肝性腦病的診治上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科謝青急、慢性肝病的一個(gè)嚴(yán)重神經(jīng)心理并發(fā)癥，可發(fā)生于肝硬化門體靜脈吻合術(shù)后(shunt)

暴發(fā)性肝功能衰竭是代謝紊亂性中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，其特征性的表現(xiàn)為性格行為改變智力損害意識(shí)障礙肝性腦病（HE）的定義肝性腦病的病因(大部分由慢性肝病引起)肝炎肝硬化晚期血吸蟲性肝病酒精性肝硬化慢性藥物性肝病心源性肝硬化肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’sDisease)血色病門體分流術(shù)后(小部分見于急性肝病或FHF)重癥急性病毒性肝炎急性中毒性肝病急性藥物性肝病(更少見)原發(fā)性肝癌急性妊娠期脂肪肝嚴(yán)重膽道感染門靜脈血栓形成肝性腦病的誘因消化道出血感染精神性藥物飲食不當(dāng)尿毒癥利尿劑脫水便秘低鉀或高鉀血癥低鈉血癥肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理生理基礎(chǔ) 肝細(xì)胞功能衰竭+門體分流肝病(內(nèi)因)腦病(結(jié)果)

(誘因)多方面的代謝紊亂，多種因素綜合作用的結(jié)果HE發(fā)病機(jī)制還不是很清楚達(dá)成共識(shí)的機(jī)制：血氨水平升高炎性反應(yīng)

星型膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦內(nèi)液體積蓄、腦水腫肝性腦病的發(fā)病機(jī)制(1)肝病代謝、解毒肝內(nèi)外門體分流體循環(huán)血中(腸源性)毒性和/或神經(jīng)活性物質(zhì)濃度和/或比例失調(diào)血腦屏障通透性改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制(2)

氨中毒學(xué)說(shuō)氨的形成腸道(為主)、腎和骨骼肌氨的清除尿素合成，谷氨酸和谷氨酰胺合成，腎排泄尿素和NH4+氨對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性干擾能量代謝氨增高的原因及影響因素(肝性腦病發(fā)生的誘因)

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制(3)

炎癥氨代謝異常不能解釋所有HE的神經(jīng)系統(tǒng)改變出現(xiàn)肝硬化失代償最主要參與因素是敗血癥伴有SIRS的肝硬化患者高氨血癥口服氨基酸后神經(jīng)癥狀加重，SIRS控制后癥狀明顯減輕MHE的出現(xiàn)和程度不受血氨水平和肝病嚴(yán)重程度影響MHE患者血清炎性指標(biāo)明顯升高：TNF-a、CRP、IL-6等

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制(4)

其他機(jī)制神經(jīng)類固醇（Neurosteroids)參與HE的發(fā)病機(jī)制，主要由腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生從膽固醇和類固醇前體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成肝衰竭患者體內(nèi)積聚的氨和鎂可以通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加神經(jīng)類固醇的合成是GABA受體的陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑氧、亞硝基應(yīng)激活性氮（RNS）、活性氧（ROS）：改變血腦屏障通透性，促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞腫脹和腦水腫MHE患者血清炎性指標(biāo)明顯升高：TNF-a、CRP、IL-6等

0期：人格與行為無(wú)可發(fā)現(xiàn)的變化，無(wú)撲翼樣震顫

1期：意識(shí)細(xì)微改變，欣快或焦慮，注意時(shí)間縮短， 加減能力受損，嗜睡或失眠，睡眠倒錯(cuò)，可見撲翼樣震顫。

2期：怠倦、冷漠、失定向、行為異常、言語(yǔ)含糊、 撲翼樣震顫明顯。

3期：明顯失定向，行為古怪，半木僵-木僵，通常 無(wú)撲翼樣震顫，刺激有反應(yīng)。

4期：昏迷（刺激無(wú)反應(yīng)）肝性腦病分期輕微型臨床肝性腦病(MHE)：定義有肝病及門體分流基礎(chǔ)無(wú)肝性腦病癥狀心理智能測(cè)驗(yàn)或大腦誘發(fā)電位檢查表現(xiàn)異常輕微型肝性腦病：診斷常規(guī)的臨床檢查無(wú)病理異常結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神測(cè)試顯示有智能和運(yùn)動(dòng)功能的改變注意力減低日常生活方式的改變(疲勞)睡眠－清醒周期紊亂認(rèn)知力削弱運(yùn)動(dòng)功能變化發(fā)生率：占肝硬化患者30-84%*操作與反應(yīng)能力下降是發(fā)生意外的原因之一最后可發(fā)生肝性腦病輕微型肝性腦病：診治意義*：亞臨床肝性腦病的流行病學(xué)調(diào)查 曾崢李瑜元等，《中華肝臟雜志》2003年第11卷第11期輕微型肝性腦?。涸\斷方法神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試腦電圖（EEG）:

