第四章手性藥物的制備技術(shù)

主要內(nèi)容

第一節(jié)概述第二節(jié)外消旋體拆分第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物第四節(jié)利用手性源制備手性藥物第一節(jié)概述

（一）、手性藥物1、手性和手性藥物手性：物體與鏡像不能重疊的特征。構(gòu)型標(biāo)記法：R/S標(biāo)記和D/L標(biāo)記手性藥物：以單一立體異構(gòu)體存在并注冊(cè)為藥物。一、手性藥物與生物活性

由于手性藥物具有副作用少、使用劑量低和療效以上高等特點(diǎn)，頗受市場(chǎng)歡迎，銷(xiāo)量迅速增長(zhǎng)。研究與開(kāi)發(fā)手性藥物是當(dāng)今藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，隨著合理藥物設(shè)計(jì)思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來(lái)越大；另一方面用單一異構(gòu)體代替臨床應(yīng)用的混旋體藥物，實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開(kāi)發(fā)新藥的途徑之一。例一：L-多巴（L-Dopa，4-1）用于治療帕金森氏病的L-多巴（4-1），活性藥物是L-多巴在多巴脫羧酶催化下經(jīng)脫羧反應(yīng)形成的無(wú)手性化合物多巴胺（4-2）。多巴胺不能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入作用部位，因此L-多巴胺作為多巴胺的生物前體發(fā)揮作用。多巴脫羧酶具有立體專(zhuān)一性，只對(duì)L-多巴發(fā)揮脫羧催化作用，而對(duì)D-多巴沒(méi)有作用，另外D-多巴不能被人體酶代謝，在體內(nèi)蓄集，可引起粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，必須服用單一對(duì)映體L-多巴。例二：對(duì)頭孢氨芐（Cefalexin，4-3）具有手性結(jié)構(gòu)的β一內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是通過(guò)二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收的。在研究二肽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)對(duì)頭孢氨芐（4-3）口服吸收的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)這種作用具有立體選擇性，只有D-體口服可吸收，進(jìn)一步體外試驗(yàn)表明，D-體吸收具有專(zhuān)一性和飽和性，L-能抑制D-體的吸收。例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4）左氟沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌繁殖的抑制作用是R-體的8-128倍，是外消旋體的2倍。生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等都有手性。例如蛋白質(zhì)（除細(xì)菌等生物外）都由L-氨基酸組成；多糖和核酸中的糖則是D-構(gòu)型。生物體的酶，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的受體由生物大分子組成，也都是手性的。從藥效學(xué)角度看，藥物與靶分子之間的作用，與藥物分子手性識(shí)別及手性匹配能力相關(guān)，即手性藥物的立體選擇性。同樣藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程也都存在立體選擇性。由于藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的不同，組成混旋體藥物的不同立體異構(gòu)體可表現(xiàn)出不同的治療作用與副作用。沙利度胺（反應(yīng)停，Thalidomide，4-5）沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，致畸性由其（S）體所引起，而其（R）體具有鎮(zhèn)靜作用，即使在高劑量時(shí)也無(wú)致畸作用。然而在代謝中（R）體可轉(zhuǎn)變?yōu)椋⊿）體，所以單獨(dú)使用（R）體也有毒副作用。2.手性藥物的地位與發(fā)展趨勢(shì)美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）在1992年發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國(guó)申請(qǐng)上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報(bào)告說(shuō)明藥物中所含對(duì)映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。如果申請(qǐng)上市的混旋體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，開(kāi)發(fā)者就得做三組（左旋體、右旋體和外消旋體）藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床等試驗(yàn)。我國(guó)在1999年由國(guó)家經(jīng)貿(mào)委頒布的《醫(yī)藥行業(yè)技術(shù)發(fā)展重點(diǎn)指導(dǎo)意見(jiàn)》中將研究不對(duì)稱(chēng)合成和拆分技術(shù)列為化學(xué)原料藥的關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)。這些政策和法規(guī)極大地推動(dòng)著手性藥物的研究和發(fā)展。