αβ受體阻滯劑

在高血壓病治療中的地位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科郭冀珍1αβ受體阻滯劑

在高血壓病治療中的地位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院1內(nèi)容

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑其降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢

2內(nèi)容2

b1

b2

a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸1及β–受體的主要分布:

人類心臟密度1為β-受體(大多為β1)的一半周圍動脈(包括冠狀動脈,腎血管)

1-受體為主，少量β-受體(大多為β2)3b1b2a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸1及β★

人類心臟

1-心肌肥厚、纖維化、重構(gòu)

β-心肌收縮增強,抗心率失常※冠狀動脈

1-受體縮冠

β1:β2=1.5:1擴冠,■

◎

周圍動脈

1-受體為主血管收縮,_,,β-受體(大多為β2)使血管擴張§腎

1-受體使腎血管收縮,_,,β1-受體使腎血管擴張.球旁細胞釋放腎素.⊙胰島β細胞:

2(抑制胰島素分泌)及

β2(刺激胰島素分泌)○肝細胞:

1及β2(刺激肝糖元分解)1

及β1,2受體的主要分布及作用

b1

b2

a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸4★人類心臟1及β1,2受體的主要分布及作用b1主要臟器受體的主要分布和刺激時的反應(yīng)受體生理

效應(yīng)肌肉收縮組織、臟器心率増加心收縮力増強心肌以b1為主收縮舒張血管平滑肌a1b2舒張支氣管平滑肌b2收縮舒張子宮肌肉a1b2震顫骨骼肌b2腎素分泌増加腎b1促進脂肪分解脂肪組織b1

b2

b3促進糖元分解進入細胞內(nèi)K+増加骨骼肌b2b2抑制胰島素分泌促進胰島素分泌胰腺a1b2代謝注）注）與肌肉収縮和代謝相關(guān)。5主要臟器受體的主要分布和刺激時的反應(yīng)受體生理效應(yīng)肌肉收心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室）

β1、β2增加心率、加快傳導(dǎo)速度、增加收縮力、傳導(dǎo)速度和心室自律性.阻滯β受體阻滯:↓心率↑冠脈舒張期充盈時間；↓耗O2量；上調(diào)β1受體(心衰時心肌β1下調(diào)，β2相對正常)恢復(fù)心肌對CA敏感性；抗心律失常,降低猝死率.動脈、靜脈

β2擴張血管,阻滯β受體阻滯:血管收縮骨骼肌

β2擴張血管，增加收縮力,阻滯β受體阻滯:血管收縮肝臟

β2分解和合成糖原,阻滯β受體阻滯:糖原↑胰腺（β細胞）

β2分泌胰島素和高血糖素,阻滯β受體阻滯:血糖↑脂肪細胞

β1分解脂肪,阻滯β受體阻滯:脂肪↑支氣管

β2擴張支氣管,阻滯β受體阻滯:支氣管收縮腎臟

β1分泌腎素,阻滯β受體阻滯:腎素↓神經(jīng)末梢β2促進去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉(zhuǎn)化β1和β2受體介導(dǎo)的生理作用6心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室）β1、β2增加心率、加β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1964年----心得安上市，非選擇性?-B:心得安、心得寧，治療心絞痛和高血壓，1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病1980-90年----選擇性?1-B：美托洛爾、阿替洛爾和高度選擇性?1-B：比索洛爾及αβ-B:拉貝洛爾1990年----多重阻斷作用的αβ-B：卡維地洛,阿羅洛爾自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃來，-受體阻滯劑用于心衰是藥物防治心臟疾病的偉大突破發(fā)明者英國JamesBlack爵士榮獲1988年諾貝爾獎從諾貝爾獎到ESC指南7β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素從諾貝■

受體阻滯劑在心血管疾病中應(yīng)用的中國專家共識(2009年3月)提出:伴MS或易患糖尿病的高血壓,無并發(fā)癥的老年高血壓患者不推薦受體阻滯劑作為初始治療藥物,不同的受體阻滯劑對心血管疾病治療效應(yīng)有區(qū)別即不具有類效應(yīng)(非類效應(yīng))受體阻滯劑的現(xiàn)代觀

■AHA關(guān)于難治性高血壓的申明(2008年3月)提出:

＊

“肥胖,糖尿病,CKD,OSA時血壓常難以控制,需服≥三種降壓藥,不主張用受體阻滯劑而應(yīng)選擇αβ受體阻斷劑”

