量增大，上消化道出血和潰瘍的發生率增加。2、 潰瘍病史：有潰瘍病史者將增加NSAIDs胃腸粘膜損傷的危險。文獻報告，對有潰瘍病史的11例病人應用NSAIDs2個月，其中有6例出現復發性潰瘍；相比之下，115例無潰瘍病史的患者應用NSAIDs后，僅11例出現潰瘍。3、 年齡：老年人應用NSAIDs易引起消化性潰瘍，尤其女性，且明顯增加因潰瘍引起的死亡率。4、 吸煙：吸煙可降低人胃粘膜的PG濃度，相應削弱胃粘膜的自身保護。若再應用NSAIDs勢必進一步降低胃粘膜的PG，更易引起胃粘膜的損傷。（四） 、NSAIDs致胃腸道損傷的防治胃腸道損傷是NSAIDs最常見的并發癥，故應重視其防治。在應用時應注意以下幾點：高危病人不用或慎用；消化道潰瘍未愈或用潑尼松者不宜應用；有潰瘍病史或老年患者慎用；選用反應較輕的藥物，或包有腸溶衣的藥片；短期使用；應用H2受體拮抗劑（如雷米替丁等）對防治NSAIDs的急慢性胃粘膜損傷可能是有益的或能促進其愈合；前列腺素E1、E2均能有效的預防或減少NSAIDs引起的胃腸道損傷，起保護作用。二、 對血液系統的影響NSAIDs 可引起多種血液系統損害，包括各種血細胞減少和缺乏，其中以粒細胞減少和再生障礙性貧血較為常見，一般發生率不高。吲哚美辛引起粒細胞減少發生率在1%以下，再生障礙性貧血約10%；甲氯芬酸鈉服用者有1/6發生血紅蛋白和細胞比積降低；服用阿斯匹林后出現血紅蛋白下降者為1.6%。在文獻中，有萘普生可引起溶血性貧血，雙氯芬酸鈉引起血小板減少以及吡羅昔康發生過敏性血小板減少性紫癜的報告。幾乎所有NSAIDs藥物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力，使出血時間延長。但除阿斯匹林外，其他NSAIDs對血小板的影響是可逆的，應用阿斯匹林0.3g即可出現出血時間延長，0.6g時出血時間顯著延長，可持續4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大劑量時（6g/日）尚可引起低凝血酶原血癥。治療劑量的阿斯匹林或其他水楊酸制劑一般只引起輕微出血，少見嚴重出血，但如并存出血病灶（如腦出血）可引起致死性出血。肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素缺乏和手術前的病人應慎用阿斯匹林等水楊酸類藥，尤當與抗凝藥同時應用時應減少后者的劑量。過去認為，阿斯匹林和吲哚美辛等抗血小板藥物可使病人的出血時間延長，對術前長期服用此類藥物者應慎用或禁用椎管內麻醉。盡管近年來曾有臨床大樣本病例研究報告表明，術前接受抗血小板藥物治療的病人，除穿刺時出血的發生率明顯增高外，并未見伴發椎管內血腫者。但作者認為在臨床上仍應持謹慎態度，尚需積累更多經驗方可結論。三、 對肝、腎的損害多數NSAIDs可致肝損害，從輕度的轉氨酶升高到嚴重的肝細胞壞死。服用NSAIDs致肝病的危險是未用NSAIDs者的2.3倍。大劑量長期使用對乙酰氨基酚可導致嚴重肝損害，尤以肝壞死常見。這是由于對已酰氨基酚經肝細胞色素P450氧化酶代謝產生過量活性代謝產物N-已酰對苯醌亞胺所致。NSAIDs導致的腎損害表現為急性腎衰、腎病綜合癥、腎乳頭壞死、水腫、高血鉀和/或低血鈉等。由于NSAIDs抑制腎臟合成前列腺素，使腎血流量減少，腎小球濾過率降低而導致腎功能異常。四、 對血壓及降壓藥作用的影響多數NSAIDs對血壓正常者有輕度升壓作用，可能與其阻斷花生四烯酸代謝的環氧合酶途徑，導致前列腺素（PG）生成減少有關。NSAIDs對多數抗高血壓藥物的藥效也有部分或完全的拮抗。抗高血壓藥與NSAIDs伍用，約1病人發生明顯的藥物相互作用，對老年人或腎素活性低的高血壓病人危險性更大。