仿制藥一致性評價

與藥品注冊王震2022-11-26第一頁，共四十六頁。整理ppt目錄一.概念二.仿制藥質量一致性評價三.仿制藥注冊流程四.目前存在問題五.?藥品注冊管理方法?修正案六.建議第二頁，共四十六頁。整理ppt一.概念1.仿制藥概念2.中國仿制藥定義3.仿制藥的特點4.仿制藥研發“金標準〞5.仿制藥市場容量6.全球仿制藥產業的開展機遇7.全球仿制藥市場的開展趨8.中國仿制藥行業開展的機遇9.中國仿制藥存在問題第三頁，共四十六頁。整理ppt1.仿制藥概念仿制藥是指與商品名藥在劑量、平安性和效力〔strength〕〔不管如何服用〕、質量、作用〔performance〕以及適應癥〔intendeduse〕上相同的一種仿制品〔copy〕。美國FDA有關文件指出，能夠獲得FDA批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產品的適應癥、劑型、規格、給藥途徑一致；生物等效；質量符合相同的要求；生產的GMP標準和被仿制產品同樣嚴格。第四頁，共四十六頁。整理ppt2.中國仿制藥定義仿制藥品審批方法〔局令第5號〕第二條仿制藥品系指仿制國家已批準正式生產、并收載于國家藥品標準〔包括?中國生物制品規程?〕的品種。?藥品注冊管理方法?〔局令第28號〕仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求

一、注冊分類。3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：〔1〕已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔2〕已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔3〕改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；〔4〕國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。第五頁，共四十六頁。整理ppt3.仿制藥的特點仿制藥是在平安性、有效性已經得到確認的已上市原研藥品根底上開發的替代產品，可以說是原研藥品的化學“克隆〞；仿制藥的研發首先要對原研產品的質量特性進行深入的研究和分析，并以原研產品的質量特性為目標進行處方工藝的開發，通過人體生物等效性試驗〔BE試驗〕證明研制產品和原研產品生物等效后，最終確定處方工藝并建立質量控制體系。仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫療支出、提高藥品可及性、提升醫療效勞水平等重要經濟和社會效益。第六頁，共四十六頁。整理ppt4.仿制藥研發“金標準〞仿制藥研發的核心目標是要到達和原研藥的一致性，其中對于固體口服制劑等，BE試驗是檢驗一致性的“金標準〞。第七頁，共四十六頁。整理ppt5.仿制藥市場容量2022年全球仿制藥市場規模已超過1300億美元。在過去的10年中，全球仿制藥市場開展的增速是專利藥的2倍以上。今后幾年，將是藥品專利到期的頂峰，2022～2022年預計將有770億美元銷售的專利藥到期。第八頁，共四十六頁。整理ppt6.全球仿制藥產業的開展機遇公共衛生政策的影響：醫改背景下，健康效勞的購置方需要以合理的資源獲得最多的健康效勞，作為開展中國家，仿制藥是公共衛生政策的重要支撐。大量專利藥專利到期：IMS的數據，到2022年，將有1600億。規模的藥品專利過期：2022年全球藥品消費量將達1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場份額跨國制藥公司開始轉向仿制藥業務第九頁，共四十六頁。整理ppt7.全球仿制藥市場的開展趨勢全球仿制藥市場開展迅速.在過去的十年中,市場增速是專利藥的兩倍以上.預計今年市場規模將超過1300億美元。IMS預測未來五年內，仿制藥保持10-14%的增速。仿制藥在全球藥品市場的比重從2000年的7%，提高到目前的15%，預計到2022年將超過20%。第十頁，共四十六頁。整理ppt7.全球仿制藥市場的開展趨美國聯邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制藥產業，仿制藥占全美處方藥市場比例從2007年的63％上升到2022年年底的67％，是仿制藥消費大國之首。德國、英國的仿制藥占本國處方藥市場比例也已超過50％日本的仿制藥市場從2007年的3062億日元增至2022年的3597億日元(40．3億美元)，增加17.5%第十一頁，共四十六頁。整理ppt8.中國仿制藥行業開展的機遇第十二頁，共四十六頁。整理ppt9.中國仿制藥存在問題“在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經測試反響具有原研發產品的利用度的±20%。〞因此仿制藥的有效性和平安性難以得到完全的保證。“很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內在成份物質，此有別于原研發藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性。〞仿制藥只是復制了原研發藥的主要成份的分子結構，而原研發藥中其他成份的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異。“對于危急患者、危急時所需的藥物、危急疾病，仿制藥品均不可作強迫性的替換。〞第十三頁，共四十六頁。整理ppt9.中國仿制藥存在問題第十四頁，共四十六頁。整理ppt二.仿制藥質量一致性評價

