抗菌藥物治療藥物監測在臨床中的應用二、PK/PD研究應用于抗菌藥物治療藥物監測三、亞胺培南、多粘菌素、萬古霉素的TDM在臨床的應用主要內容一、

抗菌藥物治療藥物監測概況一、抗菌藥物治療藥物監測概況治療藥物監測治療藥物監測（TherapeuticDrugMonitoring,簡稱TDM）,是以藥代動力學為指導，經過對患者血液或其他體液中的藥物濃度監測，獲取有關藥代動力學參數，以制定合理的、個性化給藥方案。5治療藥物監測的目的給藥方案個體化提升藥物療效防止或降低毒副反應為藥物過量中毒的診療和處理提供試驗室根據6下列情況可進行TDM1.治療指數低的藥物2.具有非線性動力學特征的藥物3.治療作用與毒性反應難以辨別的藥4.肝腎功能不全者5.合并用藥TDM抗癲癇藥心血管藥物呼吸系統用藥抗菌藥物抗腫瘤藥免疫抑制劑目前臨床開展TDM的藥物分類實用抗菌藥物學，2023背景資料TDM組非TDM組臨床療效慶大霉素治療G-菌伏立康唑治療真菌感染89%81%43%51%安全性慶大霉素治療G-菌個體化給藥耳毒性0.75%腎毒性0%常規劑量耳毒性約10%腎毒性約3%治療劑量氨基糖苷類（慶大、妥布）個體化未個體化P＜0.0001療程氨基糖苷類5.9天10.3天P＜0.0001住院天數氨基糖苷類8.4天11.8天抗菌藥物TDM的臨床意義及必要性抗菌藥物TDM的發展趨勢綜合原因考慮血藥濃度、感染靶組織濃度、藥敏成果、免疫功能、蛋白結合率等檢測措施的創建及原則化新檢測措施的建立、措施學驗證及質量控制、中心試驗室計算機模擬仿真技術應用于TDM臨床實踐中PK/PD研究應用于抗菌藥物TDM擬定適應癥、治療范圍和中毒濃度靶值二、PK/PD研究應用于抗菌藥物

治療藥物監測PK/PD參數、靶值問題一：

為何抗菌藥物TDM采用PK/PD進行評價？

問題二：

什么是PK/PD研究，PK/PD參數有哪些？抗菌藥物致病菌人體ResistancePD

Infection

immunityADR抗菌藥物與其他藥物的不同之處于于其作用靶點不是人體，而是致病菌，藥物—人體—致病菌是擬定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）是決定三要素相互作用的主要根據。

PK抗菌藥物的藥代動力學參數Pharmacokinetics(PK)：考察抗菌藥在人體內的吸收、分布、生物轉化、排泄的動態過程。Cmax(血藥峰濃度)Tmax(達峰時間)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)V(表觀分布容積)CL(清除率)

抗菌藥物的藥效動力學參數Pharmacodynamic(PD)：考察抗菌藥的濃度與抗菌效應的關系。

MIC：最低抑菌濃度MBC：最低殺菌濃度PAE：抗生素后效應MPC：防耐藥突變濃度

抗菌藥物的PK/PD研究基本理論PK參數能夠量化人體內藥物血漿濃度連續變化的過程。然而這些參數僅能量化抗菌藥物的時間進程的血漿濃度，卻不能描素抗菌藥的殺菌能力。抗菌藥物的PK/PD研究基本理論PD參數雖能在一定程度上反應抗菌藥物的抗菌活性，但因為其測定措施是將細菌放置于固定濃度的藥物中測得的，而體內抗菌藥物濃度實際上是連續變化的，所以不能體現抗菌藥物殺菌的動態過程。抗菌藥物的PK/PD研究基本理論PK/PD參數T＞MICCmax/MIC24hAUC/MICPK參數PD參數抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數相結合近年來PK/PD已經得到國內外學者的認可，而且已經開始成為臨床抗菌藥物應用的主要根據。抗菌藥物的PK/PD研究基本理論抗菌藥物的PK/PD研究基本理論PatternofActivityAntibioticsGoalofTherapyPK/PDParameterTypeI

