1、風險管理計劃 (RMP)鳴謝Rebecca Wang 羅氏公司James Nickas 羅氏公司Carmen Bozic Biogen Idec公司2內容為何需要制定風險管理計劃？相關法規要求風險管理計劃的準備與實施何時？何人？如何？案例分享結論3內容為何需要制定風險管理計劃？相關法規要求風險管理計劃的準備與實施何時？何人？如何？案例分享結論4為何需要制定風險管理計劃？定義風險管理制度是指與藥物警戒相關的所有活動與干預措施，主要用于識別、描述、預防或最小化與藥品相關的風險，包括對所采取的干預措施的有效性予以評價。 歐盟人用藥品風險管理系統指南背景 所有藥品都有副作用，上市后按照產品說明書安全地

2、使用在獲得上市批準時，藥品安全性方面的數據相對有限，不是所有存在的或潛在的風險都已識別出來目的確保積極有序地管理風險，盡可能將用藥者的嚴重不良反應減至最少確保藥品帶來的益處大于風險風險管理是一個持續的過程，貫穿于每一個藥品的整個生命周期5內容為何需要制定風險管理計劃？相關法規要求風險管理計劃的準備與實施何時？何人？如何？案例分享結論7相關法規要求全球ICH E2E 藥物警戒計劃 (2004年11月)EMEA人用藥品風險管理系統指南 (200511月) FDAFDA 2007年修正法案，2007年9月27日簽署；2008年3月25日生效第九部分 (加強對上市后藥物的安全監管) 授予FDA提出以下

3、要求的權力: * 額外的臨床試驗和上市后研究* 上市后風險評估與最小化計劃 (REMS)* 更改說明書8何時遞交: - 在一個產品生命周期的任何時期都可以被有關部門要求提交RMP，如上市前和上市后何種產品: RMPs在以下情況需要遞交: 新的上市申請:* 含有一種新的有效成分的藥品* 類似的生物制品* 仿制/混合藥，當確認其被仿制藥（原研藥）的某一安全問題需要額外的風險最小化措施時- 涉及對上市許可證有顯著改變的申請（例如：增加適應癥、新劑型等），除非監管當局同意不需遞交RMP監管當局要求時，包括上市前和上市后在藥品生命周期內的任一時期，發現與安全有關問題時EU風險管理計劃 (EU-RMP)

4、(2/2)10FDA風險評估與最小化計劃 (REMS) (1/2)自由決定的必要的 用藥指南或患者說明書： 溝通計劃： 例如：致醫療保健人員的信件、 期刊廣告等- 保證安全用藥的方法 (ETASU)： 例如： 處方者資格證書和報告特殊不良事件的要求；減低美國藥品說明書中列出的特殊的嚴重不良反應的項目 執行計劃： 建立支持（操作、監測和評估）REMS的系統，尤其要求有ETASU計劃的進行評估的時間表： REMS的有效性評估是基于已獲批準的REMS中預先定義的目標和衡量標準 評估時限：REMS獲準后 18 月 / 3 年 / 7 年，或協商決定 FDA對REMS的要求分必要的和自由決定的兩大部分

5、REMS by Element TypeMar 2007 - Sep 200911何時需要: FDA如果認為必需，可以在審批藥物過程中和/或藥物獲準后發現新的藥品安全信息時要求遞交REMS FDA基于以下條件決定是否需要REMS： 藥物的估計使用人群大小藥物治療的疾病/病情的嚴重性預期的受益治療的實際持續時間已知/潛在AEs的嚴重性和其在一般人群中的背景發病率藥物是否是一個新的分子實體處罰：法律上進行約束強制執行并有罰款處分- 虛假和誤導的直接面對消費者的廣告：罰款$500,000; - 違反FDAAA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗，或更新藥品說明書的每一個違規罰款$250,000 *

6、每30天加倍$100,000; 所有違規處罰不超過$10 millionFDA 風險評估與最小化計劃 (REMS) (2/2)12內容為何需要制定風險管理計劃？相關法規要求風險管理計劃的準備與實施何時？何人？如何？案例分享結論14在藥品開發階段開始準備RMP的時間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監管部門一般要求在遞交上市申請時提交此文件（EU-RMP）通常RMP在藥品首次進入人體前就開始準備，并隨著來自各個部門的信息變化，在藥品的整個生命周期內進行更新 RMP的準備 何時?15RMP的準備 如何? (1/4)安全性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學、藥物間相互作