-上市藥品再評價1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作職責5.工作內容6.國家相關法規7.國家藥品平安十二五規劃8.電子刊物9.指導原那么10.仿制藥與原研藥一致性概念第十五頁，共四十六頁。整理ppt1.背景第十六頁，共四十六頁。整理ppt2.工作方案第十七頁，共四十六頁。整理ppt3.工作方法第十八頁，共四十六頁。整理ppt4.工作職責第十九頁，共四十六頁。整理ppt5.工作內容原輔料和包材的來源及供給商的評估、審計原輔料和包材的質量控制包括質量標準的制定依據制劑成品的質量控制包括質量標準的制定依據對原輔料及制劑放行所用到的檢測方法的可行性及可靠性評估雜質概況分析評估和限度的設置依據以及與原研藥雜質譜比照研究溶出度曲線與原研藥比照研究評估或生物等效性研究藥物的穩定性研究包括其質量標準及其檢測方法的可行性評估藥品生產標準化系統包括檢測實驗室的GMP執行狀況生產工藝的穩定性及產品批間的一致性評估等第二十頁，共四十六頁。整理ppt6.國家相關法規1.關于新藥、仿制藥品申報資料收審問題的通知(1999-03-17)2.仿制藥品審批方法〔局令第5號〕【廢止】(1999-04-22)3.關于加快已備案仿制藥品初審工作的通知(2001-03-28)4.關于加強仿制藥品申報管理有關事宜的通知(2002-05-18)5.江蘇省食品藥品監督管理局出臺仿制藥用輔料注冊管理規定(2022-06-04)6.國家食品藥品監督管理局注冊司關于征求?仿制藥質量一致性評價工作方案〔征求意見稿〕?意見的通知(2022-11-22)7.國家食品藥品監督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知(2022-02-16)8.國家食品藥品監督管理總局辦公廳關于2022年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知(2022-07-11)第二十一頁，共四十六頁。整理ppt7.?國務院關于印發國家藥品平安“十二五〞規劃的通知?

(國發「2022」5號)2022-01-20發布第二十二頁，共四十六頁。整理ppt7.國家藥品平安“十二五〞規劃(一〕全面提高國家藥品標準全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的?藥品注冊管理方法?實施前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評*其中納入國家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2022年前完成*未通過質量一致性評價的，不予再注冊，注銷藥品批準證明文件。*藥品生產企業必須按?藥品注冊管理方法?要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面比照研究，作為申報再注冊的依據。提高藥品標準，完成6500個藥品標準提高工作。其中：化學藥2500個中成藥2800個生物制品200個中藥材350個中藥飲片650個提高139個直接接觸藥品的包裝材料標準，制定100個常用直接接觸藥品的包裝材料標準。提高132個藥用輔料標準，制訂200個藥用輔料標準。第二十三頁，共四十六頁。整理ppt7.國家藥品平安“十二五〞規劃〔二〕強化藥品全過程質量監管嚴格藥品研制監管。完善藥品研制標準，制修訂藥品研制技術指導原那么和數據管理標準，促進數據國際互認。嚴格藥品生產管理。加強藥品生產監管制度建設，趙立推進生產質量管理標準認證工作，建立健全藥品生產風險監管體系。嚴格藥品流通監管。完善藥品經營許可制度、藥品經營質量管理標準認證體系。嚴格藥品使用監管。完善藥品使用環節的質量管理制度，加強醫療機構和零售藥店藥品質量管理，發揮執業藥師的用藥指導作用，標準醫生處方行為，切實減少不合理用藥第二十四頁，共四十六頁。整理ppt8.電子刊物1.20221219關于仿制藥完成臨床試驗相關資料申報事宜的說明2.20220311關于仿制藥“CTD格式申報資料提交要求〞征求意見的通知3.20071012FDA宣布啟動促進仿制藥審批的新行動方案4.20071011?化學藥仿制藥研究技術指導原那么?