-平均的主要節(jié)率改變

聽覺誘發(fā)電位:

-p300潛伏期延長(zhǎng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試數(shù)字連接試驗(yàn)A和B連線試驗(yàn)連續(xù)打點(diǎn)試驗(yàn)數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)

缺點(diǎn)：假陽(yáng)性、受教育程度影響、費(fèi)時(shí)、操作繁瑣等Base-lineNCTdataofthecontrolgroup

(meanandstandarddeviationinseconds)

NCTA NCTB n MeanSD MeanSD

Wholegroup 31.6 11.8 78.7 33.424918~30years 23.2 7.0 55.2 15.2 8131~40years 29.2 8.9 72.626.8 5241~50years 34.8 10.3 84.127.1 4651~60years 38.1 10.3 95.228.6 39>60years 45.0 11.9 121.940.0 31Bluecollar 35.1 11.9 92.536.0130Whitecollar 27.9 10.8 63.622.6 108Schoolgrade1 43.3 11.4 117.635.852Schoolgrade2 31.2 9.9 75.423.5127Schoolgrade3 23.8 8.0 56.019.370 WeissenbornK.etal肝性腦病的治療目前肝性腦病的診斷與處理尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)肝性腦?。禾幚聿槊骷叭コT因減少腸內(nèi)氮質(zhì)長(zhǎng)期治療的估計(jì)治療原則肝性腦病的處理排除腦病的其他原因識(shí)別腦病的可能原因肝性腦病的經(jīng)驗(yàn)治療低氧高鈣酸中毒尿毒癥對(duì)CNS藥物的敏感性電解質(zhì)改變癲癇或中風(fēng)前顱內(nèi)出血CNS膿毒血癥腦水腫或顱內(nèi)高壓低糖血癥胰腺性腦病藥物中毒膿毒血癥胃腸道出血便秘蛋白攝入過(guò)多脫水CNS活性藥物乳果糖治療依從性差低鉀和/或堿中毒麻醉前小腸阻塞尿毒癥肝癌嚴(yán)重肝損乳果糖15-30ml,BIW,po利福昔明550mg,BIW,po新霉素500mg,Qid,po萬(wàn)古霉素250mg,Qid,po氟馬西尼1-3mg,iv肝性腦?。褐委熖厥獠呗愿喂δ芩ソ邔?dǎo)致的急性肝性腦病限制蛋白質(zhì)腸道清潔適當(dāng)給予葡萄糖消除前述誘發(fā)因素

肝硬化導(dǎo)致的慢性肝性腦病素食并給予適當(dāng)?shù)臒崃亢偷鞍踪|(zhì)必要時(shí)補(bǔ)充酪蛋白水解化合物乳果糖補(bǔ)充鋅鳥氨酸－門冬氨酸用智能測(cè)試量化受損程度:

建議素食開始用乳果糖

(目的:2-3次軟便/天)

如果2個(gè)月后智能測(cè)試仍異常:加用鳥氨酸－門冬氨酸輕微型肝性腦病：治療策略在肝性腦病處理中需要注意的若干問題一、關(guān)于肝性腦病與腦水腫的問題肝性腦?。憾拘晕镔|(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦功能改變，只要肝衰竭有所改善，呈可逆性、非致死性。腦水腫：毒性物質(zhì)在CNS內(nèi)蓄積→腦容積增加，包括腦、腦脊液及其血液，可引起顱內(nèi)高壓、腦疝及腦死亡，故在一定程度上呈不可逆性、致死性。

腦水腫腦水腫：ALF最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥其發(fā)生與肝性腦病的分級(jí)相關(guān)腦水腫很少見于I－II級(jí)肝性腦病患者中當(dāng)進(jìn)展到III級(jí)或IV級(jí)肝性腦病時(shí)，腦水腫發(fā)生的危險(xiǎn)度分別增加25%―35%、65%―75%甚至更高甘露醇：治療腦水腫的主要方法注意：快速滴注或推注！全身適度降溫療法（32－34℃），亦可以防治腦水腫。電解質(zhì)紊亂是重癥肝病常見的并發(fā)癥之一，是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子反復(fù)不能糾正的低鈉血癥，是肝移植的一個(gè)危險(xiǎn)因子，低鈉血癥可影響大腦功能和誘發(fā)肝性腦病在糾正低鈉血癥時(shí)應(yīng)注意不宜過(guò)快過(guò)多補(bǔ)鈉，以防止腦實(shí)質(zhì)脫髓鞘樣病變，導(dǎo)致昏迷不醒腦實(shí)質(zhì)脫髓鞘樣病變可通過(guò)腦MRI確診

