1、風(fēng)險管理計劃 (RMP)鳴謝Rebecca Wang 羅氏公司James Nickas 羅氏公司Carmen Bozic Biogen Idec公司2內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實(shí)施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論3內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實(shí)施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論4為何需要制定風(fēng)險管理計劃？定義風(fēng)險管理制度是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)措施，主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險，包括對所采取的干預(yù)措施的有效性予以評價。 歐盟人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南背景 所有藥品都有副作用，上市后按照產(chǎn)品說明書安全地

2、使用在獲得上市批準(zhǔn)時，藥品安全性方面的數(shù)據(jù)相對有限，不是所有存在的或潛在的風(fēng)險都已識別出來目的確保積極有序地管理風(fēng)險，盡可能將用藥者的嚴(yán)重不良反應(yīng)減至最少確保藥品帶來的益處大于風(fēng)險風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程，貫穿于每一個藥品的整個生命周期5內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實(shí)施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論7相關(guān)法規(guī)要求全球ICH E2E 藥物警戒計劃 (2004年11月)EMEA人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南 (200511月) FDAFDA 2007年修正法案，2007年9月27日簽署；2008年3月25日生效第九部分 (加強(qiáng)對上市后藥物的安全監(jiān)管) 授予FDA提出以下

3、要求的權(quán)力: * 額外的臨床試驗(yàn)和上市后研究* 上市后風(fēng)險評估與最小化計劃 (REMS)* 更改說明書8何時遞交: - 在一個產(chǎn)品生命周期的任何時期都可以被有關(guān)部門要求提交RMP，如上市前和上市后何種產(chǎn)品: RMPs在以下情況需要遞交: 新的上市申請:* 含有一種新的有效成分的藥品* 類似的生物制品* 仿制/混合藥，當(dāng)確認(rèn)其被仿制藥（原研藥）的某一安全問題需要額外的風(fēng)險最小化措施時- 涉及對上市許可證有顯著改變的申請（例如：增加適應(yīng)癥、新劑型等），除非監(jiān)管當(dāng)局同意不需遞交RMP監(jiān)管當(dāng)局要求時，包括上市前和上市后在藥品生命周期內(nèi)的任一時期，發(fā)現(xiàn)與安全有關(guān)問題時EU風(fēng)險管理計劃 (EU-RMP)

4、(2/2)10FDA風(fēng)險評估與最小化計劃 (REMS) (1/2)自由決定的必要的 用藥指南或患者說明書： 溝通計劃： 例如：致醫(yī)療保健人員的信件、 期刊廣告等- 保證安全用藥的方法 (ETASU)： 例如： 處方者資格證書和報告特殊不良事件的要求；減低美國藥品說明書中列出的特殊的嚴(yán)重不良反應(yīng)的項(xiàng)目 執(zhí)行計劃： 建立支持（操作、監(jiān)測和評估）REMS的系統(tǒng)，尤其要求有ETASU計劃的進(jìn)行評估的時間表： REMS的有效性評估是基于已獲批準(zhǔn)的REMS中預(yù)先定義的目標(biāo)和衡量標(biāo)準(zhǔn) 評估時限：REMS獲準(zhǔn)后 18 月 / 3 年 / 7 年，或協(xié)商決定 FDA對REMS的要求分必要的和自由決定的兩大部分

5、REMS by Element TypeMar 2007 - Sep 200911何時需要: FDA如果認(rèn)為必需，可以在審批藥物過程中和/或藥物獲準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)新的藥品安全信息時要求遞交REMS FDA基于以下條件決定是否需要REMS： 藥物的估計使用人群大小藥物治療的疾病/病情的嚴(yán)重性預(yù)期的受益治療的實(shí)際持續(xù)時間已知/潛在AEs的嚴(yán)重性和其在一般人群中的背景發(fā)病率藥物是否是一個新的分子實(shí)體處罰：法律上進(jìn)行約束強(qiáng)制執(zhí)行并有罰款處分- 虛假和誤導(dǎo)的直接面對消費(fèi)者的廣告：罰款$500,000; - 違反FDAAA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗(yàn)，或更新藥品說明書的每一個違規(guī)罰款$250,000 *

6、每30天加倍$100,000; 所有違規(guī)處罰不超過$10 millionFDA 風(fēng)險評估與最小化計劃 (REMS) (2/2)12內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實(shí)施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論14在藥品開發(fā)階段開始準(zhǔn)備RMP的時間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監(jiān)管部門一般要求在遞交上市申請時提交此文件（EU-RMP）通常RMP在藥品首次進(jìn)入人體前就開始準(zhǔn)備，并隨著來自各個部門的信息變化，在藥品的整個生命周期內(nèi)進(jìn)行更新 RMP的準(zhǔn)備 何時?15RMP的準(zhǔn)備 如何? (1/4)安全性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學(xué)、藥物間相互作