修訂稿征求意見通知5.0121220原料藥〔仿制藥〕CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議張震6.20220810“新法規下化藥仿制藥研究和評價中的關鍵問題〞研討班問題解答藥品審評中心7.20220511仿制藥(ANDA)申請生物等效性數據資料提交的相關指導原那么〔一〕張星一8.20220511仿制藥(ANDA)申請生物等效性數據資料提交的相關指導原那么〔二〕張星一譯9.20220819從“已有國家標準藥品〞到“仿制藥〞----對“仿制藥〞定義變遷的幾點思考張哲峰10.20220221根據參照藥物〔被仿制藥〕說明書的修改對仿制藥說明書進行修訂的指導原那么王水強11.20071127從注冊角度淺談如何提高仿制藥的質量霍秀敏12.20060228FDA關于仿制藥申請中原料藥雜質研究的指導原那么〔討論稿〕介紹史繼峰13.200506302004年FDACDER新藥和仿制藥的審批情況和審評時限董江萍14.20020807中藥仿制藥申報資料中常見問題及本卷須知審評一部藥學組15.20020705化學藥仿制藥品申報資料需注意的藥學方面問題審評四部藥學組第二十五頁，共四十六頁。整理ppt9.指導原那么?已有國家標準化學藥品研究技術指導原那么??化學藥物質量標準建立的標準化過程技術指導原那么??化學藥物雜質研究的技術指導原那么??化學藥物原料藥制備研究的技術指導原那么??化學藥物原料藥結構確證研究的技術指導原那么??化學藥物制劑研究接班技術指導原那么?年?口服固體制劑溶出度實驗技術指導原那么??化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原那么??化學藥物穩定性研究技術指導原那么??已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第二十六頁，共四十六頁。整理ppt10.仿制藥與原研藥一致性概念第二十七頁，共四十六頁。整理ppt10.仿制藥與原研藥一致性概念第二十八頁，共四十六頁。整理ppt三.仿制藥注冊流程及要求1.理念2.立項3.原料藥+制劑開發4.分析開發5.清潔驗證6.工藝驗證及放大7.注冊申報資料8.現場考核9.注冊檢驗及標準復核10.生物等效性研究11.注冊審批第二十九頁，共四十六頁。整理ppt1.理念第三十頁，共四十六頁。整理ppt2.立項第三十一頁，共四十六頁。整理ppt11.注冊審批---

附件2：化學藥品注冊分類及申報資料要求2.屬注冊分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經周期的開放試驗。3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照以下原那么進行：〔1〕口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；〔2〕難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；〔3〕緩釋、控釋制劑應當進行單次和屢次給藥的人體藥代動力學的比照研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；〔4〕注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數至少為300例〔試驗藥〕；脂質體、微球、微乳等注射劑，應根據注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。第三十二頁，共四十六頁。整理ppt101.注冊審批---

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項〔一〕國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。7.改變影響藥品質量的生產工藝。8.修改藥品注冊標準。9.替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態的藥材。10.進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。〔二〕省級食品藥品監督管理部門批準國家食品藥品監督管理局備案或國家食品藥品監督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器〔除上述第10事項外〕。22.改變國內生產藥品的有效期。〔三〕省級食品藥品監督管理部門備案的補充申請事項：30.根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改國內生產藥品說明書。31.補充完善國內生產藥品說明書平安性內容。32.按規定變更國內生產藥品包裝標簽。33.變更國內生產藥品的包裝規格。34.改變國內生產藥品制劑的原料藥產地。35.