1、苦參堿結腸定位片的研制及體外釋放研究【關鍵詞】苦參堿魔芋膠壓制包衣結腸定位給藥系統口服結腸定位給藥系統DDS是近年來新型口服給藥系統研究的熱點之一,可減少藥物在胃、腸道上段的釋放，運送到盲、結腸部位后開場大量釋放藥物，可用于腸道疾病的部分治療及改善易受胃、腸道上段酶破壞的藥物口服吸收。魔芋膠(knjagluannan，簡稱KG)是從天南星科(Araeae)魔芋屬的多年生植物魔芋Arphphallusrivieri中別離提純得到的一種葡甘露聚糖，被廣泛應用于食品、醫藥等行業1。文獻報道，KG具有不被胃、腸道消化酶降解，而被小腸末端及結腸部位微生物酶降解的特性2。有學者研究說明，以魔芋膠作輔料制備

2、的片劑具有結腸定位作用3。苦參堿(atfine，at)是從豆科植物苦參SphraflavesensAit，苦豆子SalpeuridesL，廣豆根SsubprstratahunetThen等中別離出來的生物堿4。具有抗肝纖維化、抗心律失常、抗炎、免疫抑制或對抗高血壓血管重構、抗腫瘤等作用5。近幾年發現其還具有抗腎小管間質纖維化、抗皮膚纖維化、抗心肌纖維化、抗心肌肥大等作用6。臨床注射用于急慢性肝炎及惡性腫瘤的治療以及口服治療慢性結腸炎等結腸疾病7。目前存在的苦參堿制劑有注射液、栓、滴眼液、腸溶片、膠丸、陰道凝膠、陰道泡騰片等，尚無緩釋制劑以及結腸定位制劑上市。且臨床應用以注射劑為主，給治療和患者

3、帶來諸多不便，順應性較差。該藥消除半衰期較短，制成一般的口服制劑常需每日口服34次，給藥次數較為頻繁，且對胃腸道刺激較大，常有頭暈、惡心、嘔吐、便秘等副作用。因此，我們將苦參堿制成以魔芋膠為輔料的結腸定位緩釋片，使藥物主要在結腸釋放，用于治療結腸部位疾病，既可減少病人服藥次數，又可降低毒副反響發生率。1儀器與試藥2方法2.1苦參堿片芯的制備采用濕法制粒壓片制備苦參堿片芯。以崩解時限為指標對片芯所用崩解劑(魔芋膠、低取代羥丙纖維素和羧甲淀粉鈉)進展篩眩處方為主藥填充劑崩解劑(1073)，填充劑為淀粉，稱取處方量物料，過100目篩后混勻，用2.5淀粉漿制軟材，過16目篩手工擠壓制粒，50條件下烘干

4、后整粒，加1硬脂酸鎂混勻，8沖模壓片得片芯(控制片芯硬度在4kg左右，片重300g，每片中苦參堿含量為150g)。2.3苦參堿含量測定方法學研究2.3.1標準曲線制備精細稱取枯燥至恒重的苦參堿對照品適量，置量瓶中配成1gl-1的溶液。用微量移液器汲取10，20，40，50，60，80，100l溶液，分別置60l分液漏斗中，加210-4ll-1溴麝香草酚藍pH7.6的緩沖液6.00l，氯仿6.00l，密塞劇烈振搖2in，靜置約2h，使水層和氯仿層完全分開后，分出氯仿層，在420n波長處測定吸收度。測定時用溴麝香草酚藍pH7.6的緩沖液6.00l，加氯仿6.00l如上振搖，分出氯仿層作為空白對照。

5、用測得的吸收度對苦參堿標準液濃度作線性回歸得方程：=0.1578+139.9523A，r=0.9998，線性范圍：10100gl-1。2.3.2回收率和精細度精細稱取苦參堿對照品及處方量輔料，分別用模擬胃液、模擬小腸液、模擬結腸液各制成高、中、低3個濃度的溶液，各3份，濾過。按“2.3.1項下方法測定吸收度。同日進展測定，計算日內誤差。后進展3d測定，計算日間誤差。將測得的吸收度代入回歸方程計算含量，以測得量與參加量比擬，計算回收率及精細度。平均回收率為(99.260.43)%，日內及日間RSD均符合要求。2.4包衣片的體外釋放試驗2.4.2模擬胃腸道環境的體外釋放試驗取包衣片樣品，按?中國藥

6、典?2022年版溶出度測定法中第3法操作，釋放介質體積為200l。開場2h為模擬胃液，接下來3h為模擬小腸液，然后19h為模擬結腸液，溫度(370.5)，轉速50rin-1。于2，5，10，15，20，24h時分別取樣5l(同時補加等量同溫相應介質)，用0.8微孔濾膜濾過，按“2.3.1項下方法測定吸收度，代入回歸方程得出苦參堿含量，計算藥物的累積釋放率。2.4.3不同介質環境的體外釋放試驗取包衣片樣品，按?中國藥典?2022年版溶出度測定法中第3法操作，釋放介質體積為200l介質分別是模擬胃液、模擬小腸液和模擬結腸液，溫度(3705)，轉速50rin-1。于2，5，10，15，20，24h時