手性藥物大量增長(zhǎng)的時(shí)代正在來(lái)臨，手性技術(shù)的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和壯大奠定了基礎(chǔ)。以制備和生產(chǎn)手性藥物世紀(jì)后期崛起的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，其特點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)、有效地利用為主要內(nèi)涵的手性工業(yè)是自然資源，有利于環(huán)境保護(hù)，符合可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略要求，在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中占有重要的地位。我國(guó)手性藥物的研發(fā)方向：一是加強(qiáng)單一異構(gòu)體的合成技術(shù)開(kāi)發(fā)；二是開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥；三是重視手性分析設(shè)備特別是手性柱的開(kāi)發(fā)應(yīng)用；四是加強(qiáng)與制劑、生物學(xué)等學(xué)科的合作交流。研究人員在選擇手性藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)課題前，應(yīng)加強(qiáng)交流，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)聯(lián)合攻關(guān)，避免重復(fù)投入。（二）手性藥物的分類(lèi)對(duì)映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強(qiáng)度相近對(duì)映體具有相同的活性，但強(qiáng)弱程度有顯著差異對(duì)映體具有相同的活性，但強(qiáng)弱程度有顯著差異（1）一個(gè)對(duì)映體具有治療作用，而另一個(gè)對(duì)映體僅有副作用或毒性（2）對(duì)映體活性不同，但具有“取長(zhǎng)補(bǔ)短、相輔相成”的作用（3）對(duì)映體存在不同性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成兩個(gè)藥物（4）對(duì)映體具有相反的作用（三）手性藥物的作用機(jī)制手性藥物的藥理作用是通過(guò)與體內(nèi)大分子之間的嚴(yán)格手性匹配與分子識(shí)別而實(shí)現(xiàn)的，也就是在人體內(nèi)藥物通過(guò)與具有特定物理形態(tài)的受體反應(yīng)起作用。藥物的兩種立體異構(gòu)體中，只有一種更適合與受體或活性部位結(jié)合。如果兩種立體異構(gòu)體都能適合受體，結(jié)合將是不太緊密的，因而藥物將會(huì)不太活潑。通常，一種同分異構(gòu)體有選擇地結(jié)合，而另一種具有較小的或無(wú)活性。二、手性藥物的制備技術(shù)三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量（5）拆分或不對(duì)稱(chēng)合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不對(duì)稱(chēng)合成要盡可能早地進(jìn)行。（6）非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用非目標(biāo)對(duì)映體能否簡(jiǎn)便地轉(zhuǎn)化利用，直接影響拆分過(guò)程的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。總之，制備和生產(chǎn)手性化合物的工業(yè)化方法很多，有酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分、不對(duì)稱(chēng)合成、結(jié)晶技術(shù)和手性源合成等。在為某一具體品種選擇和確定合成路線時(shí)，要考慮合成路線的可行性和經(jīng)濟(jì)性。由于影響手性藥物或手性化合物生產(chǎn)成本的因素很多，眾多影響因素中孰主孰次，沒(méi)有一個(gè)普遍適用的衡量標(biāo)準(zhǔn)；在工藝路線評(píng)價(jià)與選擇時(shí)，要具體問(wèn)題具體分析，但總的原則是盡可能早地進(jìn)行拆分。第二節(jié)外消旋體拆分拆分可分為結(jié)晶法拆分、動(dòng)力學(xué)拆分和色譜分離三類(lèi)。結(jié)晶拆分又分為直接結(jié)晶拆分（directcrystallizationresolution）和非對(duì)映異構(gòu)體拆分（diastereomercrystallizationresolution），分別適用于外消旋混合物（conglomerate）和外消旋化合物的拆分（racemiccompound）的拆分。目前很多重要的手性藥物或它們的手性中間體是利用傳統(tǒng)的結(jié)晶法拆分外消旋體制得的，可以說(shuō)結(jié)晶法拆分在手性藥物生產(chǎn)中仍將發(fā)揮重要的作用。一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物外消旋體主要分為兩種類(lèi)型：外消旋化合物和外消旋混合物。其中外消旋化合物較為常見(jiàn)，大約占所有外消旋體的90%。外消旋化合物的晶體是R和S兩種構(gòu)型對(duì)映體分子的完美有序的排列，每個(gè)晶核包含等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體。外消旋混合物是等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體晶體的機(jī)械混合物，雖然總體上沒(méi)有光學(xué)活性，但是每個(gè)晶核僅包含一種對(duì)映異構(gòu)體。由等量對(duì)映異構(gòu)體組成的外消旋混合物是一種低共熔混合物，兩種對(duì)映異構(gòu)體互相作用，使得外消旋混合物的熔點(diǎn)低于任一對(duì)映異構(gòu)體。

