21藥物性肝損傷診治指南一、背景藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1-4]。TCM是指在我國中醫等傳統民族醫藥學理論指導下生產和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥，NM是指應用現代醫藥理論和技術制備的天然藥用物質及其制劑。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。本指南采用GRADE系統對推薦意見的級別（見表1）和循證醫學證據的質量（見表2）進行評估。在形成推薦意見時，不僅考慮到證據的質量，還要權衡干預的利弊與負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。二、流行病學（一）發病率和流行趨勢在發達國家，DILI發病率估計介于1/100000～20/100000或更低。（二）引起DILI的藥物已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷，詳細信息參見LiverTox和HepaTox網站。在歐美發達國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑（HDS）是導致DILI的常見原因。其中，對乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%[1]，美國DILIN數據顯示HDS占DILI病因的20%以上。國內有報道相關藥物涉及TCM（23%）、抗感染藥（17.6%）、抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮靜和神經精神藥物（2.6%）等[6]。國內報道較多的與肝損傷相關的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。但由于組分復雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷[3]。我國中成藥被要求按照《藥品注冊管理辦法》完成藥學、藥理、毒理和臨床研究，經嚴格評審合格后方可批準上市。《藥典》規定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產管理規范》（GMP）和《藥品經（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發性肝炎，病死率高[20]，FDA已給予黑框警示。（4）基礎疾病：有慢性肝病基礎的患者更易發生DILI的證據有限。但一旦發生，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發生DILI的風險。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發病率和病死率的重要因素[22,23]。自身免疫性肝病也可能增加患者對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發生風險增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的風險[25]。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素[15]。2.藥物因素藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發生率將增加[26,27]。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發生風險的重要因素。3.環境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風險[3]。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。四、發病機制DILI發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構成的“下游”事件。五、DILI的病理DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內靜脈系統的血管內皮細胞，損傷模式復雜多樣，與基礎肝病的組織學改變也會有相當多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對固定；而在大多數DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個案報告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學檢查應結合患者臨床表現和用藥史對組織學改變進行評估，同時描述肝損傷的類型和程度，這對于明確診斷至關重要。DILI病理組織學類型見附表1[71]。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因為大多數藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關性六、DILI的臨床分型和表現（一）DILI的臨床分型靶細胞類型的分類。由國際醫學組織理事會（CIOMS）初步建立、后經修訂的前三種DILI的判斷標準為[3,77,83]：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”。R＝（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）。在病程中的不同時機計算R值，有助于更準確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進行計算[84]。膽汁淤積型DILI約占DILI總數的30%，有認為此估算可能偏低[69]。肝血管損傷型DILI相對少見，發病機制尚不清楚，靶細胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內皮細胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝病（PH）[87,88]、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節性再生性增生（NRH）等[71]。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內皮細胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內皮的損傷有關，臨床上主要由大劑量放化療[86]以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年來我國已報道100余例。應注意感染、免疫紊亂、各種能導致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨或共同起作用。4.DILI相關肝臟良性和惡性腫瘤（二）DILI的臨床表現急性DILI的臨床表現通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數日、長達數月。多數患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等消化道癥狀[3,6]。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節酸痛等過敏表現，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現。病情嚴重者可出現ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在臨床上可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數患者還可出現SOS/VOD及肝臟腫瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現[77]。七、實驗室、影像和病理檢查（一）實驗室檢查多數DILI患者的血常規較基線并無明顯改變。過敏特異質患者可能會出現嗜酸性粒細胞增高（＞5%）。需注意基礎疾病對患者血常規的影響。血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實驗室指標。血清ALT的上升較AST對診斷DILI意義可能更大[89]，其敏感性較高，而特異性相對較低，一些急性DILI患者ALT可高達正常值上限100倍以上，但也應注意某些DILI未必出現血清ALT顯著上升，如50%服用他克林的患者可表現為ALT輕度升高，通常不進展為更嚴重的肝損傷。對于ALP升高，應除外生長發育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統疾病等病因。通常以凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動度（PTA）等指標加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現肝臟體積縮小。少數慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內徑擴大等影像學表現，肝內外膽道通常無明顯擴張。影像學對SOS/VOD的診斷有較大價值，CT平掃見肝腫大，增強的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等[85]。超聲、CT或MRI等常規影像學檢查和必要的逆行胰膽管造影對鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價值。（四）病理組織學檢查經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI或需進行鑒別診斷時，行肝活檢病理組織學檢查有助于進一步明確診斷和評估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。（一）診斷要點1.全面細致的追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因。2.有多種肝損傷病因共存時要仔細甄別肝損傷的最可能原因。3.下列情況應考慮肝組織活檢：（1）經臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標仍持續上升或出現肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1~3個月，肝臟生化指標未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；（5）長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。（二）因果關系評估方案DILI的診斷評估方案主要有RousselUclaf因果關系評估法（RUCAM）[105]。