變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的。第三十三頁，共四十六頁。整理ppt四.目前存在問題〔一〕仿制藥研究過程過程中存在問題〔二〕仿制藥注冊審批過程中存在問題〔三〕開展一致性評價過程中存在問題第三十四頁，共四十六頁。整理ppt〔一〕仿制藥研究過程過程中存在問題1.參比制劑-原研藥選擇1-1.國內無進口藥。1-2.原研藥變更處方工藝、質量標準。1-3.原研藥變更生產地址。1-4.原研藥質量標準較低。1-5.原研藥撤市。1-6.原研藥多家或一家不同批次質量指標有較大差異。1-7.原創藥、初級仿制藥、次級仿制藥并存，質量和生物利用度等方面存在差異。第三十五頁，共四十六頁。整理ppt〔一〕仿制藥研究過程過程中存在問題2.工藝研究過程存在問題2-1.API因生產工藝不同，雜質譜可能會與原研藥不一致。2-2.因國內外輔料管理法規差異，原研藥處方中有些藥用輔料國內沒有，或未獲批，只有用替代輔料。2-3.新的工藝如干法制粒、沸騰床枯燥、直接壓片，代替濕法制粒，烘箱枯燥，會導致產品物理性質有變化。2-4.粒度、晶型、輔料變化會引起相容性變化。第三十六頁，共四十六頁。整理ppt〔一〕仿制藥研究過程過程中存在問題3.質量研究過程存在問題3-1.API因生產工藝不同，雜質譜、晶型、粒度可能會與原研藥不一致。3-2.原研藥提升質量標準3-3.仿制藥提高質量標準第三十七頁，共四十六頁。整理ppt〔二〕仿制藥注冊審批過程中存在問題1.技術轉讓過程中，原企業品種停產，如何做比照研究。2.現場檢查在臨床受理后進行，完成生物利用度臨床研究，無法變更處方，無法變更質量標準，同時造成研究費用加大。第三十八頁，共四十六頁。整理ppt〔三〕開展一致性評價過程中存在問題1.原研藥在國內沒有上市情況下，國內企業產品是否可以以參比制劑身份進入一致性評價？如果可以，但如果存在多家生產同一品種，如何選擇參比制劑？如果不可以，國外原研藥獲取的合法性如何能快速解決。2.原研藥雖然國內已上市，但批間差異過大，如何確定原研藥不同介質中的溶出度曲線。3.只用溶出度曲線作為主要衡量標準是否妥當?4.為保證與參比藥的一致性，任何變更必須獲得CFDA批準。從國外進口參比制劑合法性如何取得？5.上市藥品如需要進行生物利用度對照研究，如何取得合法資格。第三十九頁，共四十六頁。整理ppt五.?藥品注冊管理方法?修正案二、修訂內容與說明〔一〕關于增加適應和鼓勵藥物創新的條款。近年來,隨著鼓勵藥物創新政策的實施,新藥研發不斷增多，一些申請人在新藥臨床試驗期間需要對處方、工藝、生產場地以及批件持有人進行變更,但現行注冊方法中未對上述幾種情形做出相應的規定,使得申請人無法變更相應內容，影響了新藥研發。為此，增加新藥臨床試驗期間變更相關事項的內容和條款，有利于申請人在新藥臨床試驗期間按著實際狀況變更有關事項，使新藥研發更加科學合理。〔二〕關于與專利法銜接條款的修訂。2022年修訂的專利法對不視為侵犯專利權的情形做出規定，而現行注冊方法與新修訂的專利法沒有銜接，在一定程度上延遲了我國仿制藥的上市，變相延長了專利保護期，為此刪除第十九條，與專利法銜接條款的修訂有利于提高我國公眾用藥的可及性。鑒于在藥品注冊過程中已不存在專利侵權問題，故對第十八條第二款做文字的修改，將原“藥品注冊過程中〞的描述修改為“藥品上市后〞，明確藥品上市后發生專利糾紛的處理原那么。〔三〕關于完善監測期管理相關條款的修訂。既往對監測期的管理，在新藥進入監測期后，對已受理尚未批準臨床試驗的同品種均予退回，引發了諸多矛盾。為此修訂相應條款，將現行注冊方法第七十一條中的“已經受理但尚未批準進行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回〞刪除，規定但凡已受理的注冊申請，均可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續辦理。第四十頁，共四十六頁。整理ppt五.?藥品注冊管理方法?修正案〔四〕關于仿制藥注冊生產現場檢查程序調整條款的修訂。為了保證仿制藥申報資料的真實性，現行注冊方法規定仿制藥注冊生產現場檢查在批準臨床試驗前實施。而事實上，仿制藥的工藝處方需要根據生物等效試驗結果調整優化，最后確定申報工藝處方。且批準臨床試驗前進行生產現場檢查存在投入資源多、效率低、檢查質量不高等問題，并與技術審評、GMP檢查脫節。為此，將仿制藥生產現場檢查調整到完成臨床試驗和技術審評后，上市許可前進行，這更加符合仿制藥的研發規律，實現技術審評與生產現場檢查相結合，提高現場檢查的效率和質量，也減輕申請人接受屢次檢查的負擔。〔五〕其他1.為標準非臨床平安性評價研究，提高研究質量，修訂第二十二條，要求所有非臨床平安性評價均在獲得?藥物非臨床研究質量管理標準?認證的機構進行。2.為了準確表述技術審評時限，修訂第一百五十條審評工作時限的描述，明確技術審評時限從國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心啟動技術審評工作開始計算。3.為保證中藥資源的