關于電離輻射對造血系統的作用第1頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五第一節造血系統正常結構與 功能第2頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五一、造血的發育?來源：胚外中胚層的間充質細胞1、卵黃囊造血?遷徙：卵黃囊（2W）→肝臟（6W），脾（12W）→骨（4月后）（定居）?卵黃囊造血時期主要是紅系造血；粒系和巨核系細胞很少。第3頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2、肝臟造血?妊娠40天以后，卵黃囊造血趨向衰竭，肝臟開始造血，稱第二代造血。?肝臟造血主要以紅系為主，粒系次之：?原因：①胚胎需要紅細胞運送氧以滿足迅速發育的需要②母體可以代為執行免疫功能，胎兒并不亟需粒系細胞。第4頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五3、脾臟造血?在肝臟造血時期，人胚胎約12周開始，脾也開 始造血，生成紅系細胞、粒系細胞和淋巴系細 胞等。?生成粒系細胞的功能持續時間短，紅系保持到出生前，淋巴系造血維持終生。4、骨髓造血?妊娠5周開始，胚胎4個月后，肝脾造血功能明顯減弱，骨髓成為體內最主要的造血器官。第5頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五

二、造血器官與實質細胞造血器官?骨髓：紅黃

造血索，內分各細胞系造血區?胸腺：13～15歲，最重；30歲后萎縮?脾：胚胎?5月，造血；以后免疫為主?淋巴結：散在分布第6頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血實質細胞1.造血干細胞?具有高度自我維持或自我更新能力，進一步分化為各系祖細胞潛能的低分化細胞。?分為：全能、多潛能、多能干細胞等。特點1)低分化細胞；主要存在于造血組織，少數在外周血(1%)；2）具有多向分化潛能，在適宜環境下，可向各類成熟血細胞分化，產生和分化為各種血細胞；3）具有自我更新能力，產生與親代相同的子代造血干細胞；4）90％以上處于G0期，強勁的增殖潛能。第7頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血器官中干細胞數量比較造血組織紅骨髓肝臟脾臟胚胎（4-5個月）

7.8×105

6.0×106

6.0×105

成體

4.4×107

251.0×106第8頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.造血祖細胞(hemopoieticprogenitorcell)?造血干細胞造血祖細胞各系幼稚血細胞?分為：紅系、粒系、巨核和淋巴系造血祖細胞等。?分化途徑及條件見下圖：第9頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五三、造血微環境(hemopoieticinductivemicroenviroment,HIM)?造血組織和器官內：支持造血干細胞定居、增殖和分化的微小區域；?分細胞性、細胞外以及細胞因子；?不同組織、不同性質者支持不同種類的造血。第10頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五細胞性基質：

是造血組織中非造血實質細胞的細胞成份。是在細胞水平調控造血的基礎。包括：網狀細胞、成纖維細胞、巨噬細胞、血竇內皮細胞和脂肪細胞等。基質干細胞（骨髓間充質干細胞）。不僅參與構成造血細胞生存、生長的微環境，且其干細胞在特定條件下和特異因子的誘導下，可向各類基質細胞、內外中胚層由來組織轉化。意義重大。

造血基質細胞種類繁多、功能復雜。它們既可通過細胞與細胞間近距離進行誘導影響；又能通過分泌釋放體液因子作用于造血干祖細胞的增殖及分化。第11頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)：構成：糖蛋白、蛋白多糖和膠原等；膠原：HIM主要大分子，供造血細胞黏附；蛋白多糖：供造血因子黏附等。功能：細胞外基質主要由糖蛋白、蛋白多糖和膠