＊

“盡管β受體阻斷劑適用于冠心病及心衰,αβ受體阻斷劑因雙重阻斷可能降壓更有效”■ESH高血壓指南(2009.10)力推有擴血管作用的受體阻滯劑如萘比洛爾(nevibolol)等及αβ受體阻滯劑卡維地洛等,替代常規(guī)的受體阻滯劑8■受體阻滯劑在心血管疾病中應(yīng)用的中國專家共識(2009年高血壓發(fā)病機制血管內(nèi)皮功能異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)↑胰島素抵抗遺傳系統(tǒng)

RAAS↑腎排鈉↓高血壓9高血壓發(fā)病機制血管內(nèi)皮功能異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)↑胰島素β受體阻滯劑的降壓機制抑交感作用阻滯突觸前β受體(β2)（突出前β受體可↑NE）心排血量↓

(緩脈)抗心率失常作用壓力感受器敏感性↑前列腺素系統(tǒng)RAAS↓（阻斷腎球旁細胞腎素）中樞β阻斷

(頭暈、頭痛，嗜睡，失眠，性功能障害)β受體阻滯劑●同一器官常同存在β1與β2受體(気管支痙攣,易疲労感)（β1/β2

）如:心房1/4、肺7/3；●幾乎所有血管平滑肌均有β受體，冠狀A(yù)、腦A主要β1受體10β受體阻滯劑的降壓機制抑交感作用心排血量↓(緩脈)抗心率失α受體阻滯作用的降壓特點保留突觸前負反饋總外周阻力↓(擴張阻力血管和容量血管),改善胰島素敏感性對血糖,血脂有中性作用增加腎血流量,腎功能障礙時可用降低心臟前后負荷和冠脈血流↑逆轉(zhuǎn)左室肥厚α1受體阻滯●

人類心臟α1受體密度為β1的一半，冠狀A(yù)、骨骼肌血管β受體密度顯著高于α11α受體阻滯作用的降壓特點保留突觸前負反饋總外周阻力↓改善胰島以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用?糖代謝異常?脂質(zhì)代謝異常?支氣管痙攣（誘發(fā)哮喘）?冠狀動脈痙攣（誘發(fā)心肌缺血）?末梢循環(huán)障害?緩脈加上α阻斷作用可解決:比β阻滯劑:對竇性節(jié)律、房室傳導(dǎo)的抑制作用小，減慢心率副作用小負性肌力作用小降低冠狀動脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量擴張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力12以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用?糖代謝異常加上α阻斷作用比β內(nèi)容

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢13內(nèi)容13中國中青年高血壓的患病人數(shù)不斷上升20世紀50年代至70年代，

每年高血壓患者新增約一百萬人次，

這其中45歲以下的中青年人患病率為5.8%左右20世紀80年代以后，

每年高血壓的患病人數(shù)新增約三百萬人次，

其中45歲以下的中青年占到了患病人數(shù)的20%。14中國中青年高血壓的患病人數(shù)不斷上升20世紀50年代至70年代中青年高血壓的特點交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進：心率?

心輸出量?末梢血管總阻力?精神壓力大(精神緊張性高血壓)肥胖伴糖脂代謝異常舒張壓升高15中青年高血壓的特點交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進：心率?精神壓力大(精神高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)是高血壓的始動因素又和腎素－血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的兩大重要因素交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)去甲腎上腺素腎上腺素血管緊張素II心搏輸出量↑

末梢血管阻力↑心肌1,β2受體血管1受體、血管緊張素

受體球旁細胞1受體血管平滑肌β2受體心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活:16高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)是高血壓的始動因素又和腎素－血管緊張素系統(tǒng)心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活

加快動脈粥樣硬化發(fā)展內(nèi)皮細胞血小板活化脂質(zhì)運輸損傷（PDGF)平滑肌細胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展心理社會應(yīng)激血壓心率血流改變17心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活平滑肌細胞和應(yīng)激防御反應(yīng)迷走抑制,心臟電穩(wěn)定性降低b1增加室顫和猝死發(fā)生的危險性

心臟交感活性增強

心率-

心肌收縮力-

收縮壓-

心肌缺血Wikstrand.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A18應(yīng)激防御反應(yīng)b1增加室顫和猝死發(fā)生的危險性心臟交感活性增中青年工作壓力大容易導(dǎo)致

舒張壓升為主的高血壓大腦邊緣系統(tǒng)興奮植物神經(jīng)系統(tǒng)失衡精神壓力交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮受體受體周圍血管阻力增加心輸出量增加循環(huán)血液量增加以舒張壓升為主的高血壓長田洋文：MEDICAMENTNEWS4月5日號：8,199819中青年工作壓力大容易導(dǎo)致

