第三章藥物開發(fā)過程DrugDevelopmentProcess10/24/20231藥物發(fā)現(xiàn)初始定性臨床前試驗(體外及動物實驗)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗臨床試驗（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）向管理機(jī)構(gòu)提交銷售/生產(chǎn)許可申請管理機(jī)構(gòu)審查資料授予(或拒絕授予）銷售/生產(chǎn)許可證產(chǎn)品進(jìn)入市場上市后監(jiān)督成功藥物的產(chǎn)生過程申請專利研究階段候選藥物（drugcandidate）開發(fā)階段10/24/20232主要內(nèi)容藥物發(fā)現(xiàn)專利生物藥物的遞送臨床前試驗臨床試驗管理機(jī)構(gòu)的作用和職能新藥研究4階段基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)對藥物發(fā)現(xiàn)的影響10/24/20233一、藥物發(fā)現(xiàn)

藥物發(fā)現(xiàn)是以既有知識為基礎(chǔ)的，是我們迅速增長的關(guān)于機(jī)體發(fā)揮功能的生化基礎(chǔ)知識的邏輯應(yīng)用。10/24/20234傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)10/24/20235現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的4個重要環(huán)節(jié)靶標(biāo)的確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化10/24/20236現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)（1）10/24/20237現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)（2）10/24/20238現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)（3）10/24/202391.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)治療的疾病目標(biāo)及作用環(huán)節(jié)和靶標(biāo)（酶、受體、離子通道等）（一）靶標(biāo)的確定確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)：利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進(jìn)行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。利用反義寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。10/24/2023101.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)化合物體外實驗的活性強(qiáng)度；動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）——效應(yīng)關(guān)系等（二）模型的建立建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。試驗?zāi)Ｐ鸵话銟?biāo)準(zhǔn)：10/24/2023111.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)廣泛篩選合理設(shè)計（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（leadingcompound）：通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的主要途徑：10/24/20231210/24/2023131.藥物研究階段的4個重要環(huán)節(jié)（四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系以對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物——候選藥物（drugcandidate）。10/24/202314藥物設(shè)計10/24/2023152.基因組學(xué)及相關(guān)技術(shù)對藥物發(fā)現(xiàn)的影響基因組學(xué)基因芯片蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)藥物遺傳學(xué)10/24/202316基因組學(xué)

基因組學(xué)：對一個有機(jī)體整個基因組的系統(tǒng)性的研究。核心目標(biāo)是將細(xì)胞的全部DNA進(jìn)行測序并繪制基因組排序的物理圖譜（使各種基因/非編碼區(qū)在基因組中精確定位）。10/24/202317

人類基因組計劃是生命科學(xué)中的一項世界性重大科學(xué)工程，旨在得到人類基因組的全部核酸序列，鑒定人類的全部基因。繼美、英、德、日、法之后，中國成為第6個正式加入該計劃的國家，承擔(dān)了1%人類基因組（約三千萬個堿基）的測序任務(wù)。10/24/2023182000年6月26日人類基因組工作框架圖完成10/24/202319基因組數(shù)據(jù)對藥物發(fā)現(xiàn)/開發(fā)的意義在于，它能提供機(jī)體可能產(chǎn)生的各種蛋白的全套序列信息。結(jié)果導(dǎo)致可能具有治療作用的未知蛋白被鑒別出來。序列數(shù)據(jù)對制藥業(yè)最大的影響，莫過于大量新藥物靶點的鑒別。局限：不能提供特定時間/特定環(huán)境內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄情況。10/24/202320

功能基因組學(xué)：在全基因組序列測定的基礎(chǔ)上,從整體基因水平研究基因及其產(chǎn)物在同時間、空間、條件的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系及活動規(guī)律的學(xué)科。重在闡述基因產(chǎn)物的功能。功能評價對于了解基因型和表型之間的關(guān)系和鑒別藥物先導(dǎo)物/靶點十分重要。10/24/202321確定已測序的基因產(chǎn)物功能的方法序列同源性研究；系統(tǒng)發(fā)育圖；

RosettaStone方法；基因鄰近方法；基因敲除動物研究；

DNA陣列技術(shù)（基因芯片）；蛋白質(zhì)組學(xué)方法；結(jié)構(gòu)基因組方法。10/24/202322不同物種GA20ox多序列比對10/24/20232310/24/202324基因芯片基因芯片：利用核苷酸序列（通常是DNA堿基序列）可以非常高的密度固定于塑料或玻璃表面的特性。10/24/202325蛋白質(zhì)組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)：盡管所有藥物靶點都是以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的，但通過DNA陣列技術(shù)可精確檢測或測定蛋白表達(dá)水平（如果不是直接的）的推斷是錯誤的。

原因在于：mRNA濃度與mRNA編碼多肽的濃度并不總是直接相關(guān)；很大比例的真核生物mRNA經(jīng)過不同的拼接，產(chǎn)生不只一種多肽產(chǎn)物。10/24/202326mRNA的不同剪接可產(chǎn)生不同的多肽產(chǎn)物10/24/202327蛋白質(zhì)組學(xué)

