VTE的治療和預防

VTE的危害VTE是引起額外死亡的第三大原因全球每年有80萬人死于VTE相關并發癥每年因VTE死亡的患者人數超過因乳腺癌、艾滋病和道路交通事故導致的死亡人數的總和VTE死亡人數＞乳腺癌+艾滋病+道路交通導致死亡總人數VTE的防治在國際醫學界一直備受關注：

國際VTE預防相關指南陸續發布美國骨外科醫生學會(AAOS)英國國家臨床醫療質量標準署(NICE)美國手術室注冊護師協會(AORN)美國婦產科學會(ACOG)美國胸科醫師學會(ACCP)均已推出相關的VTE預防指南3有限的數據統計結果顯示：

我國外科對VTE預防意識有待改善

秦志強等，廣西地區肺栓塞患者獲得性危險因素的調查.ChineseJournalofNewClinicalMedicine.2014;7(1):14-17.SilvyLaporte,et

al.ClinicalPredictorsforFatalPulmonaryEmbolismin15520PatientsWithVenousThromboembolismFindingsFromtheRegistro

InformatizadodelaEnfermedad

Trombo

Embolicavenosa(RIETE)Registry.Circulation.2008;117:1711-1716.我國數據顯示：手術在PE常見危險因素中排第三位歐洲最大的VTE登記研究RIETE則顯示：手術在VTE患者常見危險因素中排第九位概念的理解靜脈血栓栓塞癥(venousthrombo-embolism,VTE)深靜脈血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)肺栓塞癥 (pulmonarythromboembolism,PE)VTE=DVT+PEDVT與PE在發病上的一致性

——同一疾病在不同階段、不同部位的兩種表現形式靜脈血栓栓塞癥（VTE）：是指血液在靜脈內不正常地凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。深靜脈血栓形成（DVT）：是指血液在深靜脈腔內不正常凝結，阻塞靜脈腔，導致靜脈回流障礙。可發生于全身各部位靜脈，以下肢深靜脈為多，常見于骨科大手術后。下肢近端（腘靜脈或其近側部位）DVT是肺栓塞血栓栓子的主要來源，預防DVT可降低發生PTE的風險。肺動脈栓塞（PE）：指內源性或外源性栓子堵塞肺動脈主干或其分枝引起肺循環障礙和呼吸障礙的臨床綜合征。包括PTE、脂肪栓塞、羊水栓塞和空氣栓塞等。其中PTE為PE的最常見類型，通常所說的PE即指PTE。是圍手術期患者死亡的主要原因之一DVT與PE的聯系致命性肺栓塞有癥狀VTE無癥狀VTE靜脈血栓栓塞（VTE）肺栓塞少數：自行消融或局限于發生部位大部分：大部分會擴展至整個肢體深靜脈主干，如果不及時診斷和處理，容易因為血栓形成后遺癥，影響生活和工作質量歷史回顧血流淤滯高凝狀態血管壁損傷1856年Virchow’s三要素&血栓形成RudolfVirchow(1821-1902)1917年Homans提出了血栓形成后綜合征和繼發性靜脈曲張的概念1930年指出了手術、臥床和脫水，是引起DVT發病的高危因素；DVT可引起致死性肺栓塞；踝關節背屈導致小腿肌群疼痛（Homans征），是診斷DVT的臨床依據1930年以前，DVT的主要治療方法是臥床和抬高患肢1937年和1939年分別有手術取栓和結扎股淺靜脈的報道1963年Fogarty取栓導管問世，成為取栓術治療DVT的重要工具1941年報道了肝素治療DVT的效果1950年應用小劑量肝素預防DVT的報道1941年發現了雙香素具有抗凝作用，合成雙香豆素獲得成功，于次年報道了臨床應用的結果1955年開始應用SK治療DVT,開創了靜脈血栓栓塞的纖溶治療的時代此后尿激酶、巴曲酶、rt-PA等纖溶藥物相繼問世至此，手術取栓、抗凝、溶栓三種方法，單一或組合治療DVT的格局隨之形成1906年下腔靜脈結扎術是關于肺栓塞治療的最早記載1934年施行股淺靜脈結扎術預防肺栓塞1950年-1960年提出了下腔靜脈部分阻斷1973年設計出下腔靜脈濾網，應用于臨床診斷進展1938年靜脈造影用于臨床1942年改進為足部淺靜脈注射造影劑，踝上扎止血帶完成下肢靜脈造影1959年多普勒超聲用于診斷動脈疾病1967年開始多普勒用于診斷靜脈疾病VTE危險因素手術創傷（大創傷或下肢創傷）制動，下肢輕癱癌癥（活動性或隱蔽性）癌癥治療(激素治療，化療，血管生成抑制劑，放射治療）靜脈壓迫（腫瘤，血腫，動脈畸形）既往VTE史年齡增加懷孕期和產后含雌激素的口服避孕藥，或激素替代治療HirshJ,etal.Chest2008;133:381S-453S選擇性雌激素受體調節劑紅血球生成素急性內科疾病炎癥性腸病腎病綜合癥骨髓增殖性疾病陣發性睡眠性血紅蛋白尿肥胖中心靜脈導管原發性或獲得性血栓形成傾向靜脈血栓栓塞癥(VTE)是近代出現的新概念，它包括PE和DVT，PE和DVT被認為是同種疾病在不同階段的表現。VTE是威脅健康的重要因素，VTE在歐美國家的發生率每年是100–180/十萬，在兒童5/十萬，八十歲450–600/十萬，在歐洲年發生率為108/十萬，在美國白人每年至少250,000，黑人27,000。男性114/十萬，女性105/十萬，男女1.2:1S.Schulman：BestPractice&ResearchClinicalHaematology2012；21–17Heit