二、關(guān)于肝性腦病與代謝紊亂的問題血清鈉>120mmol/l，以限制水的攝入為主血清鈉<120mmol/l，宜積極處理：Vaptans的新藥（托伐普坦）蛋白質(zhì)攝入一般無(wú)肝性腦病時(shí)不應(yīng)限制蛋白攝入：1.2g/kg如不能耐受動(dòng)物蛋白：植物蛋白、BCAA相關(guān)降氨措施乳果糖口服抗生素：利福昔明等增強(qiáng)肝臟清除氨的能力：L鳥氨酸-L天門冬氨酸(LOLA)

三、關(guān)于肝性腦病處理中降氨措施問題

乳果糖在治療肝性腦病中的作用治療肝性腦病的一線藥物非吸收的雙糖類藥物降低腸內(nèi)pH值，干擾腸道內(nèi)粘膜對(duì)谷氨酰胺的攝取降低氨的合成和吸收口服給藥/鼻飼給藥/灌腸

15-30ml，Biw，po2-3次軟的大便灌腸：乳果糖300ml＋1L生理鹽水，保留1小時(shí)不良反應(yīng)：正常劑量：腹脹、口腔甜味超常劑量：嚴(yán)重脫水、低鈉血癥、腦病加重

口服抗菌素：新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、萬(wàn)古霉素利福昔明：合成、結(jié)構(gòu)似利福平廣譜抗菌：厭氧、需氧菌全身吸收少，幾無(wú)副作用短期用無(wú)細(xì)菌耐藥103例，3級(jí)HE利福昔明5-10天有效率與雙糖相似均>80%癥狀改善或消失口服抗菌素在治療肝性腦病中的作用鳥氨酸-門冬氨酸：L鳥氨酸-L天門冬氨酸(LOLA)提供尿素及谷氨酰胺合成的基質(zhì)氮源性負(fù)荷時(shí)預(yù)防氨的增加126例肝硬化、高血氨、HE患者

LOLA組：LOLA20giv/4h×7天 安慰劑組：不用LOLA

結(jié)果：LOLA組血氨↓，臨床改善，生理檢測(cè)好轉(zhuǎn)鳥氨酸-門冬氨酸在治療肝性腦病中的作用增強(qiáng)肝臟清除氨的能力

門冬氨酸鳥氨酸的作用機(jī)理線粒體胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH4+NH4+氨基甲酰磷酸酶Cbm-PHCO3-CitCitOrnArgArg-SucOrn+谷氨酰氨線粒體ZytosolNH4+谷氨酰氨谷氨酰氨合成酶谷氨酰氨尿素鳥氨酸+a-酮戊二酸門冬氨酸蘋果酸a-Keto-glutarate胞液四、其他治療措施

人工肝臟支持

分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）molecularabsorbentrecirculatingsystem70例3、4組HE分二組。A組：常規(guī)治療＋MARS*6h/d×6B組：常規(guī)治療治療終點(diǎn)：HE改善2級(jí)結(jié)果：A組精神狀態(tài)較B組改善明顯且迅速。肝移植：有效的治療方法干/肝細(xì)胞移植輕微肝性腦病診治流程AnAlgosithinforthemanagementofHepaticGricephalopathyBerkPDKDMullen.etalSeminarsinLiverDisease200727.Suppl2.32-47肝硬化ChildPughA級(jí)、輕微、或無(wú)HE癥狀神經(jīng)系檢查正常PSE癥狀心理智能檢測(cè)如無(wú)心理智能檢測(cè)方法，而臨床高度懷疑輕微HE，治療試驗(yàn)PSE試驗(yàn)記分在正常范圍2個(gè)或2個(gè)以上PSE檢測(cè)方法記分±2個(gè)正常的標(biāo)準(zhǔn)差患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或6個(gè)月后再檢測(cè)輕微HE診斷成立啟用乳果糖治療乳果糖治療失敗或不耐受，改用利福昔明顯性HE診治流程肝硬化ChildPughA.B或C級(jí)臨床有HE癥狀或體征查明誘因了解生命體征及容量狀況有否出血與感染有否低O2、低血糖、貧血、低鉀代謝性堿中毒及其它代謝異常大腦MR或CT神經(jīng)系統(tǒng)可能的異常糾正誘因去除鎮(zhèn)靜或安眠藥Iv補(bǔ)液，糾正電解質(zhì)失衡控制出血治療感染

I-Ⅱ級(jí)HE開始乳果糖治療→2-3次大便/日如乳果糖不耐受或無(wú)效→利福昔明或LOLA如證實(shí)蛋白不耐受→植物飲食補(bǔ)ZN,BC