原組成。它們積極參與造血細胞生長、分化、粘 附、移動以及增殖的調控過程。甚至有人提出細 胞外基質是造血微環境的核心。第12頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血微環境的功能與特點?1、HIM的發育是個體發育和種屬進化中或造血組織損傷后重建時造血干細胞種植的前提；?2、HIM的誘導是影響造血干細胞向不同方向分化的條件；?3、體外復制不同的HIM條件，可獲得不同系列的造血祖細胞集落；?4、造血系統損傷和恢復過程中都伴有HIM結構和功能的變遷。第13頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血微環境的調節?血細胞生成的早期階段，即造血干細胞階段，造血微環境主要在細胞水平給以調節。?中間階段：即造血祖細胞和稍后階段，主要在分子水平進行造血微環境調節。?晚期階段：即成熟血細胞貯存、釋放階段，造血微環境主要在組織水平參與調控。第14頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五細胞因子是HIM的重要造成；體內存在著正、負調控因子的調節網絡；分類：1.集落刺激因子(colobystimulatingfactor,CSF)

凡能夠刺激某種細胞集落生長者，包括M-CSF、G-CSF、EPO等；第15頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.趨化因子(chemotacticfactor,CF)具有趨化特殊類型細胞并參與免疫及變態反應的細胞 因子超家族。對多種細胞具趨化作用且對造血細胞具 有調控作用。3.血管內皮細胞刺激因子(vascularendothelialcellstimulatingfactor)部分對早期HSC有調控作用：誘導早期造血細胞向內皮細胞分化、與造血生長因子協同、動員內皮細胞與骨髓造血干細胞進入血循環并參與外周血管形成以及抑制造血細胞凋亡等。第16頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五4.干細胞生長因子(stemcellgrowthfactor,SCGF)協同其他造血因子刺激造血細胞增殖，在早期HSC發育中起重要作用。5.基質細胞衍生因子(stromalcellderivedfactor,SDF)對HSC的黏附和遷移性能，特別是對HSC的歸巢具非 常重要作用；同時，對造血細胞的增殖具刺激作 用；還可以和多種細胞因子對造血細胞起協同作用。第17頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五??造血因子的結構和功能特性?1、多為低分子量的糖蛋白家族，分子量多介于10～80KD；?2、信息含量豐富，構象特征明顯，一個氨基酸殘基的改變即導致功能改變；?3、主要作用方式為旁分泌和自分泌；?4、作用靈敏，有效濃度為10-12Mol/L；?5、通過靶細胞表面受體，影響細胞的增殖分化；?6、作用有相對的系專一系和階段性?7、刺激因子間有協同作用；?8、同一細胞因子的多源性、多能性、多靶性和不同細胞因子的同源性、同功性和同靶性并存；?9、形成反饋系統和調控網絡。第18頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五四、血細胞的更新系統

(bloodrenewalsystem)?粒系細胞：祖細胞→原粒→早幼粒→中幼粒→晚幼粒→桿狀核→多葉核→成熟?紅系細胞：祖細胞→原紅→早幼紅→中幼紅→晚幼紅→網織紅→成熟?巨核系：祖細胞→原巨核→幼巨核→顆粒型(成熟型)→血小板第19頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五血細胞生成動力學?根據各類細胞的功能特征、將血細胞生成的動力 學過程歸納成分裂增殖池、成熟貯存池和功能細 胞池三池。1、分裂增殖池：中幼粒、中幼紅、幼巨核以前的發