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）[105]。曾有過多種評估法[106]，實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具[3,107]。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業醫生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數和權重，填表指導應更清楚完整[105,108]。有評估認為Maria&Victorino評估法[106,109]和Naranjo計分系統[110]均遜于RUCAM。2004年日本學者提出在改良RUCAM基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）或稱LTT[111]，但由于缺乏標準化和可重復性不夠，其一直未獲美國FDA批準。中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組于2007年推出一簡要方案[112]，其主要不足是將肝細胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當的簡化。最近美國提出的結構性專家觀點程序（SEOP）[113]，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進一步評估的工具。RUCAM和SEOP之間的評估一致率存在差異[113]。本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態特點；（3）危險因素；（4）合并應用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化異常非肝損傷相關因素的排除。對于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發病率相對較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發反應。對難以確診DILI的病例，必要時可行肝活檢組織學檢查。RUCAM量表根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級[105]。極可能（Highlyprobable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。SEOP評估結果分為6級。明確(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的懷疑；極可能(Highlylikely)：量化可能性75%～95%，證據清楚或令人信服，但并不確定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，證據優勢支持存在因果關系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，證據優勢不支持因果關系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根據現有證據高度提示不太可能；信息不足(Insufficientinformation)：因缺乏關鍵證據而無法進行有意義的評分。（三）診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。（四）DILI嚴重程度分級目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1～5級[92]。美國DILIN前瞻性研究[2,82]對其進一步數據化。結合我國肝衰竭指南，對分級略作修正：?0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。?1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀[3,114]。?2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。?3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。?4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10ULN（10mg/dL或171μmol/L）或每日上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關的其他器官功能衰竭。?5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發臨床表現。2.與AIH等的鑒別少數DILI患者因臨床表現與經典AIH相似，可出現相關自身抗體陽性，臨床較難與經典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎上出現DILI；（2）藥物誘導的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現為AIH樣癥狀，但急性發作也可致肝功能衰竭，對糖皮質激素應答良好且停藥后不易復發，支持AL-DILI的診斷。肝組織學同樣也為鑒別AL-DILI和經典AIH的主要手段之一[117,118]，AIH特征性組織學表現包括漿細胞浸潤、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變，以及淋巴細胞穿入（emperipolesis）現象；而匯管區中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI[117,118]。對初次發病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復發跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復發則多可診斷為AIH[119]。推薦意見：1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）2.推薦RUCAM因果關系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。＞8分為極可能（Highlyprobable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）3.完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。（1B）4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）5.有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）九、DILI的治療DILI的基本治療原則是[120]：（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；（3）根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯用。在抗結核治療等DILI發生風險相對高的治療中，目前也無確切證據表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發生[121]，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發現肝損并給予合理的治療。（一）停藥及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數發展為慢性，極少數進展為ALF/SALF。有報道，肝細胞損傷型恢復時間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周[6]。由于機體對藥物肝毒性的適應性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時性波動很常見，真正進展為嚴重DILI和ALF的情況相對少見，所以多數情況下血清ALT或AST升高≥3ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時，若繼續用藥則有誘發ALF/SALF的危險。美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則[122,123]。出現下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，且有待前瞻性系統評估，因此在臨床實踐中僅供參考。對固有型DILI，在原發疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程不低于3d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。NAC是2004年被美國FDA批準用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美國肝病學會（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療[132]。2014年ACG的IDILI臨床診治指南推薦應用NAC治療早期ALF患者[3]。因在兒童非APAP引起的ALF隨機對照治療研究中結果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒[3]。糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能的不良反應。由于在注冊的隨機對照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI[133]。對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）（三）肝移植對于出現肝性腦病及嚴重凝血障礙及失代償肝硬化的可以考慮肝移植。十、DILI的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復[78]；少數患者病情遷延，最終可出現嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。韓國一項回顧性研究提示[144]，213例DILI患者其30d短期預后不良的比例高達13.1%，終末期肝病模型評分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預后的獨立預測指標，而入院時肝損傷的臨床類型（肝細胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30d短期預后的關系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國D