J.Theepidemiologyofvenousthromboembolisminthecommunity.Arterioscler

Thromb

Vasc

Biol2008;28:370–372.Lancet2012;379:1835–46肺動脈栓塞是繼心血管意外與中風后第三死亡原因VTE后PE率為30%--40%以上圍手術期VTE的危險性

如不采取預防血栓的措施，手術相關的靜脈血栓發生率可達50％：

骨科和神經外科手術

30％~50％

腹部手術

30％

婦科和泌尿科手術 危險性也較高圍手術期VTE預防

圍手術期深靜脈血栓DVT/肺動脈血栓栓塞癥PTE是圍手術期患者的常見并發癥和重要死亡原因之一，多見于骨科、婦產科、血管外科和胸外科手術病人，以骨科手術最為常見。我國每年接受全髖關節置換術、全膝關節置換術和髖部周圍骨折手術等骨科大手術的數百萬病例中，有近50%患者形成DVT，其中20%出現有癥狀的肺栓塞

美國1988年調查結果提示大約17％的孕產婦死亡是由于靜脈血栓栓塞所致；另外，大面積燒傷等也是誘發DVT的高危因素。因此，對手術患者圍術期靜脈血栓栓塞癥(VTE)及早診斷，并進行有效的預防和治療不僅可以降低發生PE的風險，降低患者死亡率，還可有效地減少醫療費用。

圍手術期DVT致病因素血管壁損傷骨水泥熱反應使用電刀使用止血帶術中體位扭曲高凝狀態術后損傷燒傷腎病綜合征感染腫瘤妊娠口服避孕藥血流淤滯下肢體位扭曲使用止血帶術后活動減少術后組織水腫圍手術期DVT的原因

手術中脊髓麻醉或全身麻醉導致周圍靜脈擴張，靜脈血流速度減慢，并且由于麻醉作用致使下肢肌肉完全麻痹，失去收縮功能，術后又因切口疼痛和其他原因長期臥床，下肢肌肉處于松弛狀態，致使血流滯緩，此為DVT發生的主要原因。其次，各種大型手術引起高凝狀態血小板粘聚能力增強，纖維蛋白溶解減少也是引起DVT發生的基本因素之一。另外，藥物性因素也不能排除，比如止血劑的應用使血液處于高凝狀態，靜脈輸注各種抗生素和高滲溶液導致的靜脈壁損傷等原因。

