第1節(jié)甾體化合物基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲(甾核)第1頁/共63頁第一頁，共64頁。甾類

甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強(qiáng)心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核。第2頁/共63頁第二頁，共64頁。第3頁/共63頁第三頁，共64頁。常見甾體母核第1節(jié)甾體化合物第4頁/共63頁第四頁，共64頁。甾體化合物特殊規(guī)定編號第1節(jié)甾體化合物第5頁/共63頁第五頁，共64頁。甾類藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指明α

或β構(gòu)型如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束第1節(jié)甾體化合物第6頁/共63頁第六頁，共64頁。17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮與母核相連的基團(tuán)以實線相連,表示該基團(tuán)在環(huán)平面的前方,稱

β構(gòu)型;表示該基團(tuán)在環(huán)平面的后方,稱α型第7頁/共63頁第七頁，共64頁。

孕甾-4-烯-3，20-二酮第8頁/共63頁第八頁，共64頁。17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯

表示該基團(tuán)在環(huán)平面的后方,稱α型第9頁/共63頁第九頁，共64頁。第2節(jié)甾體藥物

指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改造后得到的拮抗劑和激動劑第10頁/共63頁第十頁，共64頁。激素的作用1、通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。2、促進(jìn)細(xì)胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。3、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動，與學(xué)習(xí)、記憶及行為有關(guān)。4、促進(jìn)生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程。5、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機(jī)體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化。第11頁/共63頁第十一頁，共64頁。第12頁/共63頁第十二頁，共64頁。

甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，機(jī)體就會產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命。第13頁/共63頁第十三頁，共64頁。

發(fā)展歷程30年代起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實驗室合成成功40年代，實用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制生育70年代，甾類藥物全合成實現(xiàn)工業(yè)化第14頁/共63頁第十四頁，共64頁。甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素第15頁/共63頁第十五頁，共64頁。鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素第16頁/共63頁第十六頁，共64頁。

雌性激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長、皮膚等方面有明顯的作用。臨床用途：女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、口服避孕藥等。一、雌性激素第17頁/共63頁第十七頁，共64頁。

發(fā)展雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的；20世紀(jì)30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3雌性激素第18頁/共63頁第十八頁，共64頁。雌二醇

雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改進(jìn)？雌性激素第19頁/共63頁第十九頁，共64頁。結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學(xué)結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素第20頁/共63頁第二十頁，共64頁。雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）雌性激素第21頁/共63頁第二十一頁，共64頁。2、炔化和醚化（可以口服）雌性激素第22頁/共63頁第二十二頁，共64頁。雌性激素的人工合成代用品己烯雌酚雌性激素第23頁/共63頁第二十三頁，共64頁。雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）雌性激素的人工合成代用品第24頁/共63頁第二十四頁，共64頁。雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，3-OH和17β-OH保持一定距離,為0.855nm；分子寬度為0.388nm一個平面的疏水分子甾類母核不是必須的雌二醇第25頁/共63頁第二十五頁，共64頁。

適應(yīng)癥

靶器官克羅米芬不育癥

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素氯米芬(克羅米芬)能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力，通過與受體競爭結(jié)合，阻斷雌激素的負(fù)反饋，引起黃體生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促進(jìn)排卵，治療不孕癥成功率20～80％。第26頁/共63頁第二十六頁，共64頁。二、雄性激素及同化激素第27頁/共63頁第二十七頁，共64頁。

雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進(jìn)第二副性征形成的作用。雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分泌的LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。雄性激素第28頁/共63頁第二十八頁，共64頁。