舒張壓升為主的高血壓大腦邊2020

隨著年令增長血壓與冠心病的關(guān)系

(中青年舒張壓升高是冠心病的主要危險)21隨著年令增長血壓與冠心病的關(guān)系2127%心率與壽命的關(guān)系

87次/分75次/分正常人的安靜心率心血管疾病的危險（n=3400,t=25年）美國芝加哥西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格林蘭博士60次/分49%2227%心率與壽命的關(guān)系87次/分75次/分正常人的安靜心中青年高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)血漿中的去甲腎上腺素的濃度年齡（歲）Goldstein,D.S.etal：FederationProc.43:57-61,198423中青年高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)血漿中的去甲腎上腺

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢內(nèi)容24(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀內(nèi)容24受體阻滯劑:

第一代受體阻滯劑：非選擇性12，

如心得安（普奈洛爾）

第二代受體阻滯劑：選擇性1，

如美托洛爾、比索洛爾

第三代受體阻滯劑：+受體阻滯劑，

如拉貝洛爾、卡維地洛、

阿爾馬爾、貝凡洛爾非雙氫吡啶CCB:

緩釋異搏定，緩釋地爾硫卓高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇降壓藥：

受體阻滯劑？非雙氫吡啶CCB？25受體阻滯劑:高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇降壓藥：25心交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致心絞痛心肌梗死后心衰快速型心律失常妊娠青光眼2007ESC/ESH指南β受體阻滯劑已被證實除降壓以外給心血管疾病患者帶來很多益處26心交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致心絞痛β受體阻滯劑已被證實除降壓以外給交感激活b2受體b1受體a1受體靶器管損傷和代謝紊亂美多心安比索洛爾

卡維地洛

a：b1,2=1：8高血壓患者交感激活狀態(tài)選擇用β受體阻滯劑心得安阿洛羅爾

a1：b1,2=1：8拉貝洛爾

a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)貝凡洛爾

a1：b1=1：1427交感激活b2受體b1受體a1受體靶器管損傷和代謝紊亂美多心安常用的各種αβ受體阻滯劑介紹拉貝洛爾（柳胺芐心定）卡維地洛貝凡洛爾阿爾馬爾機理Α1:β12＝1:3(i.v)Α1:β12＝1:7(p.o)Α1:β12＝1:7Α1:β1＝1:14α1：β12＝1：8作用起效時間5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h維持時間3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半適應(yīng)癥及注意點降壓，圍手術(shù)期急癥，老年人、妊高（心衰可用）降壓、心衰降壓、抗心律失常（孕婦、哺乳期不用）降壓、抗心絞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暫停、抗震顫（孕婦慎用）常用劑量20－80mgiv2mg/miniv維持25-50mgqdp.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o28常用的各種αβ受體阻滯劑介紹拉貝洛爾卡維地洛貝凡洛爾阿爾馬爾血壓（SBP/DBP）服藥前（mmHg）血壓（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服藥前心率（次/分）4周美托洛爾100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉貝洛爾50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡維地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿爾馬爾5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7貝凡洛爾100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各種αβ受體阻滯劑的降壓療效鄭平渝等：中國新藥雜志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等：中國新藥與臨床雜志2000年第19卷第2期，181

－184李一石等：中國循環(huán)雜志2003年第18卷第2期，123－125阿爾馬爾降舒張壓效果較好，減慢心率作用接近與β阻滯劑美托洛爾29血壓（SBP/DBP）血壓（SBP/DBP）心率（次/分）心

阿爾馬爾單純舒張期高血壓的療效

（１９９７－２００４年）

（n=122）

DBP（mmHg）HR（次/分）

0w

130.2±7.4

95.8±5.383.7±10.7

1w 128.4±10.4

88.6±7.5 75.5±8.2

2w126.3±9.4

83.1±7.8 71.5±69.5

3w 124.1±9.9

80.4±8.3 69.5±7.64w

123.7±12.4

78.5±7.8

67.8±7.4

劉國仗等高血壓雜志2005-13周次SBP（mmHg）30

阿爾馬爾單純舒張期高血壓的療效

（１９９７－２００４年）

ABPMin杓型（n=23）明顯降低工作時高血壓

ABPMin非杓型(n=24)一項阿羅洛爾治療杓型及非杓型高血壓臨床研究劉國仗等《中華老年心腦血管病雜志》2004阿羅洛爾適用于呼吸睡眠暫停綜合征31ABPMin杓型（n=23）明顯降低工作時高血壓

AB正常人(n=34)0.9170勺型曲線高血壓患者(n=38)1.0185非勺型曲線高血壓患者(n=15)3.75353中樞神經(jīng)系統(tǒng)