綜上所述，導致DVT以靜脈血流滯緩和血液高凝狀態為兩個主要的原因，臨床工作中發現，單一因素尚不能獨立致病，常是2個或2個以上的因素綜合作用所造成的。圍手術期下肢深靜脈血栓形成的高危因素

高危人群：①高齡(年齡在60歲以上的中老年人)；②下肢制動者；③臥床休息者(臥床休息10天，DVT的發生率為60%)；④手術時間超過1小時者；⑤接受盆腔及腹腔手術者；⑥大劑量使用止血藥及輸注血液制品者。高危因素：創傷、長骨骨折、大面積燒傷，其中下肢擠壓傷、膝關節手術、髖關節手術誘發DVT的發生率高達50%。麻醉相關因素：①椎管內麻醉導致交感神經阻滯、血管擴張、血流減慢；②全麻因應激反應強而激活凝血因子、纖維蛋白原激活物增加。另外全麻可導致下肢血流減少50%。手術持續時間：據報道手術持續時間1～2小時者發病率為20%，2～3小時者發病率為46.7%，3小時以上者發病率為62.5%臨床表現

下肢DVT主要表現為下肢腫脹、疼痛、患側肢體皮膚顏色變紫變暗。腓靜脈型DVT多無臨床癥狀，約40%～50%有癥狀者血栓向近端延展。近端DVT患者出現患肢疼痛、腫脹等癥狀，其中近一半發生無明顯臨床癥狀的肺栓塞。PE的臨床表現取決于栓子的大小和肺循環狀態，清醒病人的主要癥狀為突發呼吸困難、胸痛、暈厥。呼吸困難多為靠近肺門中心部的PE引起，胸痛一般是遠端栓子刺激胸膜所致，暈厥是因腦動脈供血減少、心律失常、迷走反射等因素引起。全身麻醉狀態下，PE主要表現為突發、無誘因的低氧血癥，大面積肺栓塞可致呼氣末二氧化碳驟降、高碳酸血癥和循環衰竭（臨床上以休克和低血壓為主要表現，即體循環動脈收縮壓<90mmHg或較基礎值下降幅度>40mmHg,持續15分鐘以上。需除外新發生的心律失常，低血容量或感染中毒癥所致血壓下降）。有下列情況可考慮PE：①下肢無力，靜脈曲張，不對稱下肢浮腫，血栓性靜脈炎；②外傷后呼吸困難，胸痛、咯血；③原因不明的呼吸困難，或原有的呼吸困難加重；④原因不明的血壓降低；不能解釋的休克；⑤暈厥發作；⑥低熱、血沉（ESR）增快、黃疸、紫紺；⑦心衰時洋地黃治療效果不佳；⑧原因不明的肺動脈高壓，右室肥大；⑨X線片楔形影；⑩放射性核素檢查顯示肺灌注缺損。圍手術期下肢深靜脈血栓形成的預防措施

機械性預防

①在病情允許的情況下，鼓勵病人主動活動足和趾，多做踝關節的伸屈活動；②多做深呼吸及咳嗽動作；③術后抬高床腳：一般抬高床腳20～25cm，使下肢高于心臟水平；④術后盡可能早下床活動；⑤必要時穿醫用彈力長襪；⑥電刺激：可采用電腦中頻電療儀刺激肌肉收縮。梯度壓力彈力襪（GCS）間歇充氣加壓裝置（IPC）術后下肢DVT發病率足底加壓泵（VFP）物理預防方法藥物性預防

①普通肝素，使用劑量：5000U/次(100U相當于1mg)；一般采用皮下注射的方法，于術前2～4小時內開始使用，術后每12小時使用1次，連用5～7天。注意在應用肝素時，需測定凝血時間調節肝素劑量，一般采用度管法測定，在間隔注射前1小時測定，以調節下次的注射劑量，凝血時間正常值為4～12分鐘。在進行肝素療法期間，要求凝血時間維持在15～20分鐘，如果凝血時間為20～25分鐘，肝素劑量減半，凝血時間超過25分鐘，暫停注射1次，4～6小時后再次測定以決定肝素用量。②低分子肝素鈣：目前多推薦使用此藥。使用劑量：5000U/次(0.4ml/次)于術前2～24小時內開始使用，術后1～2次/日，連用5～7天。髖關節手術、膝關節手術、前列腺手術者禁用上述方法。③低分子右旋糖酐。使用劑量：500ml/次，使用方法：靜脈滴注，術前使用1次，術后隔日1次，連用3次。④中藥制劑。血塞通，使用劑量：0.2～0.4g；使用方法：入低分子右旋糖酐液體滴注。