發(fā)展

1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物雄性激素第29頁/共63頁第二十九頁，共64頁。1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。雄性激素第30頁/共63頁第三十頁，共64頁。睪丸在消化道被破壞，體內(nèi)代謝快，作用時間短，在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。怎樣改進(jìn)？雄性激素第31頁/共63頁第三十一頁，共64頁。睪酮的結(jié)構(gòu)修飾（一）酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長效雄性激素第32頁/共63頁第三十二頁，共64頁。雄性激素第33頁/共63頁第三十三頁，共64頁。1、17α-烴基的引入睪酮的結(jié)構(gòu)修飾雄性激素第34頁/共63頁第三十四頁，共64頁。結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇（甲基睪酮）第35頁/共63頁第三十五頁，共64頁。蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來糾正機(jī)體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病通過結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開的目的沒有實現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素第36頁/共63頁第三十六頁，共64頁。（1）2位引入取代基蛋白同化激素第37頁/共63頁第三十七頁，共64頁。（2）17位引入α-甲基，1、2位脫氫去氫甲睪酮（大力補(bǔ)）（M/A=4）蛋白同化激素第38頁/共63頁第三十八頁，共64頁。（3）10位去甲基，17β-羥基用苯丙酸酯化蛋白同化激素第39頁/共63頁第三十九頁，共64頁。治療前列腺增生藥物前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據(jù)稱50歲以上男性中發(fā)病率高，我國50歲以上男性患者可能超過500萬。常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽痿、尿頻、易感染等副作用，復(fù)發(fā)率也較高。研究表明，隨著年齡的增長，5α-還原酶的活性逐漸增加，促使睪丸素轉(zhuǎn)化為二氫睪丸素（DHT），后者促進(jìn)前列腺生長，導(dǎo)致前列腺增生。第40頁/共63頁第四十頁，共64頁。如：雄激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來源二氫睪丸素雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）第41頁/共63頁第四十一頁，共64頁。非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮非那甾胺（“保列治”）通過選擇性抑制5α-還原酶成為新型的治療良性前列腺增生的有效藥物。第42頁/共63頁第四十二頁，共64頁。三、孕激素及甾類避孕藥（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）第43頁/共63頁第四十三頁，共64頁。

孕激素是由黃體所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕酮，它對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分。第44頁/共63頁第四十四頁，共64頁。孕激素第45頁/共63頁第四十五頁，共64頁。黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？孕激素第46頁/共63頁第四十六頁，共64頁。

己酸孕酮（注射給藥，長效）黃體酮改造1、17α-OH酯化（長效）孕激素第47頁/共63頁第四十七頁，共64頁。2、6位取代（可以口服）黃體酮改造孕激素第48頁/共63頁第四十八頁，共64頁。孕激素第49頁/共63頁第四十九頁，共64頁。

避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效第50頁/共63頁第五十頁，共64頁。抗孕激素（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)）米非司酮

20世紀(jì)80年代由法國羅氏公司開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率)17α-丙炔第51頁/共63頁第五十一頁，共64頁。四、腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticoids）第52頁/共63頁第五十二頁，共64頁。

概況和發(fā)展腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一類激素的總稱。早在1927年就已經(jīng)知道哺乳動物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松。第53頁/共63頁第五十三頁，共64頁。調(diào)節(jié)機(jī)體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；拮抗劑用于利尿。腎上皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素對機(jī)體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，與生長發(fā)育密切相關(guān)。第54頁/共63頁第五十四頁，共64頁。為皮質(zhì)激素中最重要的一類治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)，變態(tài)反應(yīng)疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，白血病及其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥。

糖皮質(zhì)激素第55頁/共63頁第五十五頁，共64頁。糖皮質(zhì)激素第56頁/共63頁第五十六頁，共64頁。糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造目的：提高藥物的選擇性，加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素作用，減少和消除鹽皮質(zhì)激素作用，減少水鈉潴留引起浮腫第57頁/共63頁第五十七頁，共64頁。糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)改造21位羥基酯化或成鹽：水中溶解性增大，穩(wěn)定性增加第58頁/共63頁第五十八頁，共64頁。A環(huán)1位引入雙鍵:抗炎活性增加糖皮質(zhì)激素第59頁/共63頁第五十九頁，共64頁。醋酸膚輕松：外用劑，鈉潴留作用大，活性增大9α、6α位引入鹵素糖皮質(zhì)激素第60頁/共63頁第六十頁，共64頁。地塞米松：鈉潴留降低，活性增加

D環(huán)16位引入甲基糖皮質(zhì)激素第61頁/共63頁第六十一頁，共64