腔梗

(每人)

3級損害(%)心血管系統(tǒng)

心電圖示左室肥厚(%)勺型及非勺型曲線高血壓患者發(fā)生心腦血管疾病的比例ShimadaKetal。JHypertens1992;10:875-878.?$32正常人勺型曲線非勺型曲線中樞神經(jīng)系統(tǒng)勺型及非勺型曲線高血壓患阿爾馬爾劑量與療效關(guān)系

n=1127*10mg組與20mg組比較，P＜0.05劑量（mg/天）顯效有效總有效N%N%N%1020242.320442.740684.9*2092550.768037.3160587.9劉國仗等，高血壓雜志2005-1333阿爾馬爾劑量與療效關(guān)系

n=1127*10mg組與20mg阿爾馬爾同樣可用于

單純收縮期高血壓的療效

(n=108)（１９９７－２００４年）

周次SBP（mmHg）DBP（mmHg）HR（次/分）0w158.2±16.179.3±5.683.6±121w145.3±1577.3±6.674.3±9.72w142.4±14.576.3±6.772.7±93w138.9±13.175.8±6.871.5±8.24w136.9±12.4

75±6.570.9±7.9

劉國仗等高血壓雜志2005-13

34阿爾馬爾同樣可用于

單純收縮期高血壓的療效

(n=108常用的各種αβ受體阻滯劑中阿爾馬爾有獨特的明顯減慢心率，降工作時高血壓，明顯降舒張壓的作用，尤其適用于中青年高血壓病人。老年純收縮期高血壓不會舒張壓過低。

ASCOT-CAFE(n=21190):

有周圍血管擴張、↓后負荷、能改善大動脈的順應(yīng)性作用的降壓藥如：CCB、ACEI較β-阻滯劑,利尿劑有更強的降中心動脈壓作用。另一項日本研究，CCB、ARB與α-阻滯劑較其他類降壓藥有更強的降中心動脈壓作用。

J.Hyper.2008.26;suppl：12235常用的各種αβ受體阻滯劑中(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑降壓是否相同?

(4)阿爾馬爾治療高血壓合并糖尿病患者的優(yōu)勢內(nèi)容36(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀內(nèi)容36

２００９ＥＳＨ指南指出：“有血管擴張作用的β-阻滯劑：塞利洛爾，奈比洛爾，卡維地洛等與一般β-阻滯劑不同在改善動脈僵度，中心動脈壓及代謝有益作用”.是目前的研究熱點．37２００９ＥＳＨ指南指出：37阿爾馬爾治療高血壓合并糖尿病

的優(yōu)勢方法：18-75歲糖尿病合并高血壓患者83例，隨機分為

阿爾馬爾組(N=41)，5~15mg,bid

氨氯地平組（N=42），5~10mg,qd

觀察血壓、空腹血糖、用藥前后測定HbA1c及各項安全性指標。結(jié)果：治療前后，兩組間對糖脂代謝均無影響。結(jié)論：阿羅洛爾能有效地降低糖尿病合并高血壓痛病人的收縮壓和舒張壓,對糖代謝及脂代謝無不良影響

王衛(wèi)慶等，阿羅洛爾與氨氯地平治療糖尿病高血壓的隨機對照研究，中國新藥與臨床雜志，2008（27）-1；35~3838阿爾馬爾治療高血壓合并糖尿病

的優(yōu)勢方法：18-75歲糖尿病阿爾馬爾（n=41)絡(luò)活喜（n=42)治療前治療后治療前治療后空腹血糖7.1±1.27.2±1.37.3±1.57.1±1.3HbAlC9.1±1.59.2±1.69.2±1.68.6±1.3Cr(mg/L)70.7±14.475.0±13.072.2±16.072.8±16.1Tc(mmol/L)4.9±0.74.7±0.64.7±0.64.6±0.6TG(mmol/L)2.1±1.11.9±0.81.7±0.61.6±0.6HDL(mmol/L)1.1±0.31.2±0.31.2±0.21.2±0.2LDL(mmol.L)2.8±0.62.7±0.62.8±0.52.7±0.5高血壓治療前后：兩組的安全性指標無顯著性差異39阿爾馬爾（n=41)絡(luò)活喜（n=42)治療前治療后治療前治療β-阻滯劑阻斷脂蛋白酶活性（TG↑，HDL-C↓），而α阻斷作用能激活脂蛋白酶活性，因此阿爾馬爾能抵消β阻滯劑所致的糖脂代謝紊亂，呈中性作用。α受體阻滯作用能抵消β阻斷對糖代謝的不良反應(yīng)，適用于原發(fā)性高血壓病人，不會引起新發(fā)糖尿病增加，也適用于高血壓合并糖尿病的患者。40β-阻滯劑阻斷脂蛋白酶活性（TG↑，HDL-C↓），而α阻斷阿爾馬爾能降低蛋白尿，

