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第七章膽堿受體激動(jīdòng)藥

藥理(yàolǐ)教研室第一頁，共三十六頁。教學(jiāoxué)目標1.掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用、臨床(línchuánɡ)應用、不良反應及用藥監護。2.熟悉有機磷中毒的機理及解救原理。3.了解其他擬膽堿藥。第二頁，共三十六頁。.（1）直接作用于膽堿受體藥①M、N膽堿受體激動藥:如Ach②M膽堿受體激動藥:如毛果蕓香(yúnxiāng)堿③N膽堿受體激動藥:如煙堿

（2）膽堿酯酶抑制(yìzhì)藥易逆性：如新斯的明、毒扁豆堿難逆性：有機磷酸酯類定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經興奮效應相似的藥物。分類(fēnlèi)：按其作用方式不同可分為第三頁，共三十六頁。第一節M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿(Ach)

乙酰膽堿能激動Ｍ受體和Ｎ受體，但體內作用廣泛(guǎngfàn)，選擇性差，無臨床實用價值。Ach主要作為藥理學研究的工具藥。

第四頁，共三十六頁。M膽堿受體激動(jīdòng)藥乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)

【藥理作用】激動(jīdòng)M、N受體心血管：心率↓,心肌收縮力↓,血管(xuèguǎn)擴張，血壓↓,傳導↓,1.M樣作用（小劑量靜脈注射)平滑肌：氣管、胃腸道、膀胱、子宮平滑肌收縮眼：瞳孔括約肌收縮,縮瞳、調節痙攣腺體：汗腺、唾液腺、氣管腺體、消化道腺體分泌↑第五頁，共三十六頁。M膽堿受體激動(jīdòng)藥2.N樣作用(zuòyòng)(劑量稍大)N1受體：存在于自主神經節，自主神經節興奮后產生的效應取決于平時(píngshí)支配為主的神經的效應。（例如：腸，皮膚、粘膜血管）N2受體：存在于骨骼肌的運動終板，骨骼肌收縮3.中樞作用ACh不易通過血腦屏障，因而對中樞作用不明顯M膽堿受體激動藥

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh）【藥理作用】第六頁，共三十六頁。

卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時間較長。由于體內(tǐnèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。第七頁，共三十六頁。．

第二節M受體激動藥

毛果蕓香(yúnxiāng)堿(pilocarpine,匹魯卡品)

【藥理作用】

直接興奮M受體，產生M樣作用

1.對眼睛的作用(1)縮小瞳孔：興奮M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。第八頁，共三十六頁。第九頁，共三十六頁。房水回流通(liútōng)路(2)降低(jiàngdī)眼內壓第十頁，共三十六頁。(3)調節(tiáojié)痙攣

眼睛在視近物時，通過改變晶狀體的屈光度，使其聚焦成像于視網膜上從而看清物體，稱為視力調節。睫狀肌M受體興奮睫狀肌收縮睫狀肌向眼中心部方向拉緊懸韌帶松弛晶狀體變凸屈光度增大視近物清楚,遠物模糊

第十一頁，共三十六頁。第十二頁，共三十六頁。．

2.增加腺體分泌毛果蕓香堿吸收(xīshōu)后，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。【臨床應用】

1.治療青光眼：毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。

2.治療虹膜炎：與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。

3.M受體阻斷藥中毒的解救第十三頁，共三十六頁。.【不良反應】過量中毒出現M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對癥(duìzhèng)處理。注意滴眼時應壓迫眼內眥，防止藥液吸收產生副作用。第十四頁，共三十六頁。第三節抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥抑制膽堿酯酶的活性，使Ach不易水解破壞(pòhuài)，在體內大量蓄積而間接發揮擬膽堿作用。①易逆性抗膽堿酯酶藥(如新斯的明)

②難逆性抗膽堿酯酶藥(如有機磷酸酯類)

抗膽堿酯酶藥第十五頁，共三十六頁。一.易逆性膽堿(dǎnjiǎn)酯酶抑制藥

新斯的明(neostigmine)藥動學

為季銨類化合物，極性大，口服(kǒufú)生物利用度低，一般口服(kǒufú)量比注射量大10倍以上，不易透過血腦屏障及角膜，故對眼及中樞作用弱。第十六頁，共三十六頁。．

【藥理作用】

抑制(yìzhì)AchE活性，使Ach↑，間接發揮作用。Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑

二甲(èrjiǎ)氨基甲酰化膽堿酯酶（失活）

第十七頁，共三十六頁。1．對骨骼肌興奮作用強大：(1)抑制AChE的活性，使ACh破壞減少；(2)對骨骼肌運動終板上的N2受體有直接(zhíjiē)興奮作用(3)促進運動神經末梢釋放ACh。2．對平滑肌的作用：對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強，可促進胃腸蠕動及增加膀胱逼尿肌張力，促進排氣和排尿。3.對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。第十八頁，共三十六頁。.【臨床應用】

1.重癥肌無力2.手術后腸脹氣,尿潴留3.陣發性室上性心動過速4.肌松藥和阿托品中毒的解救【不良反應】1．M受體興奮(xīngfèn)癥狀：中毒時出現膽堿能危象2．本品禁用于機械性腸梗阻，泌尿道梗阻和支氣管哮喘的病人。自身免疫性疾病。骨骼肌出現進行性肌無力，眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼(jǔjué)和吞咽困難，嚴重者可致呼吸困難。用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿。禁用于去極化型骨骼肌松弛藥如琥珀(hǔpò)膽堿過量的解毒。第十九頁，共三十六頁。.【臨床應用】1.重癥肌無力2.手術(shǒushù)后腸脹氣,尿潴留3.陣發性室上性心動過速4.肌松藥中毒的解救【不良反應】1．M受體興奮癥狀：中毒時出現膽堿能危象2．本品禁用于機械性腸梗阻，泌尿道梗阻和支氣管哮喘的病人。第二十頁，共三十六頁。.