7、用等臨床研究資料上市后安全性資料 (自發報告的不良事件、文獻報告、IV期研究和藥物流行病學研究)詳述（定性和定量）已知風險概述由于藥理學原因可能引起的潛在或可能的風險，潛在的安全信號或同類藥物的已知安全問題列出在某些特定人群中（不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族），伴隨疾?。I功能和肝功能受損）和合并用藥的情況下使用藥物的缺失信息流行病學資料：適應癥的描述（發病率、患病率、死亡率和相關并發癥）; 重要的不良事件（背景發病率） 發生藥物過量、感染因子通過藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說明書使用和未按說明書的兒童應用的潛在可能性17RMP的準備 如何? (2/4)PV計劃進行安全信號探測

8、和評估的常規監測方法：個案安全報告的個例和匯集審閱（通常資料不完整且無法核實） 探索分析：自發報告率（真實發生率的粗略估計）和不成比例分析法 額外的安全監測方法：加強隨訪 廣泛的監測系統處方監測注冊登記標準化問卷安全性研究/ 藥物流行病學研究臨床試驗18RMP的準備 如何? (3/4)風險最小化措施 (RMAs) 常規的RMAs: 通過藥品說明書、患者宣傳單和包裝進行溝通額外的RMAs: 處方醫生和患者教育：致醫療保健人員的信件、患者信息手冊、醫生或藥師處方指南、處方前檢查清單特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開一劑，只有醫生看過才能開藥需處方醫生證書和病人知情同意的導向用藥限定于醫院、專

9、家和強制的實驗室檢查的限制用藥強制進行監測項目或患者注冊登記 監測RMAs的有效性和修訂（需要時）- 通過處方/AE信息、調查、藥物流行病學研究 19RMP更新 RMP更新報告應當與定期安全性更新報告（PSUR）一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷售 另外，以下情況應當提交更新RMP：發現新的安全信息，可能會影響到現行的安全性詳述、PV計劃或者風險最小化措施在達到重要的里程碑（PV計劃或風險最小化措施）或者獲得研究結果時，應于60天內提交在監管部門提出要求時 更新應包括以下內容： 新的安全信息以及額外的PV計劃或風險最小化措施（如果需要）RMP中定義的風險最小化措施的有效性評價對于評價顯

10、示目前措施無效的藥品安全問題，是否需要制定新的風險最小化措施在RMP的首頁應當簡要的闡述與先前RMP的變化；如果沒有任何改變，只需在首頁中予以聲明，并注明上次提交時間，無需再提交RMPRMP的準備 如何? (4/4)20RMP的實施在RMP實施過程中對其有效性進行實時評價是RMP的必不可少的部分通過直接度量風險的減少進行有效性評估當然最好；但是由于有的藥物不良發應罕見發生或需長期應用后才能出現，此種情況通過間接度量評估其有效性在實施過程中，制藥公司內部跨部門的合作努力非常重要RMP要最終實施到處方醫生和可能發生風險的病人，否則只是一紙空文!21RMP的準備 與監管部門的協作制藥公司應掌握其產品

11、知識（是包括有科學家和醫生的全功能的團隊）監管部門擁有唯一渠道可以看到類似藥物的各個公司未公開的保密性安全資料（包括研發中的和上市后安全資料），所以能夠對RMP進行嚴格審查 制藥公司需與藥政監管部門的嚴密協作，以保護患者用藥安全22案例分享 TYSABRI (那他珠單抗 ) (1/2) RMP能否幫助一個撤市產品重回市場?抗alpha 4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復發-緩解型多發性硬化癥 (MS) 提供顯著療效：年復發率減低68%; 致殘進展減低42%-54% 2004年11月，FDA基于兩個III期安慰劑對照臨床試驗的有顯著意義的1年有效性數據通過快速通道批準上