育階段。(可細分為造血干細胞分裂池、造血祖細 胞分裂池和骨髓分裂細胞池）；2、成熟貯存池：分裂增殖池其后發育階段細胞亞群不再分裂增殖，只能不斷成熟釋入血循環；3、機能池：各類成熟細胞。第20頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五1.中性粒細胞更新系統由HSC到晚幼粒約140h、到成熟粒細胞并出現在外周血約236－284h干細胞池4～6d,增殖池3.5～5.5d,0.4d,原、早、中晚、幼 粒成熟儲存池晚幼粒、桿狀、分葉功能池第21頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.紅系細胞更新系統干細胞池祖細胞來源于HSC增殖分化池原/早/中晚幼紅,140功能池成熟，40h3.血小板更新系統干、祖細胞池有絲分裂，受SCF等調節分化池分裂形成巨核細胞2.5d機能池成熟4.淋巴細胞更新系統干、祖細胞池T:自胸腺/淋巴結和脾臟再循環池胸腺血循環胸腺轉化池遇抗原時：B:骨髓成熟的小淋巴細胞T:免疫淋巴B:漿細胞第22頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五干細胞池增殖池成熟貯存池機能池中性粒C骨髓骨髓骨髓→血液外周血①保持干細胞數量恒定繼續分裂桿狀核→分葉核根據需要而變化②保證血液中足夠的細胞量紅細胞骨髓骨髓無外周血輸送后代細胞將細胞培養成網織紅成熟為紅細胞血小板骨髓骨髓無外周血多能干轉化為巨核細胞巨核細胞分化產生血小板形成終末血小板淋巴C胸腺、淋巴結、同左無同左脾等增殖分化為小淋巴細胞發揮免疫監視和防御發揮免疫功能第23頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五第二節急性全身照射對造血系統的影響第24頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五電離輻射對血液系統的損傷效應倍受重視：1、造血組織是輻射高度敏感組織。受照后，血液系統很快就有十分明顯的數量、形態、功能及特性的變化；2、診斷：臨床分類診斷的依據；3、治療：減輕造血系統損傷和促進造血重建是臨床治療的關鍵措施之一；4、病程和預后:在時相和程度上與血液變化密切相關；5、輻射遠后效應:血液系統異常(貧血、白血病等）為輻射的遠后效應之一。第25頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五血液系統輻射損傷特點1、受照后其損傷早、重且恢復慢。?其輻射損傷的修復能力相對較弱，其劑量存活曲線的“肩”較 窄。損傷后需數周甚至數月方能恢復,而造血組織承擔機體 適應防御及維持正常生命活動的重要功能，故功能受損，后 果嚴重。2、造血干、祖細胞損傷使造血細胞增殖能力喪失或抑制?造血干細胞和造血祖細胞是機體賴以生成血細胞、維持穩態 造血、保障生命活動正常進行的關鍵細胞，他們都具有較高 的輻射敏感性。因此，造血干、祖細胞遭受輻射損傷、增殖 分裂功能減弱或喪失及其以后能否恢復對骨髓型急性放射病 的發生和發展以及結局起十分重要的作用。第26頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五血液系統輻射損傷特點3、損傷程度與照射劑量關系密切?根據一定時間的損傷程度可以大致估計受照劑量，據此課制定初步的治療方案、措施。4、損傷有時相性，因此可作為臨床病程病情和預后判斷指標?外周血象尤其是白細胞數的變化有明顯的時相性，且與臨床分期的時間一致，其變化程度與病情輕重相平行。5、并發癥?損傷后造血功能低下甚至衰竭，血細胞減少，誘發感染、 貧血、出血等并發癥，他們相互影響、彼此加重，從而形 成惡性循環。第27頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五一、造血組織的輻射損傷㈠急性輻射損傷㈡慢性輻射損傷(略)第28頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?造血組織的病理變化特點：照射后出現機能、代謝、形態變化。?形態上出現三方面的基本變化：①細胞和組織的退行性變，包括變性和壞死。一方面射線 的直接作用，另一方面神經體液的調節障礙，表現細胞核 固縮、核碎裂、核溶解、核及胞漿空泡樣變以及組織結構 的壞死。②循環障礙，包括血管及血竇充血、出血、組織水腫等。③代償適應性反應包括炎癥性反應(乏細胞炎癥為特征)吞噬清除反應異常。第29頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五

1、骨髓的輻射損傷(早、快、敏感。0.5min即有熒光標記的壞死灶)時間變化

有核細胞總數↓,有絲分裂指數↓↓初期階段2～72hr骨髓中各系造血C的輻射敏感性順序：淋 巴C>紅系C(原紅、早幼）>粒系（原粒、 早幼粒、中幼粒）>單核C>巨核C極期4d～15d造血細胞基本消失，只有巨噬C和網狀C，造血功能接近停止恢復期16d～20d造血干C分裂增殖逐漸恢復。經14～21d后骨髓組織可充滿髓腔，是外周血回升的前提第30頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2、淋巴結、脾及胸腺的輻射損傷