蛋白質(zhì)組學(xué)：通過直接測定細(xì)胞表達(dá)的蛋白產(chǎn)物，即蛋白質(zhì)組，來鑒別基于蛋白的藥物先導(dǎo)物或靶點。與基因組不同，蛋白質(zhì)組是非靜態(tài)的，會由于細(xì)胞狀況變化而引起細(xì)胞蛋白模式/濃度的變化。10/24/202328靶細(xì)胞/組織蛋白質(zhì)提取蛋白質(zhì)分離（2D電泳或HPLC）序列研究（質(zhì)譜或Edman降解）鑒定（序列同源性檢索）蛋白質(zhì)組學(xué)方法10/24/202329結(jié)構(gòu)基因組學(xué)最終目標(biāo)是提供所有基因產(chǎn)物的完整三維描述。分析方法：X射線衍射、核磁共振已知功能蛋白結(jié)構(gòu)的闡明，有可能將功能于特定的結(jié)構(gòu)屬性聯(lián)系起來，從而預(yù)知未知蛋白的功能。10/24/202330結(jié)構(gòu)基因組學(xué)對藥物發(fā)現(xiàn)的影響10/24/202331藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)涉及特定基因DNA序列對藥物反應(yīng)出現(xiàn)的相應(yīng)規(guī)律（特異性序列變化）的研究。該學(xué)科最終將直接沖擊藥物開發(fā)過程，并將允許醫(yī)生靈活決定給個體患者開具何種藥物處方。10/24/202332合理藥物設(shè)計利用分子模型軟件進(jìn)行。先決條件：藥物靶點的三維結(jié)構(gòu)（X射線分析）已知成功案例：人細(xì)胞酶—嘌呤核苷磷酸化酶的特異性抑制劑。10/24/202333任何新確定的藥物在進(jìn)入臨床試驗之前，都必須對其物理化學(xué)以及其他性質(zhì)進(jìn)行詳盡地描述。初始產(chǎn)品描述10/24/202334二、專利

專利：由政府授予發(fā)明者的專有權(quán)，在規(guī)定的期限（高達(dá)20年）內(nèi)只有發(fā)明者才能開發(fā)該發(fā)明/創(chuàng)新。

專利可被看作是一種實物資產(chǎn)，可出售或授權(quán)給第三方付現(xiàn)。也是有關(guān)專利產(chǎn)品技術(shù)資料的獨(dú)特資源。10/24/202335新穎性；非顯而易見性；充分的公開性；實用性發(fā)明/創(chuàng)新必須滿足四個標(biāo)準(zhǔn)10/24/202336專利的類型

產(chǎn)品型：申報的是某種特定的物質(zhì)。

方法型：申報某種特定的新方法。

實用型：適用于新申請的特定物質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)的情況，特別是物質(zhì)本身不能取得專利時。10/24/202337發(fā)明人、申請人、專利權(quán)人一件發(fā)明創(chuàng)造→申請→審查→批準(zhǔn)后，成為專利發(fā)明人申請人≡≡專利權(quán)人職務(wù)發(fā)明：發(fā)明人是自然人，申請人是法人（該自然人的單位），專利授予后，專利權(quán)人是法人（該自然人的單位）。非職務(wù)發(fā)明：發(fā)明人是自然人，該自然人是申請人，專利授予后，該自然人是專利權(quán)人。10/24/202338職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造與非職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造1）執(zhí)行本單位任務(wù)；或者2）主要利用本單位的物質(zhì)技術(shù)條件1）⑴本職工作中作出的發(fā)明創(chuàng)造；或者⑵履行本單位交付的本職工作之外任務(wù)；或者⑶退職、退休或調(diào)動工作一年內(nèi)作出的與⑴或⑵有關(guān)的發(fā)明創(chuàng)造。

