臨床試驗設計與方案撰寫段俊國國家中藥臨床試驗研究中心（成都）成都中醫藥大學臨床醫學院/附屬醫院2012.9.20循證醫學

evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP隨機對照試驗randomizedcontrolledtrial,RCT

臨床試驗管理規范GoodClinicalPractice,GCP循證醫學證據可靠性分級可靠性分級證據來源評價LevelⅠ按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的隨機對照試驗后所作的系統評價或Meta分析可靠性最高，可作為金標準LevelⅡ單個大樣本隨機對照試驗結果有較高的可靠性，建議采用LevelⅢ設有對照組但未用隨機方法分組的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ無對照的系列病例觀察可靠性較差，可供參考LevelⅤ個案報道和專家意見(非前瞻性、非隨機、無對照)可靠性最差，僅供參考證據分級新九級可靠性證據的類型、研究的設計、方案實施的嚴謹性和生物統計學的應用傳統醫學與循證醫學的差異

傳統醫學循證醫學1證據來源動物實驗、體外實驗等實驗室研究零散臨床研究、過時的教科書臨床研究2收集證據不系統不全面系統全面3評價證據不重視重視4判效指標實驗室指標的改變儀器或影像學結果（中間指標)病人最終結局（終點指標）5治療依據基礎研究/動物實驗的推論個人臨床經驗當前可得到的最佳臨床研究證據6醫療模式疾病/醫生為中心病人為中心醫學研究設計

臨床試驗內容提要臨床試驗的特點臨床試驗的有關法律法規臨床試驗的基本流程臨床試驗的分期臨床試驗的設計臨床試驗的實施臨床試驗的數據管理臨床試驗的統計分析臨床試驗總結報告1.臨床試驗的特點倫理性社會性主觀性具體表現為：研究對象的同質性差依從性差可控性差1.1臨床試驗與臨床治療的區別臨床治療是根據每一位患者的具體情況對癥施治，無需統一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。2臨床試驗的有關法律、法規(1)中華人民共和國藥品管理法指導原則若干規定質量管理規范辦法、規定2.1法律、法規中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質量管理規范GCP(GoodClinicalPractice):

藥品臨床試驗質量管理規范GMP(GoodManifactorialPractice):

藥品生產質量管理規范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中藥材生產質量管理規范GSP(GoodSupplyPractice):

藥品經營質量管理規范2.2新藥研究的有關管理規范2.3各類指導原則生物統計學指導原則中藥新藥臨床研究指導原則2.4主要技術參考國家食品藥品監督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術規定國際協調會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監視與督促質量控制收集數據研究報告申請上市發展計劃批準上市數據管理統計分析SDA批準EC批準研究基地研究人員4.新藥的臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。5.臨床試驗的設計5.1試驗設計方案(Protocol)5.2常用的試驗設計方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設置5.1試驗設計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據試驗目的和目標試驗的場所試驗總體設計適應癥入選標準和排除標準樣本含量估計治療方案觀察指標藥品管理制度臨床試驗步驟質量控制不良事件有效性評估安全性評估統計分析計劃倫理學要求數據管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)入組標準和排除標準例目的：控制試驗對象的同質性。實例：在研究國家一類新藥神經生長因子(NFG)對中毒性周圍神經病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應癥確定為：正已烷中毒性周圍神經病，病程6個月以內。其試驗方案中規定入組標準和排除標準為：入組標準①年齡18～65歲，性別不限；②有密切接觸化學品正已烷史，接觸前無任何周圍神經病的臨床表現；③有以下周圍神經病臨床表現其中兩項者：

(a)雙側肢體遠端主觀感覺異常(包括：發麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發疼痛等)(b)雙側肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮

(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經源性損害或神經電圖顯示有兩支神經以上的神經波幅降低或傳導速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。排除標準①其他原因所致周圍神經病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。5.2常用的試驗設計方法平行組設計(parallelgroupdesign)

交叉設計(cross-overdesign)

析因設計(factorialdesign)

成組序貫設計(groupsequentialdesign)

5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數應當根據臨床研究的目的，符合相關統計學的要求和本辦法所規定的最低臨床研究病例數要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數或者免做臨床試驗的，必須經國家藥品監督管理局審查批準。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個月經周期的隨機對照試驗；Ⅲ期1000例12個月經周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對。5.4臨床試驗中對照組的設置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應和偏倚；

2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面

2.延誤病情5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結果表明試驗藥物優于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。5.4.3劑量-反應對照(Dose-responseControl)優點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優劑量或適應范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現較大的毒性(不良反應)；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。5.4.5外部對照(externalcontrol)優點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。5.4.6加載試驗

試驗組和對照組均采用常規治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。6臨床試驗的實施隨機化盲法多中心臨床試驗6.1隨機化：避免偏性的常用方法隨機：機會均等。三方面的含義：抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)分層隨機化(stratifiedrandomization)