NSAIDs可減弱噻嗪類、襻性利尿劑、-和-腎上腺素能阻滯劑以及血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑的抗高血壓作用。五、 過敏反應NSAIDs的過敏反應可表現為皮疹、蕁麻疹、瘙癢及光敏，也有中毒性表皮壞死松解及多型紅斑。阿斯匹林較易產生過敏反應，此反應又以哮喘急性發作為常見，嚴重者可致死。多數情況下，超敏反應在用藥后2小時內發生，且多有既往過敏史，發生的原因與其抑制前列腺素的合成有關。六、 神經系統NSAIDs引起神經系統副效應的常見癥狀有頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、嗜睡、失眠、感覺異常、麻木等，可發生視神經炎和球后神經炎。還有些不常見癥狀如：多動、興奮、肌陣攣、震顫、共濟失調、幻覺等。NSAIDs引起神經系統癥狀的發生率5%。但吲哚美辛所致高達1015%的發生率。大劑量阿斯匹林可引起水楊酸綜合征（salicylism syndrome），表現為眩暈、耳鳴、嘔吐、精神錯亂及呼吸中樞興奮，引起通氣過度甚至呼吸性堿中毒。第四節 非甾體類抗炎鎮痛藥的時間藥理學長期以來，藥理學在研究和論述藥物的治療作用、毒副反應以及藥動學的同時，常假設給藥時間對其沒有影響。如以時間生物學的觀點和方法來考察藥物作用時，就可發現藥物的治療作用、毒副反應以及藥動學都具有時間節律性或隨時間而異，某些藥物作用的節律，其振幅十分明顯，以致在實驗研究或臨床使用中都不能對其忽視。因此，應根據時間生物學和時間藥理學的原理選擇最適時間進行治療，以達到最佳療效和最小毒副作用的目的。炎癥反應節律性變化的詳盡機制迄今尚未闡明，可能與下列因素有關。首先，炎癥反應的高低與機體內源糖皮質激素分泌的晝夜節律有關。已證實，當血中糖皮質激素濃度低時，炎癥反應性低，水腫較輕。其次，機體對各類致炎物質（如組織胺、緩激肽、前列腺素等）的敏感性呈晝夜乃至季節性差異。白細胞的數目與功能也與炎癥反應的節律性有密切關系。痛覺以及人體對疼痛的耐受性也存在著晝夜節律性差異。健康人的痛覺峰值時間約在00000300左右，谷值在1500左右。如牙痛病人持續疼痛的峰值時間是03000700，谷值是15001600。風濕性關節炎的主要癥狀是疼痛、晨僵及炎癥，一般病人癥狀在清晨加重，以致晨僵成為風濕性關節炎的主要特征性癥狀之一，其疼痛也是早上加重。時間藥理學主要研究晝夜節律對藥物作用或體內過程的影響，因此，根據這些節律設計用藥方案，應會提高藥物的療效。多數NSAIDs如消炎痛和阿斯匹林等早晨7時服藥比晚上7時服藥吸收迅速而安全，血藥濃度峰值高，代謝和排泄均較慢，半衰期長，療效好。故合理的給藥方案應該是略減少早晨用量，晚間宜加服1次。用雙盲法將氟聯苯丙酸200mg/日用于治療風濕性關節炎，表明分兩次用藥療效比四次用藥高，若兩次劑量之一用于夜間可以更有效的控制患者疼痛及晨僵。以75mg消炎痛緩釋劑用于骨關節炎患者進行自身對照，用藥三周，第一周800服藥，第二周1200服藥，第三周2000服藥，結果表明早上用藥副效應發生率為32%，而夜間用藥為7%。鎮痛效果也與用藥時間明顯相關，0800及1200用藥鎮痛效果均為28%，夜間用藥為35%。進一步深入研究抗炎藥物作用、藥代動力學的晝夜規律及時間藥理學機制，將有助于提高NSAIDs的療效和減少其毒副作用。第5節 臨床常用的非甾體類抗炎鎮痛藥臨床常用的非甾體類抗炎藥有六類，其藥理作用的比較見表24-5。表24-5 常用 NSAIDs的藥理作用藥物 半衰期 抗炎 鎮痛 解熱 總劑量 用法 備注 （h） （mg/日） mg 次/日 水楊酸類阿斯匹林 35 + + + 2500 500 3 價廉有效可作為輕度疼痛的首選藥物。 