初期階段14d內，小、幼淋巴細胞

極期高度萎縮，

恢復期形成小生發中淋巴結 脾胸腺

核腫大、固縮、碎裂，巨 噬細胞吞噬碎片；小出血 灶；淋巴小結消失 同上同上，但碎片清除較慢出血水腫↑，小結可見再生細胞同上少見細胞再生心，循環障礙消失 恢復晚、慢第31頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五二、造血細胞的輻射損傷?造血細胞對輻射敏感性一般規律：幼稚階段的

細胞分裂活動強則敏感；成熟者敏感性低，是 因為成熟細胞不再分裂之故。?對于淋巴細胞，與其它系統胞不同，從幼稚到成熟各發育階段都敏感。?淋巴細胞>幼紅細胞>幼單細胞>幼粒細胞>巨核 細胞>各系成熟血細胞>網狀細胞與脂肪細胞等。第32頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五第33頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五㈠造血干細胞的輻射損傷第34頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五脾結節形成單位或脾集落形成（colonyformingunit-spleen,CFU-S）：?給致死劑量射線照射小鼠尾靜脈內注入一定 數量的正常同系小鼠的骨髓細胞后，受體小 鼠脾表面出現肉眼可見的圓形結節，即脾結 節，每一個脾結節稱為一個CFU-S。每一個 脾結節來源于單個細胞。?截止目前為止還是據此來判斷造血干細胞的數量。因為尚無直接觀察HSC的方法。第35頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五脾結節形成有兩種方法內源性脾結節（CFU-S）：利用自身的造血細胞形成的脾結節。即小鼠部分造血組織用鉛屏蔽，如：股骨、脛骨，其余部分進行致死劑量照射，存活的少量造血干細胞在脾臟中增殖和分化，最后生成一定數量大小的脾結節，稱為內源性脾結節。外源性脾結節（CFU-S）：小鼠受到致死性劑量照射，然后將正常小鼠造血干細胞（骨髓或外周血）輸入小鼠體內，使其在脾內增殖、分化、逐漸形成造血細胞集落，表面突起，成為肉眼可見的結節，稱為脾結節或脾集落。第36頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五1.造血干細胞的放射敏感性①體內、外CFU-S的放射敏感性： 體內CFU-S的D0=0.95Gy,n=1.5

體外CFU-S的D0=1.05Gy,n=2.5②不同發育階段及不同周齡小鼠的CFU-S的放射敏 感性：胎肝CFU-S抗輻射能力是骨髓CFU-S的

1.3～1.5倍。③不同細胞周期中的放射敏感性：CFU-S在M和G2期放射性較高，S較低。第37頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五④不同能量及LET射線照射時CFU-S放射敏感性 的影響:在射線不同、能量不同時，在一定范 圍內，隨能量增大RBE也會增加，但是超過一 定劑量，相對生物效應隨之減少。⑤低劑量照射時的放射敏感性：不均一。⑥亞致死劑量照射時的放射敏感性：變化不大。第38頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血干細胞增殖與分化特點?a）造血干細胞數輕度減少時，可通過增殖和分化兩種進行修復其中分化＞增殖?b）當干細胞遭到嚴重損傷時，數量急劇下降，此時干細胞的增殖速率＞分化?c）當干細胞池繼續縮小到一定程度時，以自身更新為主。?d）造血干細胞向各系分化是不均等的，向紅系分化＞粒系，與數量有關。第39頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五對造血干細胞的輻射敏感性的認識：?劑量存活曲線一般呈S形，?體內、外放射敏感性相近，D0介于0.6～1.3Gy，平均0.9Gy；?骨髓CFU-S的n值介于1～2.5，脾接近1；?D0值和n值隨射線能量的增加而降低，中子偶有例外；?不同發育階段及不同細胞周期敏感性不同。第40頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.造血干細胞的放射損傷與修復損傷?1）即刻效應：照射后造血干細胞因壞死和凋亡而數量迅