有益腎臟的作用一項研究腎功能不全合并高血壓85例結(jié)果：降壓總有效率達81.18%。尿蛋白有統(tǒng)計意義下降。結(jié)論：阿羅洛爾是治療慢性腎功能不全合并高血壓的有效藥物之一,且安全性良好。倪兆慧等，鹽酸阿羅洛爾治療慢性腎功能不全合并高血壓的多中心研究，上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2004（12）-1038-1041可能機理:1、抑制腎交感神經(jīng)↑，擴張腎血管，增加腎血流2、主要從肝臟排出（84%）3、蛋白結(jié)合率高（91%）41阿爾馬爾能降低蛋白尿，

有益腎臟的作用一項研究腎功能不全合蛋白結(jié)合率越高越適用于透析患者常用β受體阻滯劑蛋白結(jié)合率介紹

β1：β2選擇性蛋白結(jié)合率Bisoprolol(比索洛爾）75:130%Metoprolol(美托洛爾）20:110%Atenolol(阿替洛爾）35:175%Arotinolol(阿羅洛爾）非選擇性+α191%Carvedilol(卡維地洛）非選擇性+α198%Labelol(拉貝洛爾）非選擇性+α150%42蛋白結(jié)合率越高越適用于透析患者常用β受體阻滯劑蛋白結(jié)合率介紹小結(jié):·α

β受體阻滯劑是新一代β受體阻滯劑，

既有β受體阻滯作用又有α

受體阻滯血管擴張作用.·各種αβ受體阻滯劑在降壓作用上是不同的,阿爾馬爾在治療中年單純舒張期高血壓同時,明顯降低心率方面有獨特的地位.·α

β受體阻滯劑在抑制冠心病,心衰,腎衰病人的交感神經(jīng)過度激活有降壓以外的保護心,腦,腎的重要作用.43小結(jié):43謝謝!44謝謝!44αβ受體阻滯劑

在高血壓病治療中的地位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科郭冀珍45αβ受體阻滯劑

在高血壓病治療中的地位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院1內(nèi)容

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑其降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢

46內(nèi)容2

b1

b2

a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸1及β–受體的主要分布:

人類心臟密度1為β-受體(大多為β1)的一半周圍動脈(包括冠狀動脈,腎血管)

1-受體為主，少量β-受體(大多為β2)47b1b2a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸1及β★

人類心臟

1-心肌肥厚、纖維化、重構(gòu)

β-心肌收縮增強,抗心率失常※冠狀動脈

1-受體縮冠

β1:β2=1.5:1擴冠,■

◎

周圍動脈

1-受體為主血管收縮,_,,β-受體(大多為β2)使血管擴張§腎

1-受體使腎血管收縮,_,,β1-受體使腎血管擴張.球旁細胞釋放腎素.⊙胰島β細胞:

2(抑制胰島素分泌)及

β2(刺激胰島素分泌)○肝細胞:

1及β2(刺激肝糖元分解)1

及β1,2受體的主要分布及作用

b1

b2

a1NENENE效應(yīng)器官交感末梢突觸48★人類心臟1及β1,2受體的主要分布及作用b1主要臟器受體的主要分布和刺激時的反應(yīng)受體生理

效應(yīng)肌肉收縮組織、臟器心率増加心收縮力増強心肌以b1為主收縮舒張血管平滑肌a1b2舒張支氣管平滑肌b2收縮舒張子宮肌肉a1b2震顫骨骼肌b2腎素分泌増加腎b1促進脂肪分解脂肪組織b1

b2

b3促進糖元分解進入細胞內(nèi)K+増加骨骼肌b2b2抑制胰島素分泌促進胰島素分泌胰腺a1b2代謝注）注）與肌肉収縮和代謝相關(guān)。49主要臟器受體的主要分布和刺激時的反應(yīng)受體生理效應(yīng)肌肉收心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室）

β1、β2增加心率、加快傳導(dǎo)速度、增加收縮力、傳導(dǎo)速度和心室自律性.阻滯β受體阻滯:↓心率↑冠脈舒張期充盈時間；↓耗O2量；上調(diào)β1受體(心衰時心肌β1下調(diào)，β2相對正常)恢復(fù)心肌對CA敏感性；抗心律失常,降低猝死率.動脈、靜脈