2）指本單位的資金、設(shè)備、零部件、原材料或不對外公開的技術(shù)資料。本單位：不局限于有人事隸屬關(guān)系及工資關(guān)系的范圍。

除此之外，均為非職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造。發(fā)明人：只能是自然人。

10/24/202339發(fā)明人、申請人應(yīng)該是誰？發(fā)明人：只能是自然人。對發(fā)明創(chuàng)造的實質(zhì)性特點作出創(chuàng)造性貢獻(xiàn)的人。在完成發(fā)明創(chuàng)造的過程中，只負(fù)責(zé)組織工作的人、為物質(zhì)技術(shù)條件的利用提供方便的人或者從事其他輔助工作的人，不是發(fā)明人。申請人：自然人或法人。用真名。第一，有約定，依約定（約定即為合同，雙方當(dāng)事人的約定在不違反法律的前提下，優(yōu)先適用）；第二，無約定依法定。合作完成的，屬于共同完成的單位或個人。委托完成的，如無約定，屬于受托完成或共同完成的單位或個人。10/24/202340專利權(quán)的“三性”排他性（專有性、獨(dú)占性）：發(fā)明或?qū)嵱眯滦蛯＠皇谟韬螅闪碛幸?guī)定外，任何單位或者個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的，制造、使用、許諾銷售、銷售、進(jìn)口專利產(chǎn)品；或使用專利方法；或許諾銷售、銷售、進(jìn)口依該專利方法直接獲得的產(chǎn)品。地域性：哪國授權(quán)，哪國有效。時間性：發(fā)明專利自申請日起20年；實用新型專利和外觀設(shè)計專利自申請日起10年。10/24/202341專利申請文件包括專利名稱摘要專利申請背景概括該創(chuàng)新將解決的難題創(chuàng)新的詳細(xì)技術(shù)說明特定的專利權(quán)利要求專利的常規(guī)期限是20年，最多可延長5年。10/24/202342如何判斷新藥的創(chuàng)造性新化合物：結(jié)構(gòu)相近，要有意想不到的用途或效果；

結(jié)構(gòu)不相近，只要有一定的用途或效果。

（結(jié)構(gòu)是相近，還是不相近，主要看母核。）

復(fù)方藥物：如果甲藥有A效果；乙藥有B效果；

甲藥和乙藥組成的復(fù)方丙藥有C效果；

若

A+B=C簡單疊加，無創(chuàng)造性；

A+B>C甲、乙兩藥有協(xié)同作用，有創(chuàng)造性。10/24/202343藥學(xué)領(lǐng)域哪些發(fā)明創(chuàng)造可以授予專利權(quán)1985、4、1---藥品和化學(xué)品的生產(chǎn)方法1993、1、1----藥品和化學(xué)品，藥品和化學(xué)品的生產(chǎn)方法產(chǎn)品：新化合物（單體），合成的、提取的、中間體新組合物（混合物）幾種已知物（復(fù)方）、幾種未知物（有效部位）、新化合物與有生理活性的已知物（復(fù)方）、新化合物與無生理活性的已知物（新藥的片劑、針劑）。新微生物及其代謝產(chǎn)物新的制藥設(shè)備、分析儀器方法：新生產(chǎn)方法（工藝）、新工作方法、新用途，第一醫(yī)療用途，第二醫(yī)療用途；內(nèi)外包裝、容器、瓶貼申請外觀設(shè)計專利10/24/202344生物技術(shù)專利美國專利法授予專利的一些天然產(chǎn)物：純微生物培養(yǎng)物分離的病毒特殊的純化蛋白質(zhì)（例如促紅細(xì)胞生成素）純化的核酸序列（包括分離的基因、質(zhì)粒等）其他純化的生物分子（例如抗生素、維生素等）10/24/202345不可申請專利的是人體人類克隆人類胚胎用于商業(yè)目的改變?nèi)祟惿臣?xì)胞系本性；改變動物的遺傳互補(bǔ)性，而此改變不能為動物或人類帶來實質(zhì)性的醫(yī)學(xué)裨益。10/24/202346藥物開發(fā)階段10/24/202347三、生物藥物的遞送—藥物劑型安全有效可控穩(wěn)定順應(yīng)經(jīng)濟(jì)10/24/202348三、生物藥物的遞送藥物的遞送或給藥途徑直接注射胃腸道遞送其他替代性遞送:鼻腔、黏膜、透皮或經(jīng)肺途徑靜脈（i.v.）皮下（s.c.）肌內(nèi)注射（i.m.）10/24/202349口腔遞送--生物利用度低于1%原因：由于胃酸的存在而被滅活。由于消化酶的存在而被滅活。分子(相對)較大及親水性，使生物藥物很難完整穿過腸粘膜。口服吸收藥物要經(jīng)過首過效應(yīng)。提高對策：通過包封對藥物進(jìn)行物理保護(hù)；制成微囊/微球；摻入蛋白酶抑制劑和通透性增強(qiáng)劑等。生物利用度：給藥后，藥物實際到達(dá)其作用部位的比例。10/24/202350肺部遞送--生物利用度接近或超過50%原因：肺表面面積非常大；表面流量低；擴(kuò)散層薄；相對緩慢的細(xì)胞表面清除率；蛋白質(zhì)水解抑制劑的存在。目前肺部遞送是生物藥物胃腸外遞送系統(tǒng)的最佳替代方法。10/24/202351鼻、粘膜和皮膚穿透遞送系統(tǒng)很有潛力：易于接近；鼻腔分布有高密度的血管；鼻微絨毛形成巨大的潛在吸收表面；鼻腔遞送能使藥物繞過首過效應(yīng)。缺點：給予的部分藥物沉積在鼻腔粘液層而不斷被纖毛作用清除；鼻腔細(xì)胞外存在蛋白酶/肽酶；較大的肽/多肽攝取率低。10/24/2