實(shí)際上，了解一個(gè)外消旋體是不是外消旋混合物非常重要，因?yàn)橹挥型庀旌衔锊拍芾弥苯咏Y(jié)晶法進(jìn)行拆分。（二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過(guò)飽和溶液中，直接加入某一對(duì)映體晶種，即可得到該對(duì)映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。外消旋體中的一個(gè)對(duì)映體能否優(yōu)先結(jié)晶析出，依賴于熔點(diǎn)圖和溶解性圖的相關(guān)性。也就是，只有當(dāng)它具有最低的熔點(diǎn)和最大的溶解度時(shí)，才是可利用的外消旋體混合物。直接結(jié)晶法廣泛用于工業(yè)規(guī)模的拆分，工業(yè)上常采用以下兩種方式進(jìn)行直接結(jié)晶法拆分：(1)同時(shí)結(jié)晶法將外消旋混合物的過(guò)飽和溶液，同時(shí)通過(guò)含有不同對(duì)映體晶種的兩個(gè)結(jié)晶室或兩個(gè)流動(dòng)床，同時(shí)得到兩種對(duì)映體結(jié)晶。剩余溶液與新進(jìn)入系統(tǒng)的外消旋混合物混合，加熱形成過(guò)飽和溶液，達(dá)到結(jié)晶室所要求的過(guò)飽和度，循環(huán)通過(guò)結(jié)晶室或移動(dòng)床，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。(2)有擇結(jié)晶法又稱(chēng)為帶走結(jié)晶法。是指在單一容器中交替加入兩種對(duì)映體的晶種交替收集兩種對(duì)映體結(jié)晶的拆分方法。有擇結(jié)晶法拆分外消旋混合物的過(guò)程中，有時(shí)會(huì)伴隨著溶液中過(guò)量對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化，這對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)意義尤其重大。（三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化

直接結(jié)晶法不僅用于拆分外消旋混合物，而且可以用于提高某一立體異構(gòu)體的純度，也就是對(duì)催化不對(duì)稱(chēng)合成、酶的動(dòng)力學(xué)拆分等其它方法得到的具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體進(jìn)行結(jié)晶純化，提高其光學(xué)純度。

這樣一個(gè)過(guò)程的可行性和收率取決于相圖的形狀，如圖4-3所示：

能否利用結(jié)晶法提高一個(gè)具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的光學(xué)純度，取決于相圖的形狀。二、結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，混合物中各組分物理性質(zhì)的差異較大，可以通過(guò)結(jié)晶法進(jìn)行分離，這樣的手性化合物被稱(chēng)為拆分劑。最常見(jiàn)的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形成非對(duì)映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱(chēng)為經(jīng)典拆分法。（一）結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體1、非對(duì)映異構(gòu)體混合物的類(lèi)型當(dāng)一個(gè)外消旋體A與一個(gè)光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時(shí)，就會(huì)形成兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。2、相圖與非對(duì)映異構(gòu)體拆分非對(duì)映異構(gòu)體混合物的拆分的最高理論收率取決于最低共熔點(diǎn)混合物的組成。如圖4-5所示，結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE，當(dāng)最低共熔點(diǎn)混合物的組成接近其中一個(gè)純組分時(shí)，收率可達(dá)到最大理論量50%。當(dāng)最低共熔點(diǎn)混合物的組成接近其中一個(gè)純組分時(shí)，收率可達(dá)到最大理論量（如圖4-6所示）。從1:1混合物得到的純P鹽的最大理論收率可由式4-1計(jì)算：就工業(yè)化的實(shí)際情況而言，通過(guò)一次結(jié)晶處理得到光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%，通常被認(rèn)為是經(jīng)濟(jì)可行的拆分方法。目前存在的主要問(wèn)題是理論上尚不能預(yù)測(cè)兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度之差，選擇拆分劑的有效方法只能是經(jīng)驗(yàn)