速死亡；?2）輻射后效應：大劑量電離輻射照射后，干細胞損傷或

死亡致數量減少，殘存者增殖分裂能力的抑制在射線作 用停止后，其數量仍進一步減少，下降程度與照射劑量

有關，劑量越大，下降越明顯；

輻射后效應與劑量有關，但比例關系不明確。第41頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五修復?1、照后干細胞池中的造血干細胞可分為兩部分：一 部分遭致死性損傷，在分裂過程中死亡；一部分仍 具增殖潛能，是損失后恢復的基礎。?2、干細胞的增殖和分化互相制約處于相對穩定狀態，維持干細胞池的大小的動態平衡。?3、大劑量，自我更新>分化，干C↑↑；小劑量，分化>增殖，干C數恢復↓第42頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五（二）造血祖細胞的輻射損傷第43頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五1、組成不均一的細胞群體，有系列、年齡結構的不同?CFU-GM體外培養可見致密型、松散型及混合型三類形態不同的細胞集落；?紅系隨時間和形態的不同，亦有三型－CFU-E、preBFU-E、BFU-E；?巨核系的集落亦有細胞數量和核部比等的差別。第44頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2、輻射敏感性?CFU-GM劑量存活曲線形狀與CFU-S的頗相似，其影

響因素也相似；輻射敏感性略低于CFU-S；不同的亞 群之間輻射敏感性有異；?紅系祖細胞有早、晚之分，BFU-E與CFU-GM所處分化階段接近；?CFU-MK輻射敏感性略低第45頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五

3、祖細胞的輻射損傷和恢復

CFU-GM集落的變化趨勢特點：?1）照后即刻三類集落數均明顯減少，但程度不同。致 密型>混合型>松散型；?2）開始恢復時間不同。松散型（2d）<致密型（3d）<混合型(7d）；?3）恢復速率不同。致密型（15d）松散型慢的多

其他二系報道較少，但規律與CFU-GM相似，經歷了減 少－回升－恢復的過程。第46頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五（三）血細胞的輻射損傷第47頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五外周血各類血細胞數量的變化1、白細胞的變化?1）延緩期：粒細胞數早期升高至明顯減少，一般為7～9d?2）首次下降期：延緩期后，粒細胞繼續下降，至9d左右達最低值?3）暫時回升期：10d左右開始，最高值15d?4）第二次下降期：?5）恢復期第48頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五???2、淋巴細胞數的變化(1)淋巴細胞最敏感，照射后淋巴細胞的數量迅速下降、持續減少(2)極期時淋巴細胞數量最少，降至正常值的10％以下。(3)早期淋巴細胞下降過快，并迅速消失，則反映劑量過大，預后不良。第49頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五3、紅細胞的變化?照射后，紅細胞數量減少一直很輕。早期可有一時增多；40天左右才出現貧血；?貧血原因：干細胞和增殖池細胞來源一時斷絕；血管破壞出血；紅細胞損傷及衰老。第50頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五4、血小板數的變化?(1)骨髓巨核細胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒為低，血小板數量下降要與巨核細胞相似，晚于淋巴、粒系。?(2)血小板的壽命為9-10天，成熟的巨核細胞在照射后的早