主動預防

被動預防如何關注VTE?TheJournalofArthroplasty2012：1（27）；1-11152病人接受aspirin,129病人接受

warfarin.癥狀PE4.6%vs0.7%VTE發生率7.9%vs1.2%.與抗凝相比aspirin預防作用不夠.在血液動力穩定后24h，早期應用抗凝藥物是安全、有效的，其出血并發癥發生率（約在5%以內）是可以接受范圍內。抗凝期限應該維持在--造成VTE的原因消除為止（3周、6周、3個月等）藥物選擇應該以安全、有效、方便為主

VTE的主動預防

急性VTE的抗凝治療

半個世紀以來，傳統的觀念一直規范著我們將積極的抗凝療法做為急性VTE治療的主要策略，近幾年國際上連續發表的各類VTE治療指南也都將抗凝療法視為A1推薦。的確有效的抗凝治療可以抑制DVT的擴展，PE的發生，DVT的復發。2012年-最新國際指南Chest2012;141;7S-47S第一代抗凝藥物

抗凝藥的發展歷程肝素誘導下血小板減少綜合征HIT(thrombocytopenia)骨質疏松（osteoporosis）腎功能影響時常的血液監測出血并發癥肝素相關問題第二代抗凝藥物

抗凝藥的發展歷程1987年，法國Choay研究所發明了全球第一個LMWH——那屈肝素，并獲得了專利。隨后各種低分子肝素不斷出現法安明（達肝素）克賽（依諾肝素）安卓（磺達肝癸鈉）等，傳統的抗凝劑

作用于多靶點、無明確的量效反應關系低分子肝素(注射給藥)動物來源抗Xa大于IIa活性皮下注射給藥有發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險長期應用有導致骨質疏松的風險不適于CCr<30ml/min患者;CCr30~50ml/min患者需監測Xa因子活性肝素(注射給藥)動物來源有相似的抗Xa與IIa活性注射給藥有發生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險需要監測APTT,血小板計數長期應用有導致骨質疏松的風險理想抗凝藥物應具備的特點簡便：口服，固定劑量，無需監測優效：療效顯著優于現有抗凝藥物安全：安全性至少與現有抗凝藥物相當渡過急性期后VTE為什么要抗凝?在急性期是防止血栓的繁殖和不斷新生，增加局部血液循環來緩解臨床癥狀，預防PE發生。在慢性期是預防VTE復發和治療PE.急性下肢DVT臨床表現

肢體的突然腫脹。患肢疼痛、壓痛和發燒，淺靜脈曲張。患肢深淺靜脈廣泛性血栓形成伴有動脈癢攣缺血形成“股青腫”(phlegma

cerulea

dolens)，皮色紫紺，可導致肢體靜脈型壞疽。肺栓塞是DVT最嚴重的并發癥-突發性胸痛、呼吸困難、紫紺和出冷汗、暈厥。

周圍型：血栓始發于小腿肌肉靜脈叢。只有小腿疼痛、壓痛以及輕度腫脹；Homans征陽性。中央型：血栓發生于髂股靜脈。患肢腫脹一般比較明顯，下肢有疼痛和壓痛，可有淺靜脈曲張，體溫不超過38.5℃。混合型股青腫：除了腫脹，劇烈疼痛外，還有患肢皮膚發紺，足背動脈搏動消失，體溫多超過39℃，常常出現靜脈性壞疽。血常規+凝血功能（D-Dimer）彩超上行性下肢靜脈造影MRACTV輔助檢查鑒別診斷急性動脈栓塞急性淋巴管炎淋巴水腫下肢局部血腫預防措施四肢或盆腔靜脈周圍的手術操作應輕巧。術后抬高患肢，防止深靜脈回流障礙。對患者進行預防靜脈血栓知識教育：鼓勵病人的足和趾主動活動、勤翻身、早期功能鍛煉、下床活動及做深呼吸和咳嗽動作。規范下肢止血帶的應用。術中和術后補液避免脫水而增加血液粘度。梯度壓力彈力襪（GCS）間歇充氣加壓裝置（IPC）足底加壓泵（VFP）物理預防方法治療急性期保守治療手術取栓介入治療下腔靜脈濾網有預防肺栓塞的作用慢性期物理療法手術方式介入治療