7、用等臨床研究資料上市后安全性資料 (自發(fā)報告的不良事件、文獻(xiàn)報告、IV期研究和藥物流行病學(xué)研究)詳述（定性和定量）已知風(fēng)險概述由于藥理學(xué)原因可能引起的潛在或可能的風(fēng)險，潛在的安全信號或同類藥物的已知安全問題列出在某些特定人群中（不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族），伴隨疾病（腎功能和肝功能受損）和合并用藥的情況下使用藥物的缺失信息流行病學(xué)資料：適應(yīng)癥的描述（發(fā)病率、患病率、死亡率和相關(guān)并發(fā)癥）; 重要的不良事件（背景發(fā)病率） 發(fā)生藥物過量、感染因子通過藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說明書使用和未按說明書的兒童應(yīng)用的潛在可能性17RMP的準(zhǔn)備 如何? (2/4)PV計劃進(jìn)行安全信號探測

8、和評估的常規(guī)監(jiān)測方法：個案安全報告的個例和匯集審閱（通常資料不完整且無法核實(shí)） 探索分析：自發(fā)報告率（真實(shí)發(fā)生率的粗略估計）和不成比例分析法 額外的安全監(jiān)測方法：加強(qiáng)隨訪 廣泛的監(jiān)測系統(tǒng)處方監(jiān)測注冊登記標(biāo)準(zhǔn)化問卷安全性研究/ 藥物流行病學(xué)研究臨床試驗(yàn)18RMP的準(zhǔn)備 如何? (3/4)風(fēng)險最小化措施 (RMAs) 常規(guī)的RMAs: 通過藥品說明書、患者宣傳單和包裝進(jìn)行溝通額外的RMAs: 處方醫(yī)生和患者教育：致醫(yī)療保健人員的信件、患者信息手冊、醫(yī)生或藥師處方指南、處方前檢查清單特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開一劑，只有醫(yī)生看過才能開藥需處方醫(yī)生證書和病人知情同意的導(dǎo)向用藥限定于醫(yī)院、專

9、家和強(qiáng)制的實(shí)驗(yàn)室檢查的限制用藥強(qiáng)制進(jìn)行監(jiān)測項(xiàng)目或患者注冊登記 監(jiān)測RMAs的有效性和修訂（需要時）- 通過處方/AE信息、調(diào)查、藥物流行病學(xué)研究 19RMP更新 RMP更新報告應(yīng)當(dāng)與定期安全性更新報告（PSUR）一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷售 另外，以下情況應(yīng)當(dāng)提交更新RMP：發(fā)現(xiàn)新的安全信息，可能會影響到現(xiàn)行的安全性詳述、PV計劃或者風(fēng)險最小化措施在達(dá)到重要的里程碑（PV計劃或風(fēng)險最小化措施）或者獲得研究結(jié)果時，應(yīng)于60天內(nèi)提交在監(jiān)管部門提出要求時 更新應(yīng)包括以下內(nèi)容： 新的安全信息以及額外的PV計劃或風(fēng)險最小化措施（如果需要）RMP中定義的風(fēng)險最小化措施的有效性評價對于評價顯

10、示目前措施無效的藥品安全問題，是否需要制定新的風(fēng)險最小化措施在RMP的首頁應(yīng)當(dāng)簡要的闡述與先前RMP的變化；如果沒有任何改變，只需在首頁中予以聲明，并注明上次提交時間，無需再提交RMPRMP的準(zhǔn)備 如何? (4/4)20RMP的實(shí)施在RMP實(shí)施過程中對其有效性進(jìn)行實(shí)時評價是RMP的必不可少的部分通過直接度量風(fēng)險的減少進(jìn)行有效性評估當(dāng)然最好；但是由于有的藥物不良發(fā)應(yīng)罕見發(fā)生或需長期應(yīng)用后才能出現(xiàn)，此種情況通過間接度量評估其有效性在實(shí)施過程中，制藥公司內(nèi)部跨部門的合作努力非常重要RMP要最終實(shí)施到處方醫(yī)生和可能發(fā)生風(fēng)險的病人，否則只是一紙空文!21RMP的準(zhǔn)備 與監(jiān)管部門的協(xié)作制藥公司應(yīng)掌握其產(chǎn)品

11、知識（是包括有科學(xué)家和醫(yī)生的全功能的團(tuán)隊(duì)）監(jiān)管部門擁有唯一渠道可以看到類似藥物的各個公司未公開的保密性安全資料（包括研發(fā)中的和上市后安全資料），所以能夠?qū)MP進(jìn)行嚴(yán)格審查 制藥公司需與藥政監(jiān)管部門的嚴(yán)密協(xié)作，以保護(hù)患者用藥安全22案例分享 TYSABRI (那他珠單抗 ) (1/2) RMP能否幫助一個撤市產(chǎn)品重回市場?抗alpha 4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥 (MS) 提供顯著療效：年復(fù)發(fā)率減低68%; 致殘進(jìn)展減低42%-54% 2004年11月，F(xiàn)DA基于兩個III期安慰劑對照臨床試驗(yàn)的有顯著意義的1年有效性數(shù)據(jù)通過快速通道批準(zhǔn)上