6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗效應評價的研究人員數據管理人員統計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監護人6.2.1設盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態開放試驗(Openlabel)、非盲

不設盲6.2.2必須使用雙盲設計

當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學，客觀地評價療效和安全性也應該使用雙盲設計。6.2.3雙盲臨床試驗的盲態保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監查員的檢查數據的錄入計算機和管理統計分析6.2.4破盲任何非規定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。6.2.5緊急揭盲技術－－應急信件為每一位患者準備一個應急信件。6.2.6安慰劑技術安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.7膠囊技術如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.8雙盲雙模擬技術試驗藥品陽性對照藥品6.2.8(續)雙盲雙模擬例試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續)雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑6.3多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協調研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。6.3.1多中心臨床試驗的特點多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設計、試驗的執行和結果的解釋水平。試驗規模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內招募到足夠的病例。6.3.2多中心試驗中易發生的問題

1統一步調，絕不能各做各

2保證質量，統一標準

3數據的搜集、保管、與處理

4中心間差異：中心數不宜過多

5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.3多中心試驗的規范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經申辦者同意，倫理委員會批準后執行。在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應符合統計學要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發和儲藏。6.3.3(續)多中心試驗的規范要求根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統一的質量控制，或由中心實驗室進行。數據資料應集中管理與分析，建立數據傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監查員的職能。臨床試驗結束后，起草總結報告。7臨床試驗的數據管理基本要求完全、準確、有效地建立統計分析所要求的數據庫。由統計學專業人員與數據管理員負責忠實于原始數據方便統計分析7.1責任負責臨床試驗的統計學家及有資格的數據管理員確保資料的完整性和準確性統計學家應該知道：建立數據庫的方法原始CRF資料與數據庫文件的一致性7.2數據管理計劃指定一有資格的數據管理員CRF在數據管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產生的派生變量(合計、平均、中位數等)錄入數據的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數據的處理(主要療效指標和安全性指標)數據質疑方法及日志每個階段數據管理的報告質量控制的細節，數據管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數據格式的轉換數據管理的中期報告7.3資料傳輸的軌跡原始數據及CRF的傳交軌跡質疑數據的處理過程錯誤數據的更正、說明數據庫交給統計學家后，發現錯誤如何處理不在數據庫中的信息說明7.4軟件與程序軟件數據錄入軟件數據文件的結構及格式核查數據的軟件及方法程序的檢查錄入數據程序的檢查(包括屏幕設計)核查數據程序的檢查數據格式轉換程序的檢查7.5技術問題雙份錄入人工核查(執行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數據編碼的檢查錯誤數據的更正方法與說明7.6數據的安全性問題數據鎖定，確保安全，備份數據稽查時間、軌跡的文件說明使用數據庫的權限存檔7.7其他相關問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數據管理員、統計學專業人員數據列表揭盲時間7.8關于數據庫的報告需提供如下信息：關于數據庫結構、域名的詳細報告實驗室數據的參考值范圍用于建立、核查數據庫的軟件清單及簡單說明各階段數據核查的錯誤率的詳細報告未解決的質疑數據清單未在數據庫更正的質疑數據或錯誤的說明電子版本數據庫的存放位置說明7.9統計學家與數據管理員數據管理計劃必須得到統計學家的認可；數據管理計劃及后繼的任何修改均需交統計學家；統計學家須在數據鎖定前對數據進行檢查；統計學家在數據分析階段發現任何數據庫的問題應及時告知數據管理員；統計學家有責任在統計分析報告中說明數據庫管理中遇到的問題。8臨床試驗的統計分析統計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統計學人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統計分析軟件；8.1統計分析計劃必須在揭盲之前先制定統計分析計劃，然后按照計劃對數據進行分析。統計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗統計分析計劃統計分析計劃例

注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗統計分析計劃病例數及脫落情況人口統計學基線情況有效性分析安全性分析(安全性數據集)根據II期臨床試驗結果估計

III期臨床試驗的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗)2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)3.1既往史積分的比較(t檢驗)3.2開始用藥距發病時間的比較(t檢驗)3.3梗塞面積的比較(t檢驗)3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)臨床試驗設計方案的撰寫臨床試驗方案設計的重要性確保受試者的權益和確保臨床試驗的科學性試驗能否順利進行結果是否正確、結論是否可靠獲得知情同意

臨床試驗方案（Protocol）詳細說明研究目的及如何進行試驗科學設計部分:背景、目的、假設、所選設計等操作部分：實驗步驟的詳細說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監督管理當局有關法規符合專業與統計學理論符合倫理道德三要素實驗設計的三要素受試對象處理因素實驗效應受試對象實驗效應處理因素臨床試驗方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業水平，由多方面的專家參加，其中統計學方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規定了臨床試驗方案應包括的內容臨床試驗研究方案的內容（I）臨床試驗的題目(首頁）方案內容摘要研究背景試驗的目的試驗的總體設計受試者的入選標