β2擴張血管,阻滯β受體阻滯:血管收縮骨骼肌

β2擴張血管，增加收縮力,阻滯β受體阻滯:血管收縮肝臟

β2分解和合成糖原,阻滯β受體阻滯:糖原↑胰腺（β細胞）

β2分泌胰島素和高血糖素,阻滯β受體阻滯:血糖↑脂肪細胞

β1分解脂肪,阻滯β受體阻滯:脂肪↑支氣管

β2擴張支氣管,阻滯β受體阻滯:支氣管收縮腎臟

β1分泌腎素,阻滯β受體阻滯:腎素↓神經(jīng)末梢β2促進去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉(zhuǎn)化β1和β2受體介導(dǎo)的生理作用50心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室）β1、β2增加心率、加β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1964年----心得安上市，非選擇性?-B:心得安、心得寧，治療心絞痛和高血壓，1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病1980-90年----選擇性?1-B：美托洛爾、阿替洛爾和高度選擇性?1-B：比索洛爾及αβ-B:拉貝洛爾1990年----多重阻斷作用的αβ-B：卡維地洛,阿羅洛爾自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃來，-受體阻滯劑用于心衰是藥物防治心臟疾病的偉大突破發(fā)明者英國JamesBlack爵士榮獲1988年諾貝爾獎從諾貝爾獎到ESC指南51β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素從諾貝■

受體阻滯劑在心血管疾病中應(yīng)用的中國專家共識(2009年3月)提出:伴MS或易患糖尿病的高血壓,無并發(fā)癥的老年高血壓患者不推薦受體阻滯劑作為初始治療藥物,不同的受體阻滯劑對心血管疾病治療效應(yīng)有區(qū)別即不具有類效應(yīng)(非類效應(yīng))受體阻滯劑的現(xiàn)代觀

■AHA關(guān)于難治性高血壓的申明(2008年3月)提出:

＊

“肥胖,糖尿病,CKD,OSA時血壓常難以控制,需服≥三種降壓藥,不主張用受體阻滯劑而應(yīng)選擇αβ受體阻斷劑”

＊

“盡管β受體阻斷劑適用于冠心病及心衰,αβ受體阻斷劑因雙重阻斷可能降壓更有效”■ESH高血壓指南(2009.10)力推有擴血管作用的受體阻滯劑如萘比洛爾(nevibolol)等及αβ受體阻滯劑卡維地洛等,替代常規(guī)的受體阻滯劑52■受體阻滯劑在心血管疾病中應(yīng)用的中國專家共識(2009年高血壓發(fā)病機制血管內(nèi)皮功能異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)↑胰島素抵抗遺傳系統(tǒng)

RAAS↑腎排鈉↓高血壓53高血壓發(fā)病機制血管內(nèi)皮功能異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)↑胰島素β受體阻滯劑的降壓機制抑交感作用阻滯突觸前β受體(β2)（突出前β受體可↑NE）心排血量↓

(緩脈)抗心率失常作用壓力感受器敏感性↑前列腺素系統(tǒng)RAAS↓（阻斷腎球旁細胞腎素）中樞β阻斷

(頭暈、頭痛，嗜睡，失眠，性功能障害)β受體阻滯劑●同一器官常同存在β1與β2受體(気管支痙攣,易疲労感)（β1/β2

）如:心房1/4、肺7/3；●幾乎所有血管平滑肌均有β受體，冠狀A(yù)、腦A主要β1受體54β受體阻滯劑的降壓機制抑交感作用心排血量↓(緩脈)抗心率失α受體阻滯作用的降壓特點保留突觸前負反饋總外周阻力↓(擴張阻力血管和容量血管),改善胰島素敏感性對血糖,血脂有中性作用增加腎血流量,腎功能障礙時可用降低心臟前后負荷和冠脈血流↑逆轉(zhuǎn)左室肥厚α1受體阻滯●

人類心臟α1受體密度為β1的一半，冠狀A(yù)、骨骼肌血管β受體密度顯著高于α55α受體阻滯作用的降壓特點保留突觸前負反饋總外周阻力↓改善胰島以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用?糖代謝異常?脂質(zhì)代謝異常?支氣管痙攣（誘發(fā)哮喘）?冠狀動脈痙攣（誘發(fā)心肌缺血）?末梢循環(huán)障害?緩脈加上α阻斷作用可解決:比β阻滯劑:對竇性節(jié)律、房室傳導(dǎo)的抑制作用小，減慢心率副作用小負性肌力作用小降低冠狀動脈循環(huán)阻力，增加冠脈循環(huán)血流量擴張周圍血管，降低周圍循環(huán)阻力56以α阻斷劑克服β阻斷劑的副作用?糖代謝異常加上α阻斷作用比β內(nèi)容