可引起胃腸道不適、耳鳴、出血和過 敏等不良反應 氟苯水楊酸 813 + + 5001500 500 2 抗炎鎮痛作用為乙酰水楊酸的10倍， 解熱作用為后者的1.5倍，胃腸道刺 激反應少見 丙酸類奈普生 13 + + + 2501500375500 2 為炎癥性關節炎疾病首選藥，不良反 布洛芬 2 + + + 12003200 600 4 應少見；以奈普生最佳。苯酮酸為一 前體藥，在肝中轉化為活性型，較少 引起胃腸道出血 氟苯布洛芬 4 + + + 400 100 4 苯酮酸 10 + + 酮基布洛芬 2 + + + 200 50 4 口丙秦 50 + + 對環氧酶和脂氧酶有雙重抑制作用， 治療類風濕性關節炎較好，不良反應輕乙酸類吲哚美辛 2 + + + 150 50 3 抑制環氧酶作用最強，臨床效果良 好，但不良反應發生率高，最常見是 頭痛舒林酸 7 + + + 為一前體藥，可與其活性型硫化代謝 物互變，作用時間長，效力僅為消炎 痛的一半 滅酸類 甲氯芬那酸 2 + + + 1600 400 4 中度抗炎作用；可致胃腸道反應，可 甲芬那酸 4 + + 1000 250 4 能引起腹瀉，可引起溶血性貧血 喜康類吡羅昔康 45 + + + 20 20 1 是廣泛應用于慢性炎癥性疾病治療的 一種藥物；胃腸道刺激反應發生率達 20，可致耳鳴、發疹，在肝中代謝， 每日服1次，有多次血漿峰值出現， 提示有肝腸循環，老年人或伴腎功能 不全者可無蓄積現象 美洛昔康 25 + + 選擇性抑制COX-2，不良反應很小，多用于類風濕性關節炎和骨關節炎的治療吡唑酮類 保泰松 5100 + + 400 20 1 作用強，作用時間長，毒性也大，可 致肝腎損害和骨髓發育不良；限用于 關節強直性脊椎炎 對乙酰氨基酚 24 + + + 治療劑量對輕度疼痛安全有效，過量 可致嚴重中毒 磺酰丙胺類尼美舒利 25 + + + 具有很強的抗炎、解熱、鎮痛作用， 對類風濕性關節炎、骨關節炎、發熱、 呼吸道感染、痛經、牙科手術后疼痛 具有明顯的治療作用，且不良反應發 生率低一、阿斯匹林阿斯匹林(aspirin)又名乙酰水楊酸（acetylsalicylic Acid），醋柳酸，醋酸基水楊酸。【理化性質】阿斯匹林為白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸，遇濕氣即緩慢水解成水楊酸與醋酸，難溶于水，水溶液呈酸性反應，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔點135140。分子式C9H8O4,分子量180.16。【藥理作用】本品為水楊酸類解熱鎮痛藥中最常用的藥物，其作用和用途主要有解熱、鎮痛、抗炎抗風濕和抗血小板凝集。1解熱作用 阿斯匹林具有較好的解熱作用，可使發熱病人的體溫降到正常，但對正常體溫卻無影響，常用于感冒的解熱。其解熱機制可能是多方面的：直接興奮下丘腦前區的體溫散熱中樞，加強散熱過程；抑制白細胞釋放內致熱原和阻斷致熱原進入腦組織；抑制下丘腦合成和釋放前列腺素。前列腺素是極強的致熱物質，人體在內致熱原的作用下，下丘腦前列腺素E的合成與釋放增加，因而引起發熱。阿斯匹林通過抑制COX使PGs合成減少，呈現散熱過程。 2鎮痛作用 通過抑制PGs合成而產生鎮痛效應，但只具中度鎮痛效應，無成癮性和依賴性，臨床廣泛用于頭痛、牙痛、神經痛、關節痛、肌肉痛、月經痛等中度鈍痛，對外傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效。其鎮痛的作用部位主要在外周，但也有中樞鎮痛機制參與其中。3抗炎抗風濕效應 阿斯匹林具有較強的抗炎作用。其抗炎作用也是由于抑制PGs合成，從而消除了PGs對緩激肽、組胺、5-羥色胺等致炎介質的致敏作用。