期仍產生血小板，當巨核細胞減少，又無來源時血小板數 量嚴重不足，發生出血。?(3)骨髓巨核細胞開始再生1-3天后，血小板也開始回升。?血小板的變化動態與白細胞的時相大致類似，但下降起始較晚，恢復較慢。?劑量越大血小板進行性減少越早、越快亦越明顯。第51頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五外周血中各類血細胞形態的變化?1.中性粒細胞：核左移，分葉過多，胞漿中有毒性顆粒(毒性物質使胞漿蛋白凝固而形成的堿性顆粒)，核固縮、核碎裂、核溶解、胞漿和核內有空泡。?2.嗜酸、嗜堿性粒細胞：可出現核溶解、細胞溶解等變化。?3.紅細胞：初期有異型和多染型紅細胞，貧血時見濃染和有核紅細胞。?4.網織紅細胞：照射后網織紅細胞減少、右移，反映紅細胞生成受抑制；晚期則數多、左移，再生增強。?5.淋巴細胞：核固縮、核碎裂、核溶解、細胞溶解、雙核和多核淋巴。另可見非典型淋巴細胞。?6.單核細胞：胞質及核的溶解；核及胞漿的濃縮。?7.血小板：照射后血小板偽足消失、致密體(5-HT)減少，透明區和顆粒區界線不清。第52頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五外周血細胞的變化與造血器官功能的關系?骨髓和淋巴組織的病變或造血功能狀態，可以在外周血得到反映；?據外周血細胞的變化可判定造血器官的功能狀態，但 需結合患者的代償能力、各類造血細胞的放射敏感性 和細胞周期、各類血細胞的功能池壽命和造血功能調 節規律；?注意骨髓型急性放射病各期均有不同程度、不同形式 的組織和體液反應（多有利于造血器官和機體的恢 復）。第53頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五(四)造血微環境的輻射損傷第54頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血微血管系統的輻射損傷?微血管的損傷是導致急性放射病出血綜合癥的重要原因之一；?形態結構：血管的充血和通透性增高、周圍細胞浸潤、血竇破壞，等；?微血管損傷是造血細胞二次損傷的基礎。?造血功能的恢復，不僅取決于造血細胞的再生，也有賴于骨髓微循環的修復。第55頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?造血基質細胞的輻射損傷?造血基質細胞更新慢，輻射敏感性高；?CFU-F:輻射敏感性較造血干/祖細胞為低；損傷與受照劑量相關。第56頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五造血細胞因子的輻射效應(略)第57頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五(五)造血系統輻射損傷效應(略)第58頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?第三節造血系統重建第59頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?骨髓移植(BoneMarrowTransplatation,BMT)：人們認為供體和受體之間主要組織相容性復合物(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)和人的白細胞抗原(HumanLeucocyteAntigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要條件。?骨髓移植嵌合體(BoneMarrowTransplata－tionCnimera,BMTC)：指把正常機體的骨髓細胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體，使其受體的造血組織和免疫組織全部被供體細胞所代替。這樣的個體即為“骨髓移植嵌合體”，“輻射嵌合體”，“骨髓嵌合體”，“淋巴造血系統嵌合體”等。?嵌合體機體內的淋巴組織對供體和受體MHC具有雙重的免疫耐受性。第60頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五一、細胞來源1.骨髓造血干細胞?自身骨髓造血干細胞?同種骨髓造血干細胞a.同基因移植：如同卵孿生兄妹；b.HLA（humanleukocyteAsystem）相合：即主要組織相容性相合，無血緣關系者比例小于0.01%；c.HLA不全相合（部分位點）及HLA單倍體相合（有一個單倍體相合，父母與子女均為、同胞間有50%）；d.HLA表現型相合：各位點相合，但在染色體上的分布不一 致。效果次于HLA相合，優于HLA單倍體相合或不全相合 者；e.HLA不相合：易致嚴重的GVHD。第61頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?