Concentration-dependentkillingand

ProlongedpersistenteffectsPolymyxinAminoglycosides

Daptomycin

Fluoroquinolones

KetolidesMaximizeconcentrations24h-AUC/MIC

Cmax/MICTypeII

Time-dependentkillingand

MinimalpersistenteffectsCarbapenems

Cephalosporins

Erythromycin

Linezolid

PenicillinsMaximizedurationofexposureTypeIII

Time-dependentkillingand

Moderatetoprolongedpersistenteffects.Azithromycin

Clindamycin

Oxazolidinones

Tetracyclines

Vancomycin

Maximizeamountofdrug24h-AUC/MICT>MIC三、亞胺培南、多粘菌素、萬古霉素

的TDM在臨床的應用3.1亞胺培南的TDM

亞胺培南是一種碳青霉烯類抗菌藥，抗菌譜廣，合用于多種病原體所致的混合感染，以及在病原菌未擬定前的早期治療。500mg亞胺培南和500mg西司他丁鈉（特異性酶克制劑）制成的復合制劑（泰能）。時間依賴型T＞MIC亞胺培南療效最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2023;36(suppl1):S422.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛生出版社.2023年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2023;53(2):785–787亞胺培南優化給藥方案：增長給藥次數或延長靜脈滴注時間藥物獲得較好殺菌活性所需%T>MIC碳青霉烯類40%青霉素50%頭孢菌素60-70%亞胺培南血藥濃度監測檢測給藥前3h和0.5h血漿樣品濃度。給藥劑量、給藥間隔、靜脈滴注時間、細菌學檢查、藥敏試驗等通過藥動學模型計算患者%T〉MIC值亞胺培南血藥濃度檢測血樣采集時間：給藥4次之后，于第5次給藥前3h和0.5h采血。樣品保存：第一次采血后，血樣放置4℃冰箱保存，第二次采血后30分鐘內將兩份血樣盡快送至TDM室。注意事項：請精確標注輸注時間和采血時間，不然對計算藥物的清除率有較大的影響；兩個采血點不能一種在CRRT狀態采血，另一種在非CRRT狀態采血，需要處于相同狀態采血。給藥劑量：如0.5g、1.0g給藥間隔：如q8h、q12h靜脈滴注時間：如1h、3h細菌學檢驗和藥敏試驗：MIC=？MIC=4（若無病原學檢驗，則取中介值）采集患者信息

T>MIC計算

3.2多粘菌素的TDM多粘菌素（polymyxin）是發覺于多粘桿菌培養液中、具有抗菌活性的多肽，有A、B、C、D、E等五種。被用于治療革蘭陰性桿菌感染。1947年被發覺，B和E可應用于臨床。50年代末，開始在日本、歐洲及美國上市。80年代末，因腎毒性及神經毒性等問題逐漸被其他抗菌藥物取代。劑型、成份復雜不同標示單位換算PK/PD數據缺乏不良反應待評估？√3.2多粘菌素的TDM近年來，伴隨全球細菌耐藥性問題的凸顯，尤其是產碳青霉烯酶的革蘭陰性細菌增多及流行，臨床可供選擇的藥物極少，多粘菌素作為一種主要的抗生素再次回到了臨床一線。多粘菌素B簡介多粘菌素B活性直接活性劑量靜脈滴注：1.5-2.5mg/kg/d;分兩次滴注1mg=10,000U吸收靜脈輸注1h即可達峰濃度血漿蛋白結合率重癥患者78.5-92.4%；健康人55.9%Vd(ml/kg)71-194(危重癥患者)透過胎盤不能透過腦脊液不能清除主要通過非腎臟途徑清除，腎小管大量重吸收，給藥12h后尿中檢出原形藥物《0.1%；半衰期12h;腹膜透析不清除，血透可少量清除，無需增加劑量。PK/PD濃度依賴型，fAUC/MIC>20,AUC/MIC>50液質聯用措施的優點專屬性強檢測限低分析時間快液質聯使用方法若被分析混合物在色譜上未分離開，可經過MS的特征離子質量色譜圖分別給出它們各自的色譜圖進行定性定量。具有高敏捷度，經過選擇離子檢測方式，其監測能力可提升一種數量級以上。使用的液相色譜柱為窄徑柱，縮短了分析時間，提升了分離效果，具高度的自動化特點。混合物體內濃度低TDM報告及時性多粘菌素TDM開展的一般流程明確TDM適應人群

血液采集要點何時采血血液采集要點怎樣采血血樣預處理及檢測血樣送檢注意事項報告出具及解讀流程1：明確TDM適應人群

監測對象1重癥感染患者、多重耐藥、泛耐藥革蘭陰性菌感染的患者4產生可能與多粘菌素B相關不良反應患者3需改變多粘菌素B使用劑量的患者2老年患者、基礎腎功能不良、腎功能亢進、合并使用其他腎損害藥物的患者流程2：血樣采集要點—何時采血？根據患者病理生理情況確定的經驗性給藥方案a、采用負荷劑量的患者：于1次負荷劑量后下次給藥前10min內用肝素鈉管采集2-3ml血測定谷濃度b、未采用負荷劑量的患者：于5-6個劑量后，下次給藥前10min內用肝素鈉管采集2-3ml血測定谷濃度；靜滴結束后5min內抽血測定峰濃度。什么時候需要復測？1.給藥劑量調整4-5個劑量；2患者病理生理情況出現異常波動；3出現懷疑多粘菌素B有關的不良反應時流程3：血樣采集要點—怎樣采血采血管：肝素鈉管（綠色管）采血部位：須為給藥的對側手臂采血時間：請護士老師統計好輸液開始和結束時間，峰谷濃度采集時間。流程4：血樣預處理及檢測①收集、②離心、③分裝、④檢測

流程5：血樣送檢注意事項有-40℃冰箱：保存30天內送樣無-40℃冰箱：8小時內送檢（轉運箱內含生物冰）流程6：報告出具及解讀長沙市第三人民醫院是“湖南省感染性疾病合理用藥臨床醫療技術示范基地”，開展有多粘菌素的TDM多粘菌素B的TDM流程萬古霉素是一種糖肽類抗生素，被美國感染性疾病協會IDSA推薦作為治療耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。IDSA使用指南推薦大約在第4次給藥之后藥物濃度達成穩態條件下進行萬古霉素濃度檢測。峰濃度在滴注結束后0.5-1h采樣，谷濃度在再次給藥前30min采樣，對透析患者宜在透析結束后6h采樣。

3.3萬古霉素的TDM萬古霉素的Cmin和PK/PD具有良好的有關性1.南京醫科大學附屬蘇州醫院研究萬古霉素在新生兒重癥感染患者中的藥動學參數和血藥濃度監測對臨床合理用藥的指導意義，發覺采用24hAUC/MIC預測臨床療效的效能和谷濃度相比無統計性差別。2.西安交通大學附屬小朋友醫院經過建立萬古霉素群體藥代動