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢57內(nèi)容13中國中青年高血壓的患病人數(shù)不斷上升20世紀50年代至70年代，

每年高血壓患者新增約一百萬人次，

這其中45歲以下的中青年人患病率為5.8%左右20世紀80年代以后，

每年高血壓的患病人數(shù)新增約三百萬人次，

其中45歲以下的中青年占到了患病人數(shù)的20%。58中國中青年高血壓的患病人數(shù)不斷上升20世紀50年代至70年代中青年高血壓的特點交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進：心率?

心輸出量?末梢血管總阻力?精神壓力大(精神緊張性高血壓)肥胖伴糖脂代謝異常舒張壓升高59中青年高血壓的特點交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進：心率?精神壓力大(精神高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)是高血壓的始動因素又和腎素－血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的兩大重要因素交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)去甲腎上腺素腎上腺素血管緊張素II心搏輸出量↑

末梢血管阻力↑心肌1,β2受體血管1受體、血管緊張素

受體球旁細胞1受體血管平滑肌β2受體心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活:60高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)是高血壓的始動因素又和腎素－血管緊張素系統(tǒng)心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活

加快動脈粥樣硬化發(fā)展內(nèi)皮細胞血小板活化脂質(zhì)運輸損傷（PDGF)平滑肌細胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發(fā)展心理社會應(yīng)激血壓心率血流改變61心理社會應(yīng)激交感神經(jīng)激活平滑肌細胞和應(yīng)激防御反應(yīng)迷走抑制,心臟電穩(wěn)定性降低b1增加室顫和猝死發(fā)生的危險性

心臟交感活性增強

心率-

心肌收縮力-

收縮壓-

心肌缺血Wikstrand.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A62應(yīng)激防御反應(yīng)b1增加室顫和猝死發(fā)生的危險性心臟交感活性增中青年工作壓力大容易導(dǎo)致

舒張壓升為主的高血壓大腦邊緣系統(tǒng)興奮植物神經(jīng)系統(tǒng)失衡精神壓力交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮受體受體周圍血管阻力增加心輸出量增加循環(huán)血液量增加以舒張壓升為主的高血壓長田洋文：MEDICAMENTNEWS4月5日號：8,199863中青年工作壓力大容易導(dǎo)致

舒張壓升為主的高血壓大腦邊6420

隨著年令增長血壓與冠心病的關(guān)系

(中青年舒張壓升高是冠心病的主要危險)65隨著年令增長血壓與冠心病的關(guān)系2127%心率與壽命的關(guān)系

87次/分75次/分正常人的安靜心率心血管疾病的危險（n=3400,t=25年）美國芝加哥西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格林蘭博士60次/分49%6627%心率與壽命的關(guān)系87次/分75次/分正常人的安靜心中青年高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)血漿中的去甲腎上腺素的濃度年齡（歲）Goldstein,D.S.etal：FederationProc.43:57-61,198467中青年高血壓患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)血漿中的去甲腎上腺

(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀

(2)中青年高血壓的特點

(3)常用的各種αβ受體阻滯劑降壓是否相同?

(4)αβ受體阻滯劑在高血壓合并糖尿病患者治療中的優(yōu)勢內(nèi)容68(1)β受體阻斷劑的概述及現(xiàn)代觀內(nèi)容24受體阻滯劑:

第一代受體阻滯劑：非選擇性12，

如心得安（普奈洛爾）

第二代受體阻滯劑：選擇性1，

如美托洛爾、比索洛爾

第三代受體阻滯劑：+受體阻滯劑，

如拉貝洛爾、卡維地洛、

阿爾馬爾、貝凡洛爾非雙氫吡啶CCB:

緩釋異搏定，緩釋地爾硫卓高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇降壓藥：

受體阻滯劑？非雙氫吡啶CCB？69受體阻滯劑:高血壓病患者交感激活狀態(tài)如何選擇降壓藥：25心交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致心絞痛心肌梗死后心衰快速型心律失常妊娠青光眼2007ESC/ESH指南β受體阻滯劑已被證實除降壓以外給心血管疾病患者帶來很多益處70心交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致心絞痛β受體阻滯劑已被證實除降壓以外給交感激活b2受體b1受體a1受體靶器管損傷和代謝紊亂美多心安比索洛爾