其抗風濕作用除解熱、鎮痛等因素外，主要在于抗炎，臨床上作為急性風濕性和類風濕性關節炎的主要用藥。4抗血小板凝集作用 阿斯匹林對血小板聚集有特異性抑制作用，臨床上廣泛用于防止術后血栓形成，預防動脈粥樣硬化、短時腦缺血及心肌梗塞等。5其他用途 抑制腸道PGs合成，可用于治療腹瀉；干擾PGs類物質的形成而緩解偏頭痛發作；緩解癌癥的疼痛；對糖尿病所致的血栓性動脈硬化病、壞疽、冠脈硬化有某些療效。臨床上已用于冠心病的二級預防。還可用于治療大骨節病、早期老年性白內障等。【體內過程】阿斯匹林口服后可迅速自胃及小腸上部吸收，口服生物利用度為683，約2小時達血藥的高峰。阿斯匹林吸收后易被血漿和細胞中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水楊酸鹽，后者與血漿蛋白結合率為8090。分布容積為0.170.03L/Kg，可分布到各組織和體液中。在肝臟藥酶的催化下大部分轉化為葡萄糖醛酸的結合物和水楊尿酸，經腎臟排泄，其腎清除率為9.31.1ml?min-1?Kg-1，老年人腎清除率降低。阿斯匹林血漿半衰期為20分種，其水解產物水楊酸鹽在一般劑量時，按一級動力學代謝，血漿半衰期為35小時；大劑量時，部分按零級動力學代謝，血漿半衰期可延長1530小時。阿斯匹林一次口服0.6g，其Cmax可達40g/ml，足以達到解熱和鎮痛作用；阿斯匹林血漿有效抗炎濃度為150300g/ml，中毒濃度200g/ml，因此要防止蓄積中毒。【藥物相互作用】1與麻醉性鎮痛藥 阿斯匹林與哌替啶、可待因等麻醉性鎮痛藥合用于內臟絞痛時，可減少麻醉性鎮痛藥的用量和不良反應。2與巴比妥類 阿斯匹林能競爭硫噴妥鈉的血漿蛋白結合部位，使硫噴妥鈉的血濃度升高，麻醉作用增強；可置換與血漿蛋白結合的苯巴比妥，使苯巴比妥的血濃度升高，效應增強。3與抗凝血藥 阿斯匹林能阻滯肝臟利用維生素K，抑制凝血酶原的合成；并能從血漿蛋白結合部位置換雙香豆素類抗凝血藥，增強其血液濃度，使其抗凝作用顯著增強。同時還可降低血小板的粘附性，易致出血，故兩藥不宜同時應用。腹蛇抗栓酶系通過促進纖維蛋白溶解而發揮療效，不宜與阿斯匹林等NSAIDs同時應用，以防潰瘍加重和出血。4與血管緊張素轉換酶抑制劑 卡托普利、依那普利等血管緊張素轉換酶抑制劑能降低緩激肽水平，增加PGs水平，導致血管擴張，阿斯匹林抑制PGs合成，從而減弱卡托普利的降壓作用。5與受體阻滯劑 阿斯匹林抑制PGs合成，而受體阻滯劑可刺激PGs合成，兩藥合用時可減弱普奈洛爾等受體阻滯劑的降壓效果。6與糖皮質激素合用，使潰瘍發生率增加。干擾襻利尿劑如呋塞米的利尿效果，這可能與抑制PG的合成有關。【不良反應】用于解熱時僅對胃腸道有輕微刺激，偶有皮疹、哮喘、血管神經性水腫或粘膜充血等過敏反應。大劑量口服對胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不適、惡心、胃出血或胃潰瘍。用于抗風濕時可出現頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴及視、聽力減退等。小兒用量過大可出現精神紊亂、呼吸加快、酸血癥、皮疹及出血等，此時應立即停藥并對癥治療。【臨床應用】阿斯匹林對緩解輕、中度疼痛如牙痛、神經痛、肌肉痛及痛經效果較好。 用于感冒等發熱疾病的退熱。可用于風濕熱，起解熱、減輕疼痛的作用。本品抑制血小板凝集，能阻止血栓形成，可用于預防短時腦缺血、心肌梗塞及瓣膜術后的血栓形成。用法與用量：中等劑量0.30.6g，3次/日，用于解熱，作用迅速，療效確實，鎮痛也有效。大劑量35g/日，分次口服，其消炎、抗風濕作用顯著。小劑量30mg/日以下，抑制血小板聚集，預防血栓形成。小兒用于解熱時，每日3060mg/Kg，分46次，