非手術療法一般處理：臥床14天，抬高患肢溶栓療法抗凝療法：祛聚療法：(一)抗凝療法

抗凝療法（anticoagulanttherapy）是用藥物降低或消除血液的凝固性，預防和治療血栓閉塞性疾病的方法

適應證

預防和治療血管血栓閉塞性疾病術中、術后需要預防血栓形成急性動靜脈血栓形成或栓塞性疾病禁忌證

出血性疾病或有出血傾向：維生素K或維生素C缺乏者肝、腎功能嚴重不全惡病質高血壓腦病或腦溢血。DIC已過渡到纖溶亢進階段。妊娠初3個月或最后3周，產后以及哺乳期應慎用。大手術后慎用。肝素(hepairn)全血凝固時間(CT)(LeeWhite)試管法，正常值為4~12m，大于15m為延長，肝素治療要求延長到正常值的2~3倍，即20~30分鐘。活化部分凝血時間（APTT），正常值為24~34s，平均27s，延長1.5~2.5倍為宜。APTT40~70s。ACT：正常值60~120s，治療水平300~400s；體外循環>400s；小于180s可拔除動脈鞘管肝素(hepairn)持續靜脈滴注、皮下注射和靜脈點滴是肝素的三種給藥途徑。肝素用量為0.5~3mg/kg體重。主要副作用是出血和肝素誘導的血小板減少癥(HIT)硫酸魚精蛋白(protamine

sulfate)lmg中和肝素lmg。肝素半減期短，注射肝素30分鐘后，0.5mg魚精蛋白即能中和原注射劑量的肝素lmg特點是給藥方便，出血副作用小，無需監測速避凝（那曲肝素）：0.3ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml/支克賽（依諾肝素）：0.4ml、0.6ml/支法安明（達肝素）：0.5ml/支國產低分子肝素萬脈舒、立邁青、博璞青、尤尼舒、齊征、天普低分子量肝素

(lowmolecularweightheparin)其他抗凝針劑安卓TM(Arixtra?)－磺達肝癸鈉（Fondaparinux?）2.5、5.0mg/支。水蛭素及其衍生物比伐盧定。諾保思泰（阿加曲班）通常對成人在開始的2日內1日6支（阿加曲班60mg）以適當量的輸液稀釋，經24小時持續靜脈滴注。其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時靜脈滴注。華法令鈉片(warfarinsodium)首日劑量7.5~10mg，次日5mg。以后維持量2.5~5mg2.5mg,qdPT-INR是所測患者PT/所測正常參比血漿PT，正常值0.8~1.2。歐美2.0~3.0日本1.8~2.4中國1.5~2.5口服直接凝血酶抑制劑

Ximelagatran

啟動階段放大階段血栓形成階段未活化因子活化因子轉化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837達比加群間接Xa因子抑制劑磺達肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝藥物