卡維地洛

a：b1,2=1：8高血壓患者交感激活狀態(tài)選擇用β受體阻滯劑心得安阿洛羅爾

a1：b1,2=1：8拉貝洛爾

a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)貝凡洛爾

a1：b1=1：1471交感激活b2受體b1受體a1受體靶器管損傷和代謝紊亂美多心安常用的各種αβ受體阻滯劑介紹拉貝洛爾（柳胺芐心定）卡維地洛貝凡洛爾阿爾馬爾機理Α1:β12＝1:3(i.v)Α1:β12＝1:7(p.o)Α1:β12＝1:7Α1:β1＝1:14α1：β12＝1：8作用起效時間5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h維持時間3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半適應(yīng)癥及注意點降壓，圍手術(shù)期急癥，老年人、妊高（心衰可用）降壓、心衰降壓、抗心律失常（孕婦、哺乳期不用）降壓、抗心絞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暫停、抗震顫（孕婦慎用）常用劑量20－80mgiv2mg/miniv維持25-50mgqdp.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o72常用的各種αβ受體阻滯劑介紹拉貝洛爾卡維地洛貝凡洛爾阿爾馬爾血壓（SBP/DBP）服藥前（mmHg）血壓（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服藥前心率（次/分）4周美托洛爾100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉貝洛爾50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡維地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿爾馬爾5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7貝凡洛爾100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各種αβ受體阻滯劑的降壓療效鄭平渝等：中國新藥雜志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等：中國新藥與臨床雜志2000年第19卷第2期，181

－184李一石等：中國循環(huán)雜志2003年第18卷第2期，123－125阿爾馬爾降舒張壓效果較好，減慢心率作用接近與β阻滯劑美托洛爾73血壓（SBP/DBP）血壓（SBP/DBP）心率（次/分）心

阿爾馬爾單純舒張期高血壓的療效

（１９９７－２００４年）

（n=122）

DBP（mmHg）HR（次/分）

0w

130.2±7.4

95.8±5.383.7±10.7

1w 128.4±10.4

88.6±7.5 75.5±8.2

2w126.3±9.4

83.1±7.8 71.5±69.5

3w 124.1±9.9

80.4±8.3 69.5±7.64w

123.7±12.4

78.5±7.8

67.8±7.4

劉國仗等高血壓雜志2005-13周次SBP（mmHg）74

阿爾馬爾單純舒張期高血壓的療效

（１９９７－２００４年）

ABPMin杓型（n=23）明顯降低工作時高血壓

ABPMin非杓型(n=24)一項阿羅洛爾治療杓型及非杓型高血壓臨床研究劉國仗等《中華老年心腦血管病雜志》2004阿羅洛爾適用于呼吸睡眠暫停綜合征75ABPMin杓型（n=23）明顯降低工作時高血壓

AB正常人(n=34)0.9170勺型曲線高血壓患者(n=38)1.0185非勺型曲線高血壓患者(n=15)3.75353中樞神經(jīng)系統(tǒng)

腔梗

(每人)

3級損害(%)心血管系統(tǒng)

心電圖示左室肥厚(%)勺型及非勺型曲線高血壓患者發(fā)生心腦血管疾病的比例ShimadaKetal。JHypertens1992;10:875-878.?$76正常人勺型曲線非勺型曲線中樞神經(jīng)系統(tǒng)勺型及非勺型曲線高血壓患阿爾馬爾劑量與療效關(guān)系

n=1127*10mg組與20mg組比較，P＜0.05劑量（mg/天）顯效有效總有效N%N%N%1020242.320442.740684.9*2092550.768037.3160587.9劉國仗等，高血壓雜志2005-1377阿爾馬爾劑量與療效關(guān)系

n=1127*10mg組與20mg阿爾馬爾同樣可用于

單純收縮期高血壓的療效

(n=108)（１９９７－２００４年）

周次SBP（mmHg）DBP（mmHg）HR（次/分）0w158.2±16.179.3±5.683.6±121w145.3±1577.3±6.674.3±9.72w142.4±14.576.3±6.772.7±93w138.9±13.175.8±6.871.5±8.24w136.9±12.4

75±6.570.9±7.9

劉國仗等高血壓雜志2005-13

78阿爾馬爾同樣可用于

單純收縮期高血壓的療效

(n=108常用的各種αβ受體阻滯劑中阿爾馬爾有獨特的明顯減慢心率，降工作時高血壓，明顯降舒張壓的作用，尤其適用于中青年高血壓病人。老年純收縮期高血壓不會舒張壓過低。

ASCOT-CAFE(n=21190):

有周圍血管擴張、↓后負荷、