12、市2005年2月28日，Biogen Idec 公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysabri銷售并停止所有正在進行的臨床試驗，因為在臨床試驗中有3例病人發生進行性多灶性白質腦病(PML)，其中兩例病人死亡在宣布撤回當天，Biogen Idec公司股票市值失去40% 24“我們必須查看我們所掌握的資料，研究這個藥的風險是什么以及風險最小化的措施” Biogen Idec執行總裁James MullenPML的風險被確認：在臨床試驗中大約1/1000的發病率 PML發生于與免疫調節劑共用的病人 實施全球風險管理項目：美國TOUCH 處方項目2006年7月, FDA允許Tysabri再次進入

13、市場顧問團投票一致通過Tysbri重回市場，其中患者的需求起到重要作用案例分享 TYSABRI (那他珠單抗 ) (2/2) RMP能否幫助一個撤市產品重回市場?25Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting27Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting28Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting29Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting30Carme

14、n Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting31Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting32Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting33Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting34內容為何需要制定風險管理計劃？相關法規要求風險管理計劃的準備與實施何時？何方？如何？案例分享結論35結論RMP的目的是使與藥物相關的風險減至最小，而不只是溝通。有效的RMP應該是在將病人

15、風險減至最小的同時確保病人充分受益制藥公司通過預先準備和制定以科學為基礎的RMPs，以助于在藥品整個生命周期的開發管理通過積極的風險管理，主動進行藥品安全監測及實時評估益處-風險比，制藥公司可以建立藥品開發計劃，使患者盡早應用挽救生命和提高生活質量的藥物監管部門進行核查，確保公眾健康得到更好的保護一個產品的全球RMP代表了公司的政策，但是由于各國醫療保健系統不同，不一定能適合所有國家；在準備中國的RMP時，應包括全球RMP的強制要求和本國額外的要求36謝謝 ！37BACK-UP SLIDES38Phase IV &Post-MarketingPhase IIIPhases I & II Pre

16、-clinical DevelopmentResearchFIHEOPh1EOPh2FilingCoreSafetyInformationInvestigator BrochurePrescribing Information Target Product ProfileInformed ConsentREMSRequestREMSProposalCross-functional Executionof RMPEarlyRMPFilingRMPFinalRMPEarlyRMPGovernanceRequirementsAdequate ResourcesAdvanced SignalDetec

17、tion ToolsSOPsRACIsTemplatesProjectManagementMetricsTrainingRMP = Risk Management PlanREMS = Risk Evaluation & Mitigation StrategyOngoing Safety Data Review by Multidisciplinary Safety TeamsOngoing Signal DetectionConsultation with Regulatory AuthoritiesProactive Risk Management PlanningEmerging Bes

18、t Practices for Safety Risk Management39EU RMP Template40FDA REMS TemplateGoalREMS ElementsA. Medication GuideB. Communication PlanC. Elements to assure Safe Use D. Implementation SystemE. Timetable for Submission of Assessments41Medication GuideThe products brand name and established (or proper) na

19、me with phonetic spellings;The most important information the patient should know about the product, including the public health concerns that created the need for the MedGuide;What type of drug or biologic the product is, and what it is indicated for;Who should not take the product (e.g., contraind

20、ications);How patients should take it;What patients should avoid while taking it, such as driving, alcohol use or becoming pregnant;What the possible or reasonably likely side effects are, including the risk of dependency; andGeneral information about the safe and effective use of the product.42Comm

21、unication Plan“Dear Doctor” and “Dear Pharmacist” letters;Communication to professional societies about the risk that is at issue;Professional education, usually through a speakers bureau.43Elements to Assure Safe Use (ETASU)Training or experience requirements for healthcare providers;Special certif

22、ication for those who prescribe the product;Special certification of pharmacies that dispense the product;Limitations on how the product can be dispensed, such as only in the healthcare setting;Documentation of safe use prior to dispensing the product, such as requiring that pregnancy tests are nega

23、tive;Patient monitoring: andPatient registries.44Implementation SystemSystem used to monitor, evaluate, and improve the implementation of ETASUEstablish call center to maintain database of registered HCPs and hospitalsMonitor distribution of drugsMonitor compliance of certified healthcare facilities

24、 and physiciansMonitor patient usage45Guidance for Surveys of Knowledge, Understanding, BehaviorFDA recommends submission of detailed description of methodology and instruments to be used:Sample size and confidence interval associated with that sample sizeHow the sample will be determined (selection criteria)The expected number of patients surveyedHow the patients will be recruitedHow and how often the surveys will be administeredExplain controls to minimize biasExplain controls used to compensate