從1950~1956年間，由Jacobson和Lorenz分別證 實，屏蔽脾臟和骨髓或注入同系骨髓細胞可使致 死劑量照射小鼠免于死亡。?第一時期：1950~1970大量動物實驗，發現移植 后7~10天，外周血白細胞開始回升，20天可達照 前的50%，50天接近正常。?第二時期：發現人的主要組織相容性抗原（HLA人白細胞抗原）第62頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.胎肝造血干細胞胎肝CFU-S骨髓－CFU-S紅、粒、巨核系脾結節比例輻射敏感性增殖能力植入率多抗性強弱少敏感較強強第63頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?1958年動物實驗發現輸入胎肝可明顯促進受致死劑量照射后小鼠造血功能的恢復。?照射劑量過大或合并癥嚴重的放射病病人作胎肝移植的療 效不佳，中等偏重或重度急性骨髓型放射病人較為適宜；?胎肝移植不易長久植活，重建長久性造血；但短期重建造 血和對免疫系統的刺激作用有利于平安度過極期，有益于 機體恢復；?移植后除個別發生畏寒低熱外，未見嚴重毒副作用，亦無嚴重GVHR。?我國第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天輸注一 個4.5個月胎肝懸液。由于病人較輕,無明顯不良反應，因 胎兒性別與病人同為男性，無法以染色體查得胎肝造血干 細胞是否成功植入的直接證據。第64頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五3.外周血造血干細胞優點?可避免骨髓癌細胞的污染?采集方便，可多次采集?重建造血功能和免疫功能比較快缺點?干細胞數量低，需要用動員劑?有時可被某些癌細胞污染?避免不了GVHR的危險第65頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五4.臍帶血造血干細胞?移植性能近似骨髓、優于外周血HSC；?CD38－亞群明顯高于骨髓和外周血（占4%高于骨髓 的1%），CD34＋細胞（一種高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白，可選擇性地表達人類造血干細胞和祖細胞）及其亞群的增值、分化能力也明顯高于骨髓和外周血，示可形成更多各系造血細胞集落和維持更久的造血活動。?量少：體外擴增。第66頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?上海“6.25”鈷源事故，有兩名分別受到12Gy及11Gy照射，臨床診斷為極重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植，12Gy者移植失敗，照后25d死于敗血癥。?第二例11Gy照射的病人移植成功，全身狀況良好，造血功能恢復，而后隨GVHR的發展，于照后90天即骨髓移植后83天因間質性肺炎，感染并發癥而死亡。第67頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五二、造血重建機制?造血重建：供體HSC在受體造血組織內定居，繼而增 值、分化，使造血恢復并可以取代受體造血的過程。?必備條件：1.受體造血－免疫系統功能完全缺陷：不排斥＋為外來HSC提供定居、增值與分化場所；2.重建形成的免疫活性細胞對供體、受體的細胞和組織的MHC均具有免疫耐受性。?時機：?偏重的極重度骨髓型放射病；輕度腸型放射病（8Gy以上）；?動物實驗多在照后數小時至1天內移植；人的病程較 動物慢，可在照后5~10天內進行，不宜過遲，一般 輸入細胞量以3~5X107~8/Kg,總數不應少于1.5X109。第68頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?三、骨髓移植的主要并發癥1.移植物抗宿主病(反應)（graftversushostdisease(reaction)，GVHD(R)）：骨髓移植后，由于骨髓供受體之間存在免疫遺傳學差異，注入受體內的骨髓細胞中的免疫活性細胞（T細胞）被受體組織不相容性抗原所致敏，在受體內增殖到一定程度時，攻擊受體靶細胞而發生的受體免疫反應。?發生需要的特定條件?①：移植物中必需含有足夠數量能識別宿主移植抗原的免疫活性細胞(主要是T細胞)；?②：宿主處于免疫無能或免疫功能缺陷而無法清除植入的細胞；?③：宿主與移植物間組織相容性不同。第69頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五主要表現：?植入的供者免疫活性細胞主要攻擊受者的淋巴組織系 統、造血系統、單核吞噬細胞系統、皮膚、肝臟及消 化道上皮細胞。?皮膚：最常見、最早出現。紅斑、斑丘疹等，耳后、手足心、面部和前胸等處常見；?肝臟：肝區腫大和疼痛，黃疸及肝功能損害等；?腸道：多見于急性GVHD。移植后癥狀好轉后再度出