(二)溶栓療法

溶解血栓療法(thrombolytictherapy)是治療血栓閉塞疾病最理想的方法，關鍵是早期用藥，最好3天以內用藥。溶血栓藥物都可以經導管直接用于病變部位。適應證DVT和PE動脈血栓形成和栓塞（腦梗塞或急性心梗）動脈慢性閉塞癥性疾病眼科血栓閉塞性疾病某些血管手術后、導管檢查后閉塞血液透析、靜脈插管并發血栓阻塞禁忌癥凝血功能不良、出血性疾病或有出血傾向。嚴重肝、腎功能嚴重不全。溶栓藥物過敏。妊娠初3個月或產后3~5內，產后以及哺乳期應慎用。大手術后3~5天內慎用。高血壓腦病或腦溢血。鏈激酶(streptokinase,SK)首劑50~150萬/100mlNS,維持10~50萬/日。重組鏈激酶：抗原性尿激酶(urokinase，UK)小劑量每次5000~10000U，總量在50萬U。大劑量首次15萬~25萬U，于10分鐘，維持劑量10萬~50萬U/d。維持FIB>1.5g/L。溶栓療法基因重組人體組織型纖溶酶原激活物（r-tPA)例如艾通力(actilyse)。首次劑量為10mg（即10ml溶液)于1~2分鐘內靜脈推注；在60分鐘內靜脈滴注50mg；其余40mg（即40ml溶液）在120分鐘內靜脈滴注。如果需要延長滴注時間，用生埋鹽水按1:5的比例稀釋，用輸液泵精確控制滴注速度。溶栓療法溶栓療法克栓酶成人首次10BU，以后減為5BU，隔日一次，通常用三次，必要可用6~8周。降纖酶丹參，紅花，銀杏葉等中藥

手術療法取栓術+非手術療法的綜合治療。三種手術方法經腹膜后途徑經股靜脈途徑經股-腘靜脈途徑手術療法適應癥股青腫。病史不超過7天。中心型65歲以下有勞動能力者。手術療法禁忌癥病史過長或周圍型DVT。患肢曾有DVT病史。重要臟器有明顯功能障礙。凝血功能障礙性疾病。患肢或盆腔有感染性疾病。惡性腫瘤無治愈的可能。手術取栓手術取栓的適應證一般情況良好，預期壽命長，對運動能力期望高的患者。嚴重腫脹，甚至出現股青腫和股白腫得患者，如果不積極取栓，可能威脅肢體者。對于導管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者，手術取栓更加合理。手術時機，最好<3天，不超過7天。髂股/腘/小腿深靜脈血栓形成致命性肺栓塞>>>>在靜脈取栓過程中擠出靜脈血栓>>導管溶栓或抽吸導管取栓。機械性血栓清除術。手術取栓+球囊擴張+Stent。介入治療盆腔腫瘤壓迫髂靜脈狹窄

伴有深靜脈血拴并發癥和后遺癥并發癥為肺梗塞。后遺癥為繼發性深靜脈功能不全。DVT后遺癥治療保守治療口服邁之靈、愛脈朗、消脫脂、威力坦等醫用彈力襪抬高患肢介入治療靜脈轉流術局部交通支和靜脈曲張切除肺栓塞的流行病學情況歐美近年文獻報道，DVT引發肺栓塞的概率為20％至50％。引起肺栓塞的DVT中有90％為下肢深靜脈血栓形成。Coon等報道，醫院內死亡病人中肺栓塞占15％，美國每年有150000至200000病人死于肺栓塞。Dalen和Alpert報道，10％在1小時內死亡，余下90％大部分（70%）未及時正確診斷，死亡率達30％，正確診斷的小部分（30％），如正確治療，死亡率可降至8％。肺栓塞的病理生理可單發或多發，雙側多于單側，右側多于左側，下葉多于上葉，尤其是下葉后基底段和尖段。巨大的肺栓塞常導致猝死。10％肺栓塞會造成人體通氣血流比嚴重障礙、肺感染及纖維化，產生過敏反應。肺梗塞缺血區出血、水腫、壞死、最后機化為瘢痕，嚴重的肺功能障礙是其最終結果。肺栓塞的臨床表現呼吸困難或呼吸加快胸痛痰中帶血血壓下降嚴重可導致昏厥或昏迷也可伴有發熱、大汗、恐懼、哮喘、發紺、心律失常等。肺栓塞的客觀指標胸部X片心電圖動脈血氣分析血液生化檢查核素肺通氣/灌注掃描肺動脈造影心臟彩色多普勒胸部CTA肺栓塞的治療急性肺栓塞可致猝死或長期患病而呈現嚴重的進行性衰竭，最終致