12、市2005年2月28日，Biogen Idec 公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysabri銷售并停止所有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中有3例病人發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，其中兩例病人死亡在宣布撤回當(dāng)天，Biogen Idec公司股票市值失去40% 24“我們必須查看我們所掌握的資料，研究這個藥的風(fēng)險是什么以及風(fēng)險最小化的措施” Biogen Idec執(zhí)行總裁James MullenPML的風(fēng)險被確認(rèn)：在臨床試驗(yàn)中大約1/1000的發(fā)病率 PML發(fā)生于與免疫調(diào)節(jié)劑共用的病人 實(shí)施全球風(fēng)險管理項(xiàng)目：美國TOUCH 處方項(xiàng)目2006年7月, FDA允許Tysabri再次進(jìn)入

13、市場顧問團(tuán)投票一致通過Tysbri重回市場，其中患者的需求起到重要作用案例分享 TYSABRI (那他珠單抗 ) (2/2) RMP能否幫助一個撤市產(chǎn)品重回市場?25Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting27Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting28Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting29Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting30Carme

14、n Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting31Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting32Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting33Carmen Bozic, MD, Biogen Idec Inc, 46th DIA meeting34內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理計劃？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實(shí)施何時？何方？如何？案例分享結(jié)論35結(jié)論RMP的目的是使與藥物相關(guān)的風(fēng)險減至最小，而不只是溝通。有效的RMP應(yīng)該是在將病人

15、風(fēng)險減至最小的同時確保病人充分受益制藥公司通過預(yù)先準(zhǔn)備和制定以科學(xué)為基礎(chǔ)的RMPs，以助于在藥品整個生命周期的開發(fā)管理通過積極的風(fēng)險管理，主動進(jìn)行藥品安全監(jiān)測及實(shí)時評估益處-風(fēng)險比，制藥公司可以建立藥品開發(fā)計劃，使患者盡早應(yīng)用挽救生命和提高生活質(zhì)量的藥物監(jiān)管部門進(jìn)行核查，確保公眾健康得到更好的保護(hù)一個產(chǎn)品的全球RMP代表了公司的政策，但是由于各國醫(yī)療保健系統(tǒng)不同，不一定能適合所有國家；在準(zhǔn)備中國的RMP時，應(yīng)包括全球RMP的強(qiáng)制要求和本國額外的要求36謝謝 ！37BACK-UP SLIDES38Phase IV &Post-MarketingPhase IIIPhases I & II Pre

16、-clinical DevelopmentResearchFIHEOPh1EOPh2FilingCoreSafetyInformationInvestigator BrochurePrescribing Information Target Product ProfileInformed ConsentREMSRequestREMSProposalCross-functional Executionof RMPEarlyRMPFilingRMPFinalRMPEarlyRMPGovernanceRequirementsAdequate ResourcesAdvanced SignalDetec

17、tion ToolsSOPsRACIsTemplatesProjectManagementMetricsTrainingRMP = Risk Management PlanREMS = Risk Evaluation & Mitigation StrategyOngoing Safety Data Review by Multidisciplinary Safety TeamsOngoing Signal DetectionConsultation with Regulatory AuthoritiesProactive Risk Management PlanningEmerging Bes

18、t Practices for Safety Risk Management39EU RMP Template40FDA REMS TemplateGoalREMS ElementsA. Medication GuideB. Communication PlanC. Elements to assure Safe Use D. Implementation SystemE. Timetable for Submission of Assessments41Medication GuideThe products brand name and established (or proper) na

19、me with phonetic spellings;The most important information the patient should know about the product, including the public health concerns that created the need for the MedGuide;What type of drug or biologic the product is, and what it is indicated for;Who should not take the product (e.g., contraind

20、ications);How patients should take it;What patients should avoid while taking it, such as driving, alcohol use or becoming pregnant;What the possible or reasonably likely side effects are, including the risk of dependency; andGeneral information about the safe and effective use of the product.42Comm

21、unication Plan“Dear Doctor” and “Dear Pharmacist” letters;Communication to professional societies about the risk that is at issue;Professional education, usually through a speakers bureau.43Elements to Assure Safe Use (ETASU)Training or experience requirements for healthcare providers;Special certif

22、ication for those who prescribe the product;Special certification of pharmacies that dispense the product;Limitations on how the product can be dispensed, such as only in the healthcare setting;Documentation of safe use prior to dispensing the product, such as requiring that pregnancy tests are nega

23、tive;Patient monitoring: andPatient registries.44Implementation SystemSystem used to monitor, evaluate, and improve the implementation of ETASUEstablish call center to maintain database of registered HCPs and hospitalsMonitor distribution of drugsMonitor compliance of certified healthcare facilities

24、 and physiciansMonitor patient usage45Guidance for Surveys of Knowledge, Understanding, BehaviorFDA recommends submission of detailed description of methodology and instruments to be used:Sample size and confidence interval associated with that sample sizeHow the sample will be determined (selection criteria)The expected number of patients surveyedHow the patients will be recruitedHow and how often the surveys will be administeredExplain controls to minimize biasExplain controls used to compensate