毒扁豆堿(physostigmine,依色林)【特點】1．脂溶性高,故口服易吸收,易透過血腦屏障及角膜。2.作用與毛果蕓香堿相似,但作用較強而持久(chíjiǔ),用于治療青光眼。【不良反應】1．睫狀肌收縮,導致視力模糊,頭痛,眼痛等2．刺激性強,選擇性低,一般不全身用藥3．水溶性不穩定,氧化成紅色不用第二十一頁，共三十六頁。.

吡斯的明(pyridostigmine)作用(zuòyòng)同新斯的明，特點為弱而持久，不良反應少。

安貝氯銨(ambenonium,酶抑寧)作用同新斯的明，特點為強而持久。

加蘭他敏(galanthamine)作用同新斯的明，但作用較弱。第二十二頁，共三十六頁。.

二.難逆性抗膽堿(dǎnjiǎn)脂酶抑制藥

有機磷酸酯類藥用類：很少乙硫磷、異氟磷治療青光眼殺蟲劑類：多數樂果、1059（內吸磷）、1605（對硫磷）敵百蟲、敵敵畏戰爭毒氣:如沙林、梭曼、塔崩稱神經毒氣

第二十三頁，共三十六頁。．【中毒機理】與AchE形成共價鍵結合(jiéhé)，不易解離AchE失活Ach大量積聚M、N受體過度興奮而表現中毒癥狀第二十四頁，共三十六頁。．【中毒(zhòngdú)癥狀】（一）急性中毒

輕度中毒以M樣作用為主中度(zhōnɡdù)中毒可以同時出現M樣和N樣作用嚴重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴重的中樞神經系統癥狀第二十五頁，共三十六頁。1．M癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。2．N癥狀：N1受體興奮(xīngfèn)的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮(xīngfèn)產生骨骼肌震顫、抽搐、嚴重者肌無力甚至呼吸肌麻痹而死亡。第二十六頁，共三十六頁。

3．中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉入抑制，出現(chūxiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹、循環衰竭（二）慢性中毒：神經衰弱綜合征、腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。第二十七頁，共三十六頁。.【急性中毒的解救(jiějiù)原則】

1.迅速清除毒物:

⑴將患者移出有毒場所。⑵皮膚吸收中毒者，應用溫水或肥皂水清洗皮膚；對經口中毒者，可用2％碳酸氫鈉或0.9%生理鹽水反復洗胃，然后再用硫酸鎂導瀉。敵百蟲口服中毒時，不能用堿性溶液洗胃.對硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃。

2.對癥治療：吸氧、人工呼吸、補液等處理外，須及早，反復注射阿托品以緩解癥狀。

3.及早應用特效解毒藥：

阿托品+膽堿酯酶復活藥第二十八頁，共三十六頁。M受體阻斷藥－阿托品

迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差，對N2受體無阻斷作用，不能使失活的AchE恢復活性使用原則：早期、足量、反復使用，直至阿托品化阿托品化指標：瞳孔擴大、口干、皮膚干燥、顏面潮紅、微有不安或輕度躁動、肺部濕性羅音消失、呼吸(hūxī)改善、意識障礙減輕或意識恢復。中毒患者，對阿托品耐受量提高，此時用藥量比常規用量要大。阿托品使用過程中，一方面要給足劑量確保阿托品化，另一方面嚴格鑒別阿托品中毒。中毒表現為患者出現幻覺、譫妄、體溫升高、心率加快等現象。【中毒(zhòngdú)的防治】第二十九頁，共三十六頁。膽堿酯酶復活(fùhuó)藥－一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復活(fùhuó)性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定第三十頁，共三十六頁。．

氯解鱗定(pralidoximechloride)【機理】1.復活(fùhuó)AchE:有機磷＋AChE→磷酰化AChE(無活性)＋氯解磷定→磷酰化氯解磷定＋AChE2.結合游離的有機磷:有機磷＋氯解磷定→磷酰化氯解磷定第三十一頁，共三十六頁。．【特點】1.對不同有機磷酸酯類中毒(zhòngdú)療效存在差異2.對骨骼肌處的AChE復活最明顯,能迅速控制肌肉震顫3.對中樞神經系統的中毒癥狀有一定療效4.對M樣作用影響較小，故應與阿托品合用，以控制癥狀。第三十二頁，共三十六頁。．【不良反應】偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊。因本藥給藥方便，不良反應較碘解磷定輕，且價格低廉，因此已成為膽堿酯酶復活藥中的首選(shǒuxuǎn)藥。

碘解磷定(pralidoximeioride)碘解磷定的藥理作用、臨床用途與氯解磷定相似，但不良反應較多，少用。第三十三頁，共三十六頁。思考題1.毛果蕓香堿對眼的藥理作用？2.阿托品解救有機磷酸酯類中毒的機制是什麼？最先解除哪些癥狀？3.膽堿酯酶復活藥解救的機制是什么(shénme)，哪些癥狀的解除最明顯，對哪些癥狀的解除比較