7、分別取樣5l(同時補加等量同溫相應介質)，用0.8微孔濾膜濾過，按“2.3.1項下方法測定吸收度，代入回歸方程得出苦參堿含量，計算藥物的累積釋放率。2.6攪拌轉速對體外釋藥及衣膜溶蝕的影響以模擬結腸液作為釋放介質，采用不同轉速50，75，100rin-1按“2.4項下操作，進展體外釋放及衣膜溶蝕研究。轉貼于論文聯盟.ll.3結果3.1片芯的制備為保證在結腸環境中，衣膜降解破裂后藥物可快速釋放，對片芯所用崩解劑進展篩眩結果發現，用羧甲淀粉鈉作為崩解劑的片芯在1in內崩解，用低取代羥丙纖維素在3in左右，而用魔芋膠那么在15in內無法完全崩解，且外表形成黏稠的凝膠層。因此，崩解劑選擇羧甲淀粉鈉。3

8、.2包衣片的制備包衣材料中魔芋膠可被結腸部位微生物酶所降解，但其本身易吸水膨脹，試驗說明單獨使用魔芋膠形成的衣膜在介質中會迅速崩散，因此，將其與羥丙甲纖維素配合使用制備包衣片。以體外釋放試驗為指標對包衣片處方工藝因素進展研究。結果見圖13。由圖1可以看出，魔芋膠與羥丙甲纖維素以不同比例包衣時在模擬胃液、模擬腸液中均少量釋放藥物(5h累積釋放率3.1)，而在模擬結腸環境的含酶介質中藥物釋放快速增加，說明以魔芋膠與羥丙甲纖維素一定比例壓制包衣片具有定位于結腸釋放藥物的作用。并且從圖1可以看出，隨衣膜中魔芋膠量增加，藥物釋放有所加快。筆者推測這是因為魔芋膠膨脹性大，當衣膜中魔芋膠所占比例增加時，外層

9、衣膜形成的凝膠層膨脹體積增大，外表積增加，有利于酶對衣膜材料的降解作用。因此，衣膜料中魔芋膠越多越有利于釋放，但在實際研究中發現，配比為4：1或更高時，壓制包衣過程中衣膜容易不均勻，出現衣膜過早溶蝕破裂而造成藥物在胃腸道上端釋放，故確定衣膜中魔芋膠與羥丙甲基纖維素的配比為31。由圖2可見，隨衣膜用量增加，藥物的釋放減慢。可能是因為衣膜用量增加，片芯外層形成的凝膠層增厚，藥物的擴散途徑變長，而減緩了釋放；同時，酶降解造成衣膜破裂而將藥物完全釋放所需時間增加。為保證制劑到達結腸后能較快釋放藥物，衣膜不可太厚，故確定衣膜用量為250g。由圖3可見，在所考察片劑硬度范圍內，硬度大小對包衣片的體外釋藥無

10、明顯影響。可能是因為魔芋膠和羥丙甲纖維素均為親水性材料，遇水后可迅速吸水溶脹形成黏稠凝膠層而控制釋藥，片劑硬度對衣膜形成凝膠的速度幾乎沒有影響。因此，用干法壓制包衣時壓力控制在片劑硬度為5kg左右即可。3.3攪拌轉速對體外藥物釋放及衣膜溶蝕的影響攪拌轉速對包衣片藥物釋放的影響。結果見圖4。3.4結腸定位效果作為結腸定位片，在胃、小腸內應不釋放或較少釋放藥物，而在結腸內應較迅速且充分地釋放出藥物。衣膜材料中的羥丙甲纖維素在整個胃腸道環境中都可水解，但魔芋膠只有在相應酶的催化下才可較快水解。以體外累積釋放率為指標，對包衣片在不同介質中的釋放特征進展研究。結果見圖5。從圖5可以看出，24h內包衣片在模擬胃液和模擬腸液中少量釋放，在模擬結腸液中不到6h釋放了75%以上，7h時幾乎完全釋放；同時可以看出，在5h左右模擬結腸液中的包衣片釋放速度突增，這是因為此時衣膜被水解到一定程度后變薄，片芯在崩解劑的作用下膨脹，使整個片劑完全崩解，所以藥物釋放速度突增。結合圖14中的釋放特征，說明以魔芋膠和羥丙甲纖維素為衣膜材料壓制包衣的苦參堿片具有結腸定位釋放的效果。4結論通過對影響包衣片體外釋放的處方工藝因素考察發現，衣膜中魔芋膠與羥丙甲纖維素配比及衣膜重量對釋藥有影響(P0.05)，而包衣時的壓力無影響。最終確定的包衣片制備工藝為：取苦參堿、淀粉和羧甲淀粉鈉(