現胃腸道癥狀時應予以考慮。?其它：消瘦、脫毛和貧血等第70頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?防止GVHR采取的措施?A.組織配型：MHC及HLA相合。?B.T細胞分離：T細胞是引起GVHR的主要效應細胞，去除T細胞，減少GVHR發生。?C.T細胞滅活：用抗血清封閉或破壞骨髓細胞及外周血細胞中的表面受體，再輸入到宿主體內，使造血功能重建。?D.免疫抑制劑：大量免疫抑制劑的應用，可提高防治效果。第71頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.宿主抗移植物反應（hostversusgraft reaction,HVGR）：即排斥反應。指臨床 上進行器官、組織移植時，受體排斥移植 物的免疫反應。發生HVGR的條件?供體的MHC與受體的不相合；?受體本身仍具有一定的免疫能力；?感染。第72頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?宿主抗移植物反應(排斥反應):臨床上進行器官或組織移植時,受體排斥移植物的免疫反應。?這是臨床上遇到的重大難題。例如皮膚移植時的排斥反應:

一般皮膚移植后6～7天出現淋巴細胞,巨噬細胞浸潤,皮片 內血管變形擴張,血流緩慢,血管內皮損傷并有血栓形成,

導致局部缺血,15天皮片壞死脫落。?輻照（250Gy）皮膚后，可延長時間。?排斥反應的類型?①超急性排斥反應：指受體與供體在數分鐘或數小時產生抗原抗體反應。?②急性排斥反應：一般在移植后6～10天出現。?③慢性排斥反應：數月或數年出現。第73頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五????3.放射性間質性肺炎為早期的一種嚴重并發癥；發生率30%左右；是影響移植效果、導致患者死亡的主要原因之一；病因及發病機制不詳：受照劑量過大；巨細胞病毒；其它如免疫抑制過強、發生GVHD等。?臨床表現：中等程度干咳、呼吸急促或進行性呼吸困難、發熱、發紺等。?50%死亡率。多發生于骨髓移植后的第2－3個月內，重者更早。?治療目前尚無良法。第74頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五四、基因治療?廣義：在基因水平進行活細胞遺傳物質的改造以達到治療某疾病目的。1.造血干細胞以造血干細胞作為靶細胞的優點：?目的基因產物可經血循環達靶器官，利于所攜外源基因發揮作用；?目的基因能長期表達－－造血干細胞的自我更新能力；?凡與造血有關的疾病都可以試用；?技術的進步為該法的應用逐漸鋪平了道路。第75頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五2.基質細胞?輸入骨髓基質細胞可避免發生GVHD；?在再生障礙性貧血等血液病及某些由微循環障礙性白血病的治療上可能有前景。第76頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五?第四節電離輻射所致出血綜合癥第77頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五一、出血綜合癥的一般特征出血程度?嚴重程度與受照劑量密切相關；?四程度：1.實驗室變化，創傷時可出血；2.散在粘膜出 血；3.體表散在出血點或斑片狀出血；4.體表、體內嚴重 出血。發生時間?極期到來前，后漸加重；至恢復期前漸輕、消退。早期出 血由于微血管的結構和功能障礙所致，嚴重者可致死。部位及范圍?皮膚及黏膜為好發部位。皮膚：胸、頸、背、肩和軀干 等；黏膜：齒齦、顎、頰、舌等；臟器：胃腸、肺、心內 膜等。?范圍：多位點狀或斑狀。可有大面積甚至整個骨髓出血。可有衄血、咯血、便血等。第78頁，共86頁，2022年，5月20日，12點0分，星期五二、出血綜合癥的發病機制㈠.血凝障礙1.血凝、抗凝和纖溶系統?血凝：血漿成分、血液和組織等多方參與下而實現的復雜酶促反應。凝血因子p207。級聯酶促反應p208。?抗凝：血液流動、血漿中的抗凝物質如抗凝